酰化物中间体及其合成方法和在制备他达拉非方面的应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及有机合成技术领域，更具体地，涉及一种酰化物中间体及其合成方法 和在制备他达拉非方面的应用。
【背景技术】
[0002] 他达拉非(Tadalafil)是一种磷酸二酯酶V型(PDE 5)抑制剂，由葛兰素史克公司 (GSK)最初研发，2003年经FDA批准，作为治疗男性勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市。由 于他达拉非在临床治疗ED具有高选择性，半衰期长，患者更大的自主性等优点，且有独特 的药理作用，国内外专家对化学合成他达拉非进行了广泛的研究，并且取得了一定的成果。
[0003] 美国专利US5859006报道的合成路线，该路线是以色氨酸甲酯和胡椒醛为原料，以 二氯甲烧为溶剂，在三氟乙酸的催化下发生ρ-s反应(Pictet-Spengler)反应，通过柱层析 分离得到顺式咔啉中间体再与氯乙酰氯反应合成酰化物中间体;最后再与甲胺反应得到他 达拉非。
[0004] Revel 1 等人报道 Two concise synthesis of cialis via the N-acylim-inium Pictet-Spengler react ion-文中提到的路线中将D-色氨酸甲酯盐酸盐与胡椒醛反应生 成亚胺后，接着用Fmoc-Sar-Cl促进亚胺分子关环，柱层析分离中间体后与甲胺反应生成他 达拉非，脱去保护基得他达拉非，总收率为28%。
[0005] 由此可见，合成他达拉非的主要合成路线是以D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛为起 始原料，经缩合环化、酰化、胺解环合合成的路线，通过不对称合成构建四氢咔啉环是整 个合成路线的关键，一方面，缩合环合Pictet-Spengler反应是构建β-四氢味啉环最有效且 常用的手段，但此反应易导致顺式和反式异构体的产生，通常需要通过柱层析分离或者重 结晶等繁琐处理来得到高纯度的顺式咔啉中间体，另一方面，重要原料胡椒醛属于受公安 部门《危险化学品安全管理条例》、《易制毒化学品管理条例》管制的化学品，购买以及使用 都非常不便。因此，探究高非对映选择性地合成他达拉非的中间体顺式咔啉的制备方法，同 时寻找一种替代管制原料药用于他达拉非的合成对工业化生产至关重要。
【发明内容】
[0006 ]本发明要解决的技术问题是针对现有他达拉非合成技术的不足，提供一种新的合 成他达拉非的酰化物中间体。
[0007] 本发明要解决的另一技术问题是提供所述酰化物中间体的应用。
[0008] 本发明要解决的还一技术问题是提供所述酰化物中间体的合成方法。该方法原料 易得，不受管制，基于该原料的合成中间体的反应过程中，工艺条件温和，不需要催化剂，且 收率高、后处理简单、安全环保。
[0009] 本发明的发明目的通过以下技术方案予以实现： 提供一种酰化物中间体(化合物Π )，其结构式如式（Π )所示：
[0010] 本发明同时提供所述酰化物中间体在制备他达拉非方面的应用。
[0011] 本发明还提供了所述酰化物中间体的合成方法，包括以下步骤： S1.采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4-二羟基苯甲醛为原料，经缩合环合Pictet-Spengler反应制备得到（1R，3R)_甲基-1-(3，4_二羟基苯基)-2,3,4，9_四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲噪-3-羧酸(化合物I);所述缩合环合Pictet-Spengler反应采用的溶剂为低级 醇、臆和硝基烷烃的任意一种。
[0012] S2.将步骤S1所得化合物I与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成所述酰化物中间体。
[0013] 优选地，步骤S1所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和3,4-二羟基苯甲醛投料比为1:1.0~ 1.5 〇
[00M] 优选地，步骤S1所述D-色氨酸甲酯盐酸盐和溶剂的质量体积比为1:( 6.0~15.0) g/ mL 〇
[0015] 优选地，步骤S1所述低级醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇。
[0016] 进一步优选地，步骤S1所述低级醇为异丙醇。
[0017]优选地，步骤S1所述腈为乙腈或丙腈。
[0018] 优选地，步骤S1所述硝基烷烃为硝基甲烷。
[0019] 优选地，步骤S2所述氯乙酰化反应是以乙酸乙酯或二氯甲烷作溶剂，以N，N_二异 丙基乙胺或三乙胺做碱，控制温度在-10~30°C，滴加1.0~4.0摩尔当量的氯乙酰氯，蒸干 溶剂，用甲醇或乙醇洗涤。
[0020] 步骤S1具体包括以下步骤： 511. 向D-色氨酸甲酯盐酸盐中加入溶剂，再加入3,4_二羟基苯甲醛，在一定温度下进 行反应； 512. D-色氨酸甲酯盐酸盐和3，4-二羟基苯甲醛反应完全后所得产物经冷却、过滤和 洗涤，烘干即得所述化合物I。
[0021 ] 优选地，步骤SI 1所述反应的温度为60°C~120°C，反应的时间为6~24h。
[0022] 优选地，步骤S12所述洗涤采用异丙醇。
[0023] 步骤S2具体包括以下步骤： 521. 室温下，向化合物I中加入乙酸乙酯，搅拌下加入三乙胺，控温，然后慢慢滴加氯乙 酰氯，滴完后继续反应，至反应完全； 522. 将步骤S21反应溶剂蒸干，再向所得物质中加入低级醇，搅拌，过滤，洗涤，干燥， 得所述酰化物中间体。
[0024] 优选地，步骤S22所述低级醇为甲醇或乙醇。
[0025] 本发明的有益效果： 本发明提供了一种新的酰化物中间体，所得中间体不需要另行纯化处理，可以直接用 于合成他达拉非，为他达拉非的生产制备提供新的技术方案。
