不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物自组装纳米系统及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及纳米药物制剂技术领域，具体涉及不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物 的自组装纳米系统及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 化疗药物是临床抗肿瘤治疗常用的手段之一，但由于制剂中含有的有毒溶媒可能 引起明显不良反应(如泰素中添加的聚氧乙烯蓖麻油可能引起过敏反应及神经毒性等），并 且游离药物在全身分布无选择性和对细胞杀伤亦无选择性可能引起严重毒副作用（如阿霉 素引起的心脏毒性等)等大大制约了其应用和发展。
[0003] 纳米递送系统具有缓释、被动靶向、提高生物利用度、延长体内循环时间、改善药 动学行为以及减少疾病用药过程中的毒副作用等优点，因而，近几十年来开发合适的抗肿 瘤药物纳米递送系统已经成为国内外的研究热点。
[0004] 但是，依赖于载体的纳米递送系统的载药量一般较低，并且利用载体包载药物的 形式，载体中的药物会泄露造成不可预期的毒副作用。
[0005] 无载体的自组装纳米系统具有纳米给药系统的优势（如被动革E1向能力、体内循环 时间延长以及药动学行为改善等），同时又克服了传统载体纳米递送系统的载药量低等不 足，具有很好的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明克服现有技术的不足，提供一种不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组 装纳米系统及其制备方法和应用。申请人意外地发现，使用不饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶 联，得到的偶联物在不需要常规纳米药物载体的情况下，可自组形成纳米系统。进一步地， 在添加少量(相比于作为药物载体而言，其用量大幅减少)两亲性高分子材料的情况下，自 组装纳米系统的性质(如粒径等)有所改善。本发明的目的就在于使用不饱和脂肪酸来修饰 抗肿瘤药物，以得到仍保持药物活性但却具有自组装性质的偶联物纳米系统。
[0007] 第一方面，本发明涉及不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统。
[0008] -种不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统，所述纳米系统包括不 饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物、含水溶液和任选使用的两亲性高分子材料。
[0009] 优选地所述纳米系统由不饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤药物偶联物、含水溶液和任选 使用的两亲性高分子材料组成。
[0010] 所述的不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物为不饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联形成 的化合物。
[0011] 所述不饱和脂肪酸具有如下结构：CnH2n-1⑶0H或CnH2n-3C00H或CJW5C00H或C nH2n 一 7 ⑶ 0H 或CnH2n-9C00H 或CnH2n-11C00H，其中η为 1-29 的整数，优选 η为 1，2,3,4,5,6,7,8,9，10， 11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不饱和脂肪酸优选 为油酸、共辄亚油酸、α-亚麻酸、EPA、DHA等。更优选所述不饱和脂肪酸为共辄亚油酸。优选 地共辄亚油酸是顺9,反11-共辄亚油酸或反10,顺12-共辄亚油酸。
[0012] 本发明所述的抗肿瘤药物包括但不限于紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、抗生素 类、核苷类和铂类抗肿瘤药物等。
[0013] 所述紫衫烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0014] 所述喜树喊类抗肿瘤药物包括喜树喊、7-乙基-10-羟基喜树喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羟基喜树碱、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI147211和DX-8951f等。 [0015]所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和20 '，20 ' -二氟-3 '，4 二氢去甲长春花碱等。
[0016] 所述抗生物类抗肿瘤药物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0017] 所述核苷类抗肿瘤药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0018] 所述铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、奈达铂以及奥沙利铂等。
[0019] 本发明所述的抗肿瘤药物优选紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、长春碱、阿霉素、顺铂。
