查尔酮衍生物及其制备方法与应用
【专利摘要】本发明公开了一种查尔酮衍生物，包括芳基哌嗪、芳基磺酰基哌嗪类苦参碱衍生物，还公开了该衍生物的制备方法和在药物中的应用。
【专利说明】
查尔酬衍生物及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明设及芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物，还设及该衍生物的制备 方法和在制药中的应用。 技术背景
[0002] 炎症是人体组织受到诸如病原菌、刺激物等的损伤时，维管组织产生的一系列复 杂的生理应激反应。无论是急性还是慢性炎症，对人体都会造成不同程度的损伤。如果炎症 得不到及时的治疗，它会发展成为一些严重的疾病，如:类风湿性关节炎、肠炎类疾病、银屑 病、慢性哮喘等。所W，对炎症的治疗是人们一直关注的问题，新型抗炎药物的开发更是重 中之重。
[0003] 未见兼具查尔酬的抗炎活性和芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类药物的抗炎活性的相 关药物。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种查尔酬和芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类抗炎 活性协同作用的芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物。
[0005] 本发明要解决的另一技术问题是提供芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物 的制备方法和在制药中的应用。
[0006] 解决上述技术问题本发明采用如下技术方案： 芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物，该衍生物为W下通式的化合物之一： 通式I: 通巧Π :
W上芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物2a-化和4a-4p的制备方法，W氣代苯 乙酬和取代的苯甲醒为起始原料，经过碱性条件下的缩合得到氣代查尔酬，再用芳基赃嗦 取代得到芳基赃嗦查尔酬;如果用赃嗦环取代氣代查尔酬得到赃嗦查尔酬中间体，进一步 用芳基横酷基赃嗦取代得到芳基横酷基赃嗦查尔酬。
[0007] 上述的芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物在制备抗炎药物中的应用。
[0008] 本发明基于药物拼合原理，通过化学方法合成了芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查 尔酬衍生物，实验表明运些衍生物能通式发挥苦参碱和芳基赃嗦、芳基横酷基赃嗦类药物 的抗炎活性，具有一定的应用参考意义。
[0009]
【具体实施方式】： W下结合实施例具体说明在查尔酬基础上发明的芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔 酬衍生物及其制备方法。
[0010] W下为芳基赃嗦查尔酬和芳基横酷基赃嗦类查尔酬的合成路线：
实施例1一类含芳基赃嗦查尔酬类化合物的制备方法 (1)4-氣代查尔酬la的制备 在100 mL圆底烧瓶中加入15血乙醇、25 mL 10%的氨氧化钢溶液和5 mL (0.05 mol) 苯甲醒，在室溫揽拌下，缓慢滴加6 mL (0.05 mol)氣代苯乙酬，滴加完毕，15-25Γ揽拌2- 3小时，直至有淡黄色絮状物产生，继续揽拌半小时并在冰浴下静止半小时使更多固体析 出。将所得到固体过滤，乙醇重结晶即得中间体1曰。化-Id的合成方法与la类似。收率为89%~ 94〇/〇。
[0011] (2)芳基赃嗦类查尔酬的制备 在50 血 Ξ口烧瓶中分别加入 0.868g (3.84 mmol) la、0.637g (4.6 mmol)碳酸钟、 1.065g(4.608 mmol)l-(3,4-二氯苯基）赃嗦和5mLDMF，120°C下加热反应12小时。反 应完毕，将反应液冷却至室溫，加水揽拌，再加适量的乙酸乙醋，将不溶黄色固体过滤，大量 乙醇洗涂，再用少量乙酸乙醋冲洗，即可得产物2曰。参考化合物2a的制备方法制备化-2r。 [001。 化合物2a-2r结构鉴定数据如下： 2a: (E)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基）赃嗦-1-基）苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬;黄色固 体；产率：580/0;m.p: 185.3-187.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ:8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.69 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (d, /= 8.9 Hz, IH), 7.03 (d, /= 2.8 Hz, IH), 6.99 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 6.83 - 6.81 (m, IH), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.40 -3.34 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) 5:188.14，153.73，150.28，143.40， 135.29, 132.97, 130.73, 130.61, 130.19, 128.92, 128.83, 128.32, 122.81, 121.96， 117.48， 115.53， 113.82， 48.51， 47.21. ESI-MSm/z: 438.232[M]+。
[0013] : (E)-1-(4-(4-(4-硝基苯基）赃嗦-1-基）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固 体；产率：56〇/〇;m.p: 225.8-227.4Γ; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ:8.19 (d, /= 9.3 Hz, 2H), 8.06 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, / = 6.1 Hz, 2H), 7.58 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.43 (d, /= 7.0 Hz, 3H), 6.95 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, /= 9.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.61 (m, 8H). ESI-MS m/z: 414.332[M+l]"〇
