紫苏醇衍生物及其制备和应用
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一系列新的紫苏醇衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为 活性成分的药物组合物，可用于治疗癌症。本发明还涉及一系列紫苏醇衍生物的中间体的 制备方法。
【背景技术】：
[0002] 紫苏醇（perillyl alcohol)为异戊二烯廠类挥发油，广泛存在于紫苏叶、柑桔、 樱桃、薄荷等植物中，可以诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞再分化，是目 前已知的少数几个对肿瘤既有化学预防作用又有化学治疗作用的天然产物(胡东，陈 燕.食物来源单萜类物质紫苏醇的抗癌作用[J].临床血液杂志，2001，14(3): 141-143)。 在肿瘤形成初始阶段，紫苏醇不仅能降低动物模型中肿瘤的发生几率，还能减少肿瘤发 生种类，对食道癌（Liston B W, Nines R, Carlton P S，et al. Perillyl alcohol as a chemopreventive agent in N-nitr〇-somethylvenzylamine-induced rat esophageal tumorigenesis[J]· Cancer Research，2003, 63 (10): 2399-2403)、结肠直肠癌（Meadows S M，Mulkerin D，Berlin J，et al.Phase II trial of perillyl alcohol with metastatic colorectal cancer[J]. International Journal of Gastrointestinal Cancer，2002,32(2-3):125-128)、胰腺癌（Lebedeva I V，Suzz，Vozhilla N，et al. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene7/interleuk in_24and perillyl alcohol[J]. Cancer Research，2008, 68(18) :7439-7447)和乳腺癌（Yuri T，Danbara N，Tsujita_Kyutoku M，et al. Perillyl alcohol inhibits human breast cancer cell growth in vitro and in vivo[J]· Breast Cancer Research and Treatment，2004,84(3):251_260，）等 肿瘤均有预防和治疗作用，效果显著。在国外已作为抗肿瘤药物进入临床I期和临床 II 期研究阶段（Liu G，Oettel K，Ummersen L V，et al.Phase II trial of perilly alcohol (NSC641066)administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3) :367-372. Bailey H H，Attia Sj Love R R，et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2008, 62(I):149-157. da Fonseca C 0, Schwartsmann G，Fischer J，et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J]. Surgical Neurology，2008, 70 (3): 259-266.)。
[0003] 国内外对紫苏醇衍生物的化学修饰仅限于三方面：①将紫苏醇的环外羟基 以维A酸酯化，合成维A酸类衍生物，目前未见该类衍生物的药理活性报道（Das B CjMahalingam S MjPanda Ljet al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids [J] · Tetrahedron Letters, 2010, 51 (11) : 1462 - 1466)。②将紫苏醇环外羟基 和葡萄糖成苷键，合成葡萄糖类衍生物，该类衍生物对小鼠肺癌细胞的抑制活性较紫苏醇 略高（Xanthakis E, Magkouta S, Loutrari H, et al. Enzymatic synthesis of perillyl alcohol derivatives and investigation of their antiproliferative activity[J]. Biocatalysis and Biotransformation, 2009, 27 (3) : 170-178.)。③在羟基 a -碳原子上引 入磷酸酯结构或将羟基用磷酸酯结构取代。该类化合物对法尼基转移酶和小鼠胚胎成纤维 细胞NIH-3T3未见明显抑制作用（Eummer J T, Gibbs B S, Zahn T J.et al. Novel Iimonene phosphonate and famesyI diphosphate analogues: design, synthesis, and evaluation as potential protein-farnesyl transferase inhibitors[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7(2):241-250. )〇