[0026] 本发明所述酰化物中间体经两步反应合成，首先采用D-色氨酸甲酯盐酸盐、3,4_ 二羟基苯甲醛为原料制备（1R，3R)_甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四氢-1!1-吡啶并 [3,4-b]吲哚-3-羧酸(化合物I)，再将化合物I与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应生成所述酰化 物中间体。本发明方法原料易得，突破现有技术使用胡椒醛作为原料所存在的危险化学品、 易制毒化学品受公安部门管制等技术缺陷。制备方法无需催化剂，反应结束后经简单过滤 即得产物。所得酰化物中间体可以应用于制备他达拉非，简单易行，工艺稳定、收率高，每一 步的产物纯度均在98%以上，避免了中间产物繁琐处理带来的损失，大大提高了原料的使用 效率，适合工业化规模生产。
【附图说明】
[0027] 图1本发明酰化物中间体合成用原料的合成路线图。
[0028] 图2本发明酰化物中间体的合成路线图。
[0029]图3以本发明所述酰化物中间体合成他达拉非的路线图。
[0030]图4化合物I的核磁鉴定结果。
[0031 ]图5化合物Π的核磁鉴定结果。
[0032] 图6化合物m的核磁鉴定结果。
[0033] 图7他达拉非的核磁鉴定结果。
【具体实施方式】
[0034]下面结合附图和具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明实施 例使用的各种原料均可以通过常规市购得到，或根据本领域的常规方法制备得到，所用设 备为实验常用设备。除非另有定义或说明，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域 技术熟练人员所熟悉的意义相同。
[0035] 实施例1 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升异丙醇，搅拌，加入 1.2当量3,4_二羟基苯甲醛，85°C下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤， 固体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.6克化合物I，收率92%。合成 路线图见附图1所示。
[0036] 实施例2 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升丙腈，搅拌，加入1.5 当量3,4_二羟基苯甲醛，85°C下反应16小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固 体用50毫升异丙醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.2克化合物I，收率97%。合成路 线图见附图1所示。
[0037] 实施例3 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入375毫升甲醇，搅拌，加入1.5 当量3,4_二羟基苯甲醛，60°C下反应24小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固 体用50毫升甲醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到33.8克化合物I，收率90%。合成路线 图见附图1所示.。
[0038] 实施例4 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升丁醇，搅拌，加入1.2 当量3,4_二羟基苯甲醛，120°C下反应8小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固 体用50毫升丁醇洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到34.1克化合物I，收率91%。合成路线 图见附图1所示。
[0039] 实施例5 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入250毫升乙腈，搅拌，加入1.0 当量3,4_二羟基苯甲醛，80°C下反应10小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过滤，固 体用50毫升乙腈洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.6克化合物I，收率96%。合成路线 图见附图1所示。
[0040] 实施例6 在反应瓶中加入25.5克D-色氨酸甲酯盐酸盐，室温下加入150毫升硝基甲烷，搅拌，加 入1.2当量3,4_二羟基苯甲醛，100°C下反应6小时，直到原料基本反应完全，冷却到室温，过 滤，固体用50毫升硝基甲烷洗涤，然后在烘箱中烘干至恒重。得到35.9化合物I，收率95 %。 合成路线图见附图1所示。
[0041] 实施例1至6所得化合物I纯度均在98%以上，将所得化合物I分别进行核磁鉴定，数 据如下匪R (400 MHz, DMS0): 10.83 (s，1H), 10.40 (s，1H), 9.89 (s，1H)， 9.40 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J = 11.0, 3.9 Hz), 6.84 (q, 3H, J = 8.0 Hz), 5.75 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H)。证明实施例1至6所得所得化合物I为（1R，3R)_甲基-1-(3,4-二羟基苯基)-2,3,4,9-四 氢-1H