[0014] : (E)-1-(4-(4-(2-氣苯基）赃嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体； 产率：53%; m.p: 142.8-144.5°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 3.32 - 3.24 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCb) δ 188.13，154.12， 143.25, 135.34, 130.71, 130.13, 128.89, 128.60, 128.31, 124.56, 123.03, 122.98, 122.04, 119.04, 116.35, 116.21, 113.78, 50.35, 47.64. ESI-MS m/z: 387.：M1[M+1] +。
[0015] :(E)-1-(4-(4-(苄基)赃嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬;黄色固体；收率： 56%; m.p: 142.9-144.2°C; NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.02 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.31 (d, /= 6.4 Hz, IH), 6.93 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.67 - 2.57 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.06， 154.19， 143.09， 137.79， 135.39， 130.69， 130.08, 129.18, 128.89, 128.35, 128.29, 128.16, 127.27, 122.09, 113.48, 63.02， 52.74， 47.32. ESI-MS m/z: 383.225[M]+。
[0016] : (E)-1-(4-(4-(2,4-甲基苯基)赃嗦-1-基)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固 体；收率：63〇/〇;m.p: 1:34.7-135. rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 (dd, /= 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.61 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.07 (s, IH), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 3.06 (dd, /= 13.4, 8.5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).UCNMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.08， 171.16， 154.33， 148.62， 143.14， 135.38， 133.13, 132.63, 131.94, 130.71, 130.10, 128.89, 128.31, 127.21, 122.08, 118.94， 113.61， 51.79， 47.95， 21.06， 20.73. ESI-MSm/z: 397.369[M+1]+。
[0017] : (E)-1-(4-(4-(3-氯苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体；收 率：51〇/〇; m.p: 199.5-201.6Γ; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, /= 7.2 Hz, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.23 (t, /= 8.1 Hz, IH), 6.99 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, /= 13.2 Hz, IH), 6.87 (dd, /= 16.6, 8.1 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 171.16， 153.82， 151.94, 143.33, 135.31, 135.10, 130.72, 130.19, 130.16, 128.91, 128.71, 128.31, 121.99, 119.85, 116.01, 114.10, 113.75, 48.52, 47.26. ESI-MS m/z: 403.282[M+1]"〇
[001引：（e)-1-(4-(4-(2,3-二氯苯基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固 体；收率：580/0; m.p: 139.8-141. rC; 1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 3.62 -3.56 (m, 4H), 3.26 - 3.20 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.15， 154.16, 150.79, 143.29, 135.33, 134.24, 130.71, 130.15, 128.91, 128.62, 128.35, 127.71, 127.58, 125.10, 122.02, 118.61, 113.80, 51.12, 47.69. ESI-MS m/z: 438.329[M]+。
[0019] :(E)-1-(4-(4-(3-甲氧基苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体； 收率：52〇/〇; m.p: 127.6-128.3°C; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, IH), 6.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.61 (dd, /= 8.2, 2.1 Hz, IH), 6.53 (t, /= 2.3 Hz, IH), 6.49 (dd, /= 8.1, 2.2 Hz, IH), 3.83 (d, /= 3.8 Hz, 3H), 3.56 (dd, /= 15.5, 10.2 Hz, 4H), 3.41 - 3.36 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.11， 160.69， 153.96， 152.32， 143.25, 135.34, 130.72, 130.13, 129.97, 128.90, 128.55, 128.31, 122.03, 113.68， 109.04， 104.90， 102.83， 55.24， 48.95， 47.36. ESI-MS m/z: 399.338[M+1 ]+。
