一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学制药技术领域，具体涉及帕瑞昔布钠杂质D 4-[5_甲基-3-(3-苯 基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 手术、创伤等伤害性刺激后炎性反应可导致炎性介质和致痛物质的释放，他们除 了直接致痛外，还可使血管扩张、组织水肿，使效应感受器敏感度增加、痛阈降低，从而导致 周围性痛觉过敏。选择性C0X-2抑制剂可有效抑制外周C0X-2表达，减少外周前列腺素合 成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时可抑制中枢C0X-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼 痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。
[0003] 帕瑞昔布钠化学名为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基]磺酰基] 丙酰胺钠盐，帕瑞昔布钠是一种高选择性环氧化酶-2抑制剂，可用于手术后疼痛的短期治 疗，具有理想的水溶性理化性质。
[0004] 杂质D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸为帕瑞昔布钠合 成过程中因双磺化进而水解产生的杂质，可能残留到帕瑞昔布钠终产品中，影响产品质量， 其结构式如（I )所示，经检索，尚未有关于该杂质合成的文献报道，因此，提供一种帕瑞昔 布钠杂质D的合成方法用于杂质标准品的制备具有重要的现实意义。
[0005]
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种帕瑞昔布钠杂质D 4-[5_甲 基-3- (3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸的合成方法，该合成方法具有操作简单、原 料便宜易得，收率高、纯度高的优点。
[0007] 本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种帕瑞昔布钠杂质D的合成方法，所 述杂质D为4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸，合成路线如下：
[0008]
[0009] 具体制备方法包括以下步骤：
[0010] SI.磺化反应：将5-甲基-3, 4-二苯基异恶挫、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中， 40~50 °C回流反应14~18h，反应液经后处理得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶 唑-4-基]苯磺酰氯；
[0011] S2.水解反应：将上述所得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯 磺酰氯加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85~95°C回流反应12~20h，减压浓缩得帕瑞昔布 钠杂质D。
[0012] 进一步地，步骤Sl中所述5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑、二氯甲烷和氯磺酸的重量 比为1:2~6:14~20。
[0013] 进一步地，步骤S2中所述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯 磺酰氯、水与乙腈的重量比为1:2~5:2~5。
[0014] 进一步地，步骤Sl中所述后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至水中，用 二氯甲烷萃取，有机相经浓缩后加入乙酸乙酯析晶1.5~2. 5h，所得晶体为4-[5_甲 基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯。
[0015] 进一步地，步骤S2中所述减压浓缩的压强为彡-0. 07MPa。
[0016] 本发明具有以下优点：本发明以5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸 为起始原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质D，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂 质D可作为帕瑞昔布纳成品检测分析中的杂质D标准品，从而提升帕瑞昔布纳成品检测 分析对杂质D的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成 品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95% ±5%，HPLC纯度 彡 99%〇
【附图说明】
[0017] 图1为帕瑞昔布钠杂质D纯度HPLC图谱；
[0018] 图2为帕瑞昔布钠杂质D质谱图；
[0019] 图3为帕瑞昔布钠杂质D核磁共振氢谱图；
[0020] 图4为帕瑞昔布钠杂质D核磁共振重水交换氢谱图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合附图及实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以 下所述。
[0022] 实施例1 :帕瑞昔布钠杂质D 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0023] 将3g 5-甲基-3,4-二苯基异恶挫，68二氯甲烷，428氯磺酸加入反应瓶中，40°〇 回流反应14h，将反应液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入12g乙酸乙酯析 晶I. 5h，过滤得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯4. lg，收率 74. 4% 〇
[0024] 将3g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 应瓶中，加入IOg水，IOg乙腈，85°C回流12h，减压至-0. 09MPa浓缩得白色固体2. 6gt即为 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯磺酸，收率94. 8%。
[0025] 帕瑞昔布钠杂质D HPLC图谱如图1所示，纯度为99. 5%。
[0026] 帕瑞昔布钠杂质D质谱如图2所示，MS :396 (M+1);