[0020] 更优选地，本发明所述的抗肿瘤药物为紫杉醇、SN38、吉西他滨、长春碱、阿霉素和 顺铂。
[0021 ]所述含水溶液可选纯水、5 %葡萄糖溶液、生理盐水、磷酸盐缓冲液等，优选纯水。 [0022] 所述两亲性高分子材料包括但不限于DSPE-PEG、PLGA-PEG、聚氧乙烯蓖麻油、吐温 类、卵磷脂等，优选DSPE-PEG。
[0023]两亲性高分子材料与不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的质量比可选40:1~1: 80,优选20:1~1:40,更优选7:1~1:20,最优选1:1~1:20。
[0024] 第二方面，本发明提供了可用于自组装纳米系统的不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶 联物及其制备方法。
[0025] 所述的不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物为不饱和脂肪酸与抗肿瘤药物偶联形成 的化合物。
[0026] 所述的抗肿瘤药物包括但不限于紫衫烷类、喜树碱类、长春碱类、抗生素类、核苷 类和铂类抗肿瘤药物等。
[0027] 所述紫衫烷类抗肿瘤药物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇等。
[0028] 所述喜树喊类抗肿瘤药物包括喜树喊、7-乙基-10-羟基喜树喊(SN38)、9-二甲胺 甲基-10-羟基喜树碱、伊立替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、GI 147211和DX-8951f等。 [0029]所述长春碱类抗肿瘤药物包括长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和20'，20'-二氟-3 '，4 二氢去甲长春花碱等。
[0030] 所述抗生物类抗肿瘤药物包括阿霉素和表阿霉素等。
[0031] 所述核苷类抗肿瘤药物包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。
[0032] 所述铂类抗肿瘤药物包括顺铂、卡铂、奈达铂以及奥沙利铂等。
[0033]本发明所述的抗肿瘤药物优选紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉宁碱、10-去乙酰巴卡 亭III及7-差向紫杉醇、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、长春碱、阿霉素、顺铂。
[0034]更优选地，本发明所述的抗肿瘤药物为紫杉醇、SN38、吉西他滨、长春碱、阿霉素和 顺铂。
[0035] 本发明所述的不饱和脂肪酸，具有如下结构：CnH2n-W00H或C nH2n-3⑶0H或CnH2n一 5C00H 或 CnH2n-7C00H 或 CnH2n-9C00H 或 CnH2n-nCOOH，其中η为 1 -29 的整数，优选 η为 1，2,3,4,5,6， 7,8,9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19,20,21，22,23,24,25,26,27,28,29。所述不饱和 脂肪酸优选为油酸、共辄亚油酸、α_亚麻酸、EPA、DHA等。
[0036]所述偶联物的制备方法包括如下步骤：
[0037]所述方法包括：
[0038] (1)、将抗肿瘤药物溶解于一定量的适宜溶剂中，加入催化剂和脱水剂，搅拌条件 下再加入不饱和脂肪酸，继续搅拌反应；
[0039] (2)、过滤除去沉淀，滤液减压真空干燥，以少量溶剂溶解后经薄层分析法分离，所 得产物条带用提取溶剂充分溶解后，抽滤；
[0040] (3)、所得滤液室温下氮气吹干或减压真空干燥，即得不饱和脂肪酸修饰的抗肿瘤 药物偶联物。
[0041] 所述抗肿瘤药物和不饱和脂肪酸范围如上所定义，且所述不饱和脂肪酸修饰的抗 肿瘤药物偶联物不包括共辄亚油酸-紫杉醇和共辄亚油酸-吉西他滨。
[0042] 步骤（1)中所述的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧 六环或四氢呋喃中的一种或其混合溶液，优选二氯甲烷；
[0043] 步骤(1)中所述的催化剂为二甲氨基吡啶；
[0044] 步骤（1)中所述的脱水剂选自二环己基碳二酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基） 碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺中的一种或其混合物，优选二环己基碳二酰亚胺；
[0045] 步骤（1)中的反应的温度为室温~80°C，根据不同不饱和脂肪酸最优温度不同，优 选室温;反应条件为室内条件或氮气保护下，优选氮气保护条件;反应时间是4-72小时;优 选12~24小时；
[0046] 步骤(2)中，薄层展开所用溶剂为体积比为1:1~40:1的二氯甲烷/甲醇溶液;优选 1:1 ~20:1;
[0047]其中抗肿瘤药物与不饱和脂肪酸的投料摩尔比为1:0.1~1:10;优选1:1~1:4; [0048]所述催化剂与抗肿瘤药物的摩尔比为1:0.1~1:10;优选1:1~4:1;
[0049] 所述脱水剂与抗肿瘤药物与摩尔比为1:0.1~1:10;优选1:1~4:1。
[0050] 第三方面，本发明涉及不饱和脂肪酸-抗肿瘤药物偶联物的自组装纳米系统的制 备方法，制备工艺简单，制备方法包括如下步骤：