[0020] : (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固 体；收率：55〇/〇; m.p : 215.3-217. rC; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.7 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (d, /= 7.0 Hz, 2H), 7.60 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 4H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCb) δ 188.15， 154.31， 154.07， 145.36， 143.26， 135.34， 130.72， 130.13， 128.90, 128.52, 128.31, 122.04, 118.69, 114.57, 113.75, 55.60, 50.69, 47.61. ESI-MS m/z: 399.352[M+l]"〇
[0021] : (E)-1-(4-(4-(2-氯苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体；收 率：51〇/〇; m.p: 119.8-122.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.06 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.68 (d, /= 6.6 Hz, 2H), 7.61 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.43 (p, /= 6.2 Hz, 4H), 7.32 - 7.25 (overlap, IH), 7.10 (d, / = 7.8 Hz, IH), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.23 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.11，154.23，148.85，143.22，135.36，130.79， 130.72, 130.14, 128.93, 128.91, 128.49, 128.33, 127.73, 124.18, 122.06, 120.40， 113.74， 51.03， 47.70. ESI-MS m/z: 403.302[M+1]+。
[0022] : (E)-1-(4-(4-(3-S氣甲基苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固 体；收率：57〇/〇; m.p: 200.9-202.5。。1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.06 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.67 (dd, /= 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.59 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.00 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, /= 6.2，4.2 Hz, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 188.14， 153.79， 151.02， 143.37， 135.31， 131.71， 131.50， 130.74， 130.18, 129.74, 128.92, 128.77, 128.32, 121.99, 118.96, 116.38, 113.79, 112.36, 48.51, 47.28. ESI-MS m/z: 437.292[M+1]"〇
[0023] : (e)-1-(4-(4-苯基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体；收率： 60〇/〇; m.p: 208.3-210.rC; 1h 醒R (600 MHz, CDCb) δ 8.05 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.60 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.33 (t, /= 7.9 Hz, 2H), 7.00 (dd, /= 8.3, 5.3 Hz, 4H), 6.93 (dd, /= 15.4, 8.1 Hz, IH), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.41 - 3.35 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.12， 153.99， 150.97， 143.26， 135.35， 130.73, 130.14, 129.29, 128.91, 128.57, 128.32, 122.04, 120.33, 116.37, 113.72, 49.10, 47.45. ESI-MS m/z: 369.280[M+1]"〇