[0027] 帕瑞昔布钠杂质D核磁共振氢谱及重水交换氢谱如图3和图4所示，H谱重水交 换后显示化学位移（7. 049-7. 869)共8个氢为苯环上的氢，化学位移（2. 431-2. 503)单峰， 共三个氢，此氢为甲基氢。检测结果与帕瑞昔布钠杂质D结构相符。
[0028] 实施例2 :帕瑞昔布钠杂质D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0029] 将3g 5-甲基_3,4-二苯基异恶唑，188二氯甲烷，6(^氯磺酸加入反应瓶中，50°〇 回流反应18h，将反应液滴加至50g水中，12g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入12g乙酸乙酯析 晶2. 5h，过滤得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯4. 3g，收率 78. 0%〇
[0030] 将4g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 应瓶中，加入20g水，20g乙腈，95°C回流20h，减压至-0· 08MPa浓缩得白色固体3. 5g，即为 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸，收率95. 7%，纯度为99. 3%。
[0031] 实施例3 :帕瑞昔布钠杂质D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0032] 将5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，2(^二氯甲烷，858氯磺酸加入反应瓶中，43°〇 回流反应15h，将反应液滴加至80g水中，20g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入20g乙酸乙酯析 晶I. 8h，过滤得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯7. 4g，收率 80. 5%〇
[0033] 将5g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 应瓶中，加入15g水，15g乙腈，88°C回流15h，减压至-0.07MPa浓缩得白色固体4.4g，即为 4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸，收率96. 2%，纯度为99. 5%。
[0034] 实施例4 :帕瑞昔布钠杂质D 4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯 磺酸的合成方法
[0035] 将5g 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑，158二氯甲烷，758氯磺酸加入反应瓶中，48°〇 回流反应15h，将反应液滴加至85g水中，20g二氯甲烷萃取，浓缩干，加入20g乙酸乙酯析 晶2. 2h，过滤得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯6. 9g，收率 75. 1%。
[0036] 将6g上述4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）_1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯，加至反 应瓶中，加入25g水，18g乙腈，92°C回流18h，减压至-0.1 OMPa浓缩得白色固体5. Ig即为 4- [5-甲基-3- (3-苯基磺酸）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酸，收率92. 9 %，纯度为99. 4 %。
【主权项】
1. 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，所述杂质为4- [5-甲基-3- (3-苯基磺 酸）_1，2-恶唑-4-基]苯磺酸，其特征在于，合成路线如下：具体制备方法包括以下步骤：51. 磺化反应：将5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸加到反应瓶中，40~ 50°C回流反应14~18h，反应液经后处理得4-[5_甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2_恶 唑-4-基]苯磺酰氯；52. 水解反应：将上述所得4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺 酰氯加入反应瓶中，再加入水和乙腈，85~95°C回流反应12~20h，减压浓缩得帕瑞昔布钠 杂质。2. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述 5-甲基-3, 4-二苯基异恶唑、二氯甲烷和氯磺酸的重量比为1:2~6:14~20。3. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述 4-[5-甲基-3- (3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基]苯磺酰氯、水与乙腈的重量比为1:2~ 5:2 ~5〇4. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述 后处理方法为：反应完毕后将反应液滴加至水中，用二氯甲烷萃取，有机相经浓缩后加入乙 酸乙酯析晶1. 5~2. 5h，所得晶体为4-[5-甲基-3-(3-苯基磺酰氯）-1，2-恶唑-4-基] 苯磺酰氯。5. 如权利要求1所述的一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述 减压浓缩的压强为彡-0. 〇7MPa。
【专利摘要】本发明公开了一种帕瑞昔布钠杂质4-[5-甲基-3-（3-苯基磺酸）-1,2-恶唑-4-基]苯磺酸的合成方法，属于化学制药技术领域，它是以5-甲基-3,4-二苯基异恶唑、二氯甲烷、氯磺酸为起始原料，经磺化反应和水解反应得到帕瑞昔布钠杂质，合成高纯度的帕瑞昔布钠杂质可作为帕瑞昔布钠成品检测分析中的杂质标准品，从而提升帕瑞昔布钠成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高帕瑞昔布钠成品质量，本发明提供的方法原料便宜易得，操作简单、所得产品收率95%±5%，HPLC纯度≥99%。
【IPC分类】C07D261/08
【公开号】CN104945343
【申请号】CN201510002056
【发明人】蒋明勇, 刘芍利, 叶丁, 林蓉莹
【申请人】成都克莱蒙医药科技有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年1月4日