一类包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物设计及药物筛选领域，具体涉及一类抗白色念珠菌药物制备领 域。
【背景技术】
[0002] 白色念珠菌（Candidaalbicans)是一种人类常见的条件致病真菌，也是临床获得 性感染的主要病原菌之一。在通常情况下，它以共生菌的形式存在于人体的皮肤、口腔、胃 肠道和粘膜表面。在人体免疫系统正常时，白色念珠菌作为共生菌，与体内其他微生物菌群 保持平衡，不会引起疾病感染。但是当免疫能力下降或抗菌药物过度使用的时候，它就可能 在粘膜表面迅速扩增，而引发念珠菌病（Candidiasis)。临床上最常见的是口腔念珠菌病和 念珠菌性阴道炎。此外，念珠菌还能通过组织损伤进入内皮细胞，或者形成生物膜定植在内 置医疗器械商，如各种导管、人造关节、假牙等，而由此进入血液，导致严重的念珠菌血症。
[0003] 随着临床抗生素、抗癌药物及免疫抑制剂的大量使用，现在念珠菌病的发病率呈 现大幅度上升趋势，对人体的威胁日益增大，尤其是对重症患者及骨髓移植受者来说，念珠 菌感染很可能有生命威胁。因此，对念珠菌病的有效治疗显得尤为迫切。在过去的十几年 里，抗真菌药物的研制不断发展，各种药物相继应用于临床，取得了很好的成效，如两性霉 素B等抗真菌药的应用，挽救了无数真菌病患者的生命。但同时也产生了严重问题，长期使 用可产生菌株耐药性增强的致命性问题。因此，寻找天然、低毒、高效、特别具有克服临床耐 药的新抗真菌药物以及提出新的防治策略显得尤其迫切和重要。
[0004] 三氮唑类抗真菌药是近年发展起来的一类合成型抗真菌药，其作用机制是通过抑 制催化羊毛留醇14CI-去甲基生成麦角留醇的细胞色素P450,使得麦角留醇缺乏，从而使 得细胞膜结构和功能消失和破坏。近年来，该类药物的研究发展较快，由早期的咪康唑类药 物如酮康唑、益康唑等发展到三氮唑类药物，如伊曲康唑、氟康唑等，但部分三氮唑类药物 存在长期服用耐受性以及相当的毒副作用等。
[0005] 近年来，一些具有调控或抑制白色念珠菌形态转变活性的天然小分子化合物，因 有望成为潜在的新型抗真菌药物而备受关注。Oh等在2001年报道了一种白色念珠菌分 泌的形态调控物质（ARS)-法呢酸，该物质不影响白色念珠菌的生长和繁殖，但能调控念 珠菌形态转变和抑制菌丝生长。白色念珠菌群体效应的一种化学信号分子一法呢醇也 能有效抑制白色念珠菌菌丝的生长。此外，从铜绿假单胞菌产生的一种群体感应信号分 子一3_氧代-十二酰基高丝氨酸环内酯，在高浓度下能干扰白色念珠菌的形态转变。最 近几年，从黄单胞杆菌和洋葱伯克氏菌中先后发现两种新的信号分子一a，￠-顺式不饱 和脂肪酸顺11-甲基十二碳-2-烯酸（DSF)和顺十二碳-2-烯酸（BDSF)，能够调控和抑制 白色念珠菌形态转变的活性，降低其致病率。尽管目前人们对这些小分子的作用机理还了 解甚少，但其调控白色念珠菌形态转变的能力，给我们治疗真菌感染带来新的启示。因此， 根据此类小分子化合物及三氮唑类药物的结构特点，设计合成一系列类似物，研究其对白 色念珠菌的抑制活性显得尤为重要。
[0006] 但是，DSF类药物的合成至少需要三步（如III)，所选用原料脂肪酸需要工业生产 得到，甲基锂价格昂贵，溴化试剂液溴毒性较大，对环境污染严重，不仅成本高，而且操作繁 琐。本发明所选用合成方法路线精短，操作简单，原料选用硫酸铜等廉价易得，大大减少了 新药的开发成本。
[0007]
【主权项】
1. 一类包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物，其特征在于该类药物为下述式 (II)的化合物：
其中，其中，Ri表示直链烷基、末端羟基或巯基取代的烷基、寡聚乙二醇或1，4-烷基哌 嗪中的任一种，R2是羟基、氨基、甲氧基中任一种。
2. 权利要求1所述的包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物的制备方法，其特征 在于，该类药物的制备方法包括以下合成步骤：
步骤i.在氮气保护下，卤代物&X，催化剂和叠氮钠在有机溶剂中20?100°C密闭反 应12?24h，得到如式（I)所示的叠氮化合物； 步骤ii.将抗坏血酸钠溶于溶剂中，依次加入水合二价铜离子盐的水溶液，丙炔酰基R2 化合物和叠氮化合物RiN3，在氮气保护下室温密闭反应5?10h，分离提纯得如式（II)所示 的目标化合物。
3. 根据权利要求2所述的一类包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物的制备方 法，其特征在于步骤i所述的&所代表的是直链烷基、末端羟基或巯基取代的烷基、寡聚乙 二醇或1，4-烷基哌嗪中的任一种；所述的X代表的是Cl，Br，I或三氟甲磺酰基，所述的催 化剂是碘化钾，所述的有机溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的一种。
4. 根据权利要求2所述的一类包含不饱和脂肪酸结构的抗白色念珠菌药物的制备方 法，其特征在于步骤ii所述的水合二价铜离子盐为五水合硫酸铜或二水合氯化铜；所述的 R2为羟基、氨基、甲氧基中的一种；所述的溶剂为甲醇或乙醇或叔丁醇，溶剂与水体积比1:1 或2:1的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种快速制备、筛选包含不饱和脂肪酸结构抗白色念珠菌药物的方法。该类抗白色念珠菌药物类似物或衍生物的结构由通式(II)表示，通过抑菌实验对药物特性进行筛选。本发明公开了合成药物的制备方法和筛选方法，不仅能够减少新药的开发成本，还能有效提高新药检测的效率。其中，R1表示直链烷基、末端羟基或巯基取代的烷基、寡聚乙二醇或1,4-烷基哌嗪中的一种，R2是羟基，氨基，甲氧基中的一种。
【IPC分类】C07D249-04, A61P31-10
【公开号】CN104557743
【申请号】CN201410718613
【发明人】汪联辉, 何聪, 傅妮娜, 翁丽星, 伍开翔
【申请人】南京邮电大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月2日