[0024] : (e)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1-赃嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締- l-丙酬;黄色固体；收率：57%;m.p:196.8-198.5°C;lHNMR(600MHz，CDCl3)δ7.79 (t, /= 11.3 Hz, IH), 7.45 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.34 (d, /= 8.9 Hz, IH), 7.26 (d, /= 8.3 Hz, IH), 7.19 (d, /= 1.2 Hz, IH), 7.01 (dd, /= 23.8, 5.8 Hz, 3H), 6.93 (d, /= 8.3 Hz, IH), 6.81 (dd, /= 8.9, 2.8 Hz, IH), 3.97 (d, J =14.3 Hz, 6H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 4H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.21, 153.63, 151.16, 150.29, 149.23, 143.56, 132.97, 130.62, 130.61, 129.10, 128.27, 122.82, 122.79, 119.91, 117.48, 115.53, 113.86, 111.16, 110.17, 56.02, 56.00, 48.52, 47.27. ESI-MS m/z: 497.292[M]"〇
[00巧]:巧)-1-(4-(4-(2,4-二甲基苯基）-1-赃嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2- 締-1-丙酬；黄色固体；收率：61%; m.p: 191.2-193.5°C; 1h 醒 R (600 MHz, CDC13) δ 8.05 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.78 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.46 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.26 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.19 (d, /= 1.8 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 7.04 - 6.96 (m, 4H), 6.93 (d, /= 8.3 Hz, IH), 3.97 (d, /= 16.0 Hz, 6H), 3.58 - 3.52 (m, 4H), 3.09 - 3.04(m, 4H), 2.38 - 2.29 (d, 6H). "C 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.20, 154.24, 151.08, 149.22, 148.62, 143.33, 133.13, 132.63, 131.94, 130.61, 128.58, 128.37, 127.14, 122.76, 120.04, 118.94, 113.64, 111.15， 110.17， 56.01， 56.00， 51.80， 48.01， 20.73， 17.71. ESI-MS m/z:457.325 [M+l]+。
[00%] :(e)-1-(4-(4-(2,4-二氯苯基)-1-赃嗦）苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黄 色固体；收率：56%; m.p: 189.5-191.7Γ; 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.59 (dd, /= 17.4, 12.0 Hz, 3H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.07 (s, IH), 7.00 (tt, /= 10.8, 5.4 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 3.10 - 3.05 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31 (d, /= 3.9 Hz, 3H).UC 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.74， 154.40， 148.59， 141.63， 135.92， 133.89， 133.17, 132.64, 131.95, 130.73, 129.45, 129.16, 128.11, 127.15, 122.51, 118.94， 113.57， 51.78， 47.91， 20.73， 17.71。
[0027] :(E)-1-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締-1- 丙酬；黄色固体；收率：54%;m.p:2：M.6-236.4°C;lHNMR(600MHz，CDCl3)δ8.04 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.59 (dd, /= 20.1, 12.0 Hz, 3H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.03 - 6.99 (m, 3H), 3.62 - 3.58 (m, 4H), 3.26 - 3.21 (m, 4H).UC 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 187.77，154.22， 150.77, 141.75, 135.97, 134.26, 133.84, 130.73, 129.46, 129.17, 128.41, 127.71, 127.59, 125.12, 122.45, 118.60, 113.77, 51.11, 47.65. 2q: (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黄色 固体；收率：58〇/〇; m.p: 2:34.2-236.8°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.58 (dd, /= 21.3, 12.0 Hz, 3H), 7.41 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 187.75， 154.33, 154.13, 145.34, 141.72, 135.95, 133.86, 130.74, 129.45, 129.17, 128.31, 122.47, 118.69, 114.58, 113.72, 55.60, 50.68, 47.57. ESI-MS m/z: 433.391[M+l]"〇