[0004] 紫苏醇水溶性差，口服给药生物利用度低，限制了其临床应用（Liu G，Oettel K, Ummersen L V,,et al.Phase 11 trial of peril Iy alcohol(NSC641066) administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372.Bailey H H1Attia S, Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother PharmacoI，2008, 62 (I) : 149-157.)。针对以上问题，借鉴本课题组前期对榄香烯、柠檬 烯衍生物抗癌构效关系的研究结果，认为增强化合物的极性和水溶性有利于提高抗肿瘤 活性（陈娇娇，董金华，景永奎，等.柠檬烯类似物及其制备方法和用途[P].中国专 利，200610081622. 7,公开号CN101070300.董金华，徐莉英，景永奎，等·一种β-榄 香烯含氮衍生物的制备及应用[Ρ].中国专利，200610080037. 5,公开号CN1844105.徐 莉英，董金华，景永奎，等.β_榄香烯含氮衍生物及其制备方法和用途[Ρ].中国专 利，200610081625.0,公开号CN1850779.)。因此，本发明首次明确提出保持紫苏醇的含双 键的单环单萜骨架，在环外烯丙位引入亲水性的含氮基团，从而改善水溶性，提高抗肿瘤活 性，合成了本发明所述紫苏醇衍生物，并经药理试验研究了其抗肿瘤活性。
【发明内容】
：
[0005] 本发明以紫苏醇为先导化合物，为提高化合物的极性或亲水性、增强其抗癌活性， 在环外烯丙位引入亲水性的胺类基团，合成了紫苏醇衍生物，并经药理试验证明可抑制多 种肿瘤细胞增殖，它们的主要作用为抗肿瘤。
[0006] 本发明提供紫苏醇衍生物结构如下式I :
[0007]
[0008] 其中，RpR2为氢、C1-C12烷基，含有含氮杂环和甲氧甲酰基的C 1-C12烷基，含氮原子 的5-12元芳基；或NR1R2为5-10元含氮杂环，或NR 1R2为带有取代基的哌嗪基，所述取代基 选自=C1-C12烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯键的C 1-C6烷基、含有炔键的C1-C6烷基、含有羟 基的C1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；含氮5-10元杂环A 1-C6烷基、C3-C7环烷基取代的 氨基。
[0009] 优选地，Rp R2为氢、C1-C6烷基，含有含氮杂环和甲氧甲酰基的C1-C 6烷基，含氮原 子的5-9元芳基；或NR1R2为带有取代基的哌嗪基，所述取代基选自=C 1-C6烷基、C1-C4烷氧 基苯基、含有烯键的C 1-C4烷基、含有炔键的C1-C4烷基、含有羟基的C 1-C4烷基、含有苯基的 C1-C4烷基；含氮5-10元杂环A1-C4烷基、C 5-C6环烷基取代的氨基。
[0010] 更为优选地=Rp R2为氢、C1-C4烷基，含有含氮杂环和甲氧甲酰基的C1-C 2烷基，含 氮原子的5-6元芳基；或NR1R2为带有取代基的哌嗪基，所述取代基选自=C 1-C4烷基、C1-C4 烷氧基苯基、含有苯基的C1-C4烷基；含氮的5-6元杂环。
[0011] 本发明优选如下化合物：
[0012]
[0013]
[0014] 本发明提供紫苏醇衍生物及其药用盐的制备方法，合成路线如下：
[0019] 本发明所述紫苏醇衍生物及其盐的制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，无特 殊要求。
[0020] 所述的盐指常规的酸加成盐，所述的酸为无机酸或有机酸，选自盐酸，氢溴酸，氢 碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马 酸，马来酸等。
[0021] 本发明提供了一种药物组合物，所述组合物由上述的紫苏醇衍生物及其盐类和药 学上可被接受的赋形剂组成。发明还提供了所述紫苏醇衍生物及其药用盐类及其组合物在 制备抗癌药物中的用途。
[0022] 本发明所描述的紫苏醇衍生物，是为改善紫苏醇的水溶性和提高抗癌活性，而在 其分子中引入含氮基团所合成的化合物，这些衍生物可能具有更强的生理活性和较大极 性，其氨基便于和酸成盐来达到改善水溶性的目的。
[0023] 本发明的紫苏醇衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可 行，易操作。
【具体实施方式】：
[0024] 下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现 有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
[0025] 实施例1紫苏醇
的合成
[0026] 将0· Imol紫苏醛溶于IOOmL无水乙醇中，冰浴下分批加入0· 2molNaBH4,加毕后室 温反应3h。减压蒸除乙醇，加入30mL水和30mL二氯甲烷，转移至分液漏斗中，分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得紫苏 醇无色透明液体，收率86. 8%。
[0027] 实施例2
的合成
[0028] 将25mL醋酸酐滴加至0. 08mol实施例1产物的25mL吡啶溶液中，室温反应4h。 加入2mL甲醇，50mL乙酸乙酯，转移至分液漏斗中，分出有机相，用饱和碳酸氢钠和饱和盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得无色透明液体，收率95. 4%。
[0029] 实施例：
的合成
[0030] 将0· 06mol实施例2产物和0· 09mol冰醋酸溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴 加0. 24mol次氯酸钠水溶液(含有效氯10%)。加毕继续反应30min。加50mLNa2S03水溶液， 分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥。浓缩得淡黄色液体，收率85. 9%。
[0031] 实施例4紫苏醇衍生物
的合成通法
[0032] 将4mmol实施例3产物和8mmol碳酸钾溶于IOmL丙酮中。搅拌下滴加4. 4mmol胺 类化合物，加热回流反应8h-12h。减压蒸除丙酮，加入IOmL饱和盐水，转移至分液漏斗中， 用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