[002引：（e)-1-(4-(4-(2-甲氧基苯基)-1-赃嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1-丙酬;黄 色固体；收率：57%; m.p: 139.8-141.5°C;1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.04 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.58 (dd, /= 21.3, 12.0 Hz, 3H), 7.41 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 4H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.28 - 3.22 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.73, 154.33, 152.33, 141.62, 140.83, 135.91, 133.89, 130.74, 129.45, 129.16, 128.13, 123.48, 122.51, 121.10, 118.29, 113.58, 111.38, 55.48, 50.47, 47.62. ESI-MS m/z: 433.：M3[M+1] +。
[0029] 实施例2: -类含芳基横酷基赃嗦类查尔酬制备方法 (1) 赃嗦查尔酬3a的制备： 在50 ml Ξ口烧瓶中分别加入 1.732g (7.68 mmol) la，1.274g (9.2 mmol)碳酸钟， 0.794g赃嗦，5 mL DMF, 120°C反应6小时。将反应液冷却至室溫，加水揽拌，乙酸乙醋萃取 3次，合并有机相，无水硫酸钢干燥半小时，将滤液浓缩，柱色谱纯化，洗脱剂梯度依次为：乙 酸乙醋:石油酸:10:1，乙酸乙醋，甲醇。收率为58%; 参考化合物3a的制备方法制备3b、3c; (2) 芳基横酷基赃嗦类查尔酬的制备： 将0.24g (0.8 mmol) 3a溶于20血丙酬中，加入0.133g (1.2 equiv)碳酸钟，室溫 揽拌下加入(1.2 equiv) 4-氯苯基横酷氯，常溫反应12小时。反应完毕，将反应液旋干，得 到的固体产物依次用水和乙醇洗涂，然后乙醇和二氯甲烧重结晶即可得到目标产物4曰。参 考化合物4a的制备方法制备4b-4p.收率:67%~82%。
[0030] 化合物4a-4p结构鉴定数据如下： 4a: (E)-1-(4-(4-(4-氯苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締 -1-丙酬；黄色 固体；收率：78〇/〇;111.口：175.5-177.3。(：4醒1?(600 1化，〔0(：13)5 7.99((1，/=8.9化， 2H), 7.74 (ddd, J= 12.1, 8.3, 4.1 Hz, 3H), 7.56 (ddd, /= 8.8, 7.5, 5.8 Hz, 4H), 7.53 - 7.49 (m, IH), 7.40 (dd, /= 8.4，4.1 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.20 (dd, /= 12.7，7.7 Hz, 4H).UC 醒R (151 MHz, CDCb) δ 187.81, 153.37, 142.12, 139.88, 136.12, 133.92, 133.68, 130.67, 129.59, 129.47, 129.29, 129.20, 122.22, 114.41, 47.29, 45.65. ESI-MS m/z: 501.142[M]"〇
[0031] (Ε)-1-(4-(4-(4-Ξ氣甲氧基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-(4-氯苯基)-2-締-1- 丙酬；黄色固体；收率:77%;111.口：201.4-203.5°(：4醒1?(600 1化，〔0(：13)5 7.99((1，/ =8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, /= 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.73 (m, IH), 7.58 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.40 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 4H), 3.27 - 3.23 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 187.82， 153.34， 142.16， 139.21， 136.13， 133.66, 130.67, 129.47, 129.38, 129.20, 128.29, 126.44, 122.19, 114.48, 47.35， 45.66. ESI-MS m/z: 558.492[M+Na]+。
[0032] (E)-1-(4-(4-(4-甲基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄色固 体；收率：8P/〇;m.p: 223.1-225.5Γ1Η NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.37 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.21 - 3.13 (m, 4H), 2.46 (s,細）.1化匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.14, 153.37, 144.08, 143.56, 135.20, 132.26, 130.65, 130.24, 129.84, 129.29, 128.92, 128.32, 127.88, 121.84, 114.29, 47.26, 45.70, 21.56. ESI-MS m/z: 447.262[M+l]"〇
[0033] (E)-1-(4-(4-(4-氯苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締 -1-丙酬；黄色固体； 收率：68〇/〇;m.p: 191.8-193.7°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.65 (dd, /= 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.91 (t, /= 14.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.25 - 3.16 (m, 4H).i3c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.17， 153.30, 143.65, 139.87, 135.18, 133.93, 130.65, 130.27, 129.59, 129.52, 129.20, 128.92, 128.33, 121.82, 114.45, 47.34, 45.67. ESI-MS m/z: 467.235[M+ 1] +。
[0034] (E)-1-(4-(4-(2-糞横酷基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄色固体； 收率：7P/〇;m.p:168.5-170.6°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.39 (t, /= 4.7 Hz, 1H), 8.02 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 7.96 (t, /= 9.0 Hz, 3H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.71 -7.62 (m, 4H), 7.52 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.87 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 4H), 3.26 (dd, /= 13.7，8.8 Hz, 4H). 13c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.15， 153.34， 143.56， 135.19， 135.03， 132.46， 132.23， 130.63, 130.23, 129.44, 129.26, 129.08, 128.90, 128.31, 127.99, 127.76, 122.88, 121.83, 114.33, 47.34, 45.78. ESI-MS m/z:483.220[M+1]"〇 [OO%] (e)-1-(4-(4-(4-漠苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄色固体； 收率：79〇/〇 m.p: 203.6-205.2°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.72 (t, /= 7.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 6.90 (t, /= 7.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H).i3c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.17， 153.29, 143.65, 135.18, 134.45, 132.58, 130.65, 130.27, 129.52, 129.27, 128.92, 128.36, 128.33, 121.82, 114.45, 47.39, 45.66. ESI-MS m/z: 511.255[M ]+。
[0036] (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄色 固体；收率：80% m.p: 194.2-196.5Γ 1h 醒R (600 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.74 (t, /= 9.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.38 (m, 3H), 7.04 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 4H).UC 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.16， 163.31， 153.38， 143.57， 135.21， 130.65， 130.24, 129.98, 129.29, 128.91, 128.32, 126.80, 121.84, 114.39, 114.29, 55.66, 47.25, 45.71. ESI-MS m/z: 463.215[M+1]"〇
[0037] (e)-1-(4-(4-(2,4,6-S甲基苯横酷基）-1-赃嗦）苯基）-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黄色固体；收率：81%; m.p: 198.7-200.4°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, / = 8.9 Hz, 2H), 7.79 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.98 (d, /= 5.8 Hz, 2H), 6.91 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 4H), 3.36 - 3.31 (m, 4H), 2.65 (d, /= 9.7 Hz, 6H), 2.32 (d, /= 3.7 Hz, 3H). "C 醒R (151 MHz, CDCI3) δ 188.19，153.65，143.53， 143.03, 140.65, 135.24, 132.09, 130.98, 130.65, 130.22, 129.28, 128.91, 128.32, 121.90, 114.33, 47.33, 43.97, 22.97, 21.01. ESI-MS m/z: 475.298[M+1 ]+。
[003引 （e)-1-(4-(4-(苯横酷基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬;黄色固体；收 率：750/0; m.p: 206.208.4°C1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 7.98 (t, /= 9.4 Hz, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.68 - 7.63 (m, 3H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 6.89 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 3.20 (dd, /= 13.6, 8.7 Hz, 4H). "C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 188.16， 153.37， 143.59， 135.35， 135.20, 133.18, 130.64, 130.25, 129.39, 129.23, 128.92, 128.32, 127.82, 121.83, 114.35, 47.31, 45.71. ESI-MSm/z: 433.251[M+1]"〇
[0039] (e)-1-(4-(4-(4-S氣甲氧基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黄色固体；收率：76〇/〇; m.p: 181.6-183.rCiH 醒R (600 MHz, CDC13) δ 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.65 (dd, /= 7.4, 2.0 Hz, 2H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.38 (m, 5H), 6.91 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.49 (dd, /= 11.2，6.3 Hz, 4H), 3.22 (dd, /= 13.2，8.3 Hz, 4H). 13c 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.17， 153.31， 152.55， 143.67， 135.17， 133.83， 130.65, 130.28, 129.95, 129.57, 128.92, 128.33, 121.80, 121.02, 119.35, 114.48， 47.37， 45.69. ESI-MS m/z: 517.235[M+1]+。
[0040] (E)-1-(4-(4-(2,4,6-S异丙基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黄色固体；收率：78%; m.p:197.8-199.8°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.66 (dd, /= 7.6, 1.8 Hz, 2H), 7.57 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 7.21 (d, /= 5.8 Hz, 2H), 6.95 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, /= 6.5, 3.4 Hz, 4H), 3.40 - 3.36 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (m, 21H).i3c 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.20，153.68，153.61，151.97， 143.55, 135.24, 130.66, 130.23, 129.30, 129.19, 128.91, 128.33, 124.06, 121.90, 114.30, 47.35, 43.88, 34.22, 29.40, 24.92, 23.56. ESI-MS m/z: 559.292 [M+l]+。
[0041 ] (E)-1-(4-(4-(4-叔下基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄色 固体；收率：69〇/〇;m.p: 221.4-223.rCiH 醒R (600 MHz, CDCb) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.72 (t, /= 9.2 Hz, 2H), 7.65 (dd, / = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, /= 20.1, 12.1 Hz, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, /= 16.3, 11.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.17 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 193.27， 157.00， 153.55， 137.62， 135.38, 132.18, 131.22, 130.65, 129.30, 128.91, 128.52, 128.32, 128.22, 127.75, 127.25, 126.18, 114.06, 47.14, 45.70, 35.23, 31.07. ESI-MS m/z: 489.400[M+1]"〇
[0042] (e)-1-(4-(4-(4-S氣甲基苯横酷基)-1-赃嗦)苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬；黄 色固体；收率：66〇/〇;m.p: 203.5-206.8°C1h NMR (600 MHz, CDCb) δ 8.00 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, /= 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, / = 15.6 Hz, IH), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 6.90 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 3.30 - 3.19 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDC13) δ 193.26， 153.41， 137.74， 135.36， 131.22， 130.65， 129.31, 128.93, 128.55, 128.49, 128.27, 128.23, 127.17, 126.43, 114.53, 114.29， 47.26， 45.63. ESI-MSm/z: 501.757[M+1]+。
[0043] (e)-1-(4-(4-(3,4,二甲氧基苯横酷基)-1-赃嗦）苯基)-3-苯基-2-締-1-丙酬； 黄色固体；收率：73%; m.p:176.3-178.8°C 1h NMR (600 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, / = 9.0 Hz, 2H), 7.81 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.65 (dd, /= 7.4, 1.9 Hz, 2H), 7.55 (d, /= 15.6 Hz, IH), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (d, /= 2.1 Hz, IH), 6.99 (t, /= 7.1 Hz, IH), 6.90 (d, /= 9.0 Hz, 2H), 3.96 (t, /= 4.1 Hz, 6H), 3.47 (dd, /= 16.9，11.7 Hz, 4H), 3.19 (dd, /= 13.5，8.6 Hz, 4H). 13c 醒R (151 MHz, CDCb) δ 188.16, 153.38, 153.01, 149.22, 143.59, 135.20, 130.65, 130.25, 129.35, 128.92, 128.32, 126.96, 121.84, 121.81, 114.33, 110.74, 110.30, 56.:34, 56.23，47.30，45.73. ESI-MS m/z: 493.240[M+Na] +。
[0044] (e)-1-(4-(4-(4-漠苯横酷基)-1-赃嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-締-1- 丙酬；黄色固体；收率:76%;m.p:209.6-211.3°ClHNMR(600MHz，CDCl3)δ7.99(d， /= 8.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.40 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.24 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.17 (d, /= 1.8 Hz, IH), 6.94 - 6.86 (m, 3H), 3.96 (d, /= 10.6 Hz, 6H), 3.46 (dd, /= 14.2, 9.0 Hz, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H). 13c 應R (151 MHz, CDCI3) δ 188.26， 153.21， 151.23， 149.24, 143.83, 134.45, 132.57, 130.56, 129.80, 129.27, 128.36, 128.16, 122.87， 119.77， 114.50， 111.15， 110.17， 56.02， 56.00， 47.41， 45.67. ESI-MSm/ z: 572.473[M+l]"〇
[0045] (E)-1-(4-(4-(4-甲氧基苯横酷基)-1-赃嗦）苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基）-2- 締-1-丙酬；黄色固体；收率：72%; m.p: 198.5-200.rC 1h NMR (600 MHz, CDCI3) δ 7.99 (d, /= 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, /= 12.3, 5.8 Hz, 3H), 7.40 (d, /= 15.5 Hz, IH), 7.24 (dd, /= 8.3, 1.8 Hz, IH), 7.17 (d, /= 1.7 Hz, IH), 7.03 (d, J =8.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 3H), 3.96 (d, /= 10.9 Hz, 6H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (dd, /= 16.8，11.6 Hz, 4H), 3.21 - 3.11 (m, 4H). "C 匪R (151 MHz, CDCI3) δ 188.25, 163.31, 153.29, 151.21, 149.23, 143.75, 130.55, 129.98, 129.56, 128.18, 126.79, 122.86, 119.80, 114.39, 114.33, 111.15, 110.16, 56.02, 55.99, 55.67, 47.31, 45.72. ESI-MS m/z:523.298[M+1]"〇
[0046] 通过本发明制备的上述芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物，其纯度在 99〇/〇W上。
[0047] W下表给出了实施例1和实施例2制备的目标化合物的结构式：
药理实验 体内抗炎活性研究。
[004引实验材料 实验动物:SPF级昆明种系小鼠，雄性，体重18-22g，均为广西医科大学实验动物中屯、提 供。实验动物生产许可证号为：SCXKG桂2014-0002,实验动物使用许可证:XYKG桂2014- 0003。；动物饲料是由广西医科大学实验动物中屯、生产(标准饲料）。药品和试剂:醋酸地塞 米松片，浙江仙瑪制药股份有限公司，批号：141002; 阿司匹林肠溶片，沈阳奥吉娜药业有限公司，批号：141019; 受试药，由广西大学提供。统计学处理:所有数据均W±s表示，两组间比较采用t检验。 [0049]试验方法： 小鼠二甲苯致耳廓肿胀实验 所有受试药分成Ξ批实验，每次取小鼠，18-22g，雌雄各半，10只/组，给药组灌胃给予 (i.g.)。组别分别为：空白对照组、地塞米松对照组、阿司匹林组、各受试药组。空白对照组 给予等体积的生理盐水，给药后化，于小鼠右耳正反面均匀涂抹二甲苯50μ1/只，化后脱颈 椎处死，用9mm打孔器在左右相同的部位打下耳片，精确称重，计算肿胀度(mg)及肿胀抑制 率(％); 肿胀度(mg)=右耳耳片重(mg)-左耳耳片重(mg) 抑制率=(空白组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/空白组平均肿胀度X 100% 角叉菜胶致小鼠足趾肿胀的影响 动物分组及给药方法同前(2.1)，末次给药后化，在每鼠右侧足趾皮下注射1%角叉菜胶 0.05ml，化后沿踩关节剪下左右两足，称重，计算肿胀度及肿胀抑制率； 肿胀度(mg)=右足重量(mg)-左足重量(mg) 抑制率=(空白组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/空白组平均肿胀度X 100%。
[(K)加]实验结果： 对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响 与空白组相比，A15、A20、0号化合物和1号化合物无消肿作用。但地塞米松组、阿司匹林 组及其他各给药组耳肿胀度均有下降。见表1; 表1受试药物对小鼠耳肿胀度的影响（±s) n=10_
注:与正常组比较，冲<0.05。
[0051 ]活性实验表明，合成的查尔酬衍生物均有明显的抗炎活性，2d、2e在40 mg/kg剂量 下的抗炎活性与阿司匹林（100 mg/kg)相当。而2j、4c在40 mg/kg剂量下的抗炎活性明显优 于阿司匹林(100 mg/kg)并与地塞米松巧mg/kg)相当。
【主权项】
1. 芳基赃嗦查尔酬衍生物，其结构特征如下： 通式I:〇2. 根据权利要求1所述的芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物2a-化和4a-4p的 制备方法，其特征在于W氣代苯乙酬和取代的苯甲醒为起始原料，经过碱性条件下的缩合 得到氣代查尔酬，再用芳基赃嗦取代得到芳基赃嗦查尔酬;如果用赃嗦环取代氣代查尔酬 得到赃嗦查尔酬中间体，进一步用芳基横酷基赃嗦取代得到芳基横酷基赃嗦查尔酬。3.根据权利要求1所述的芳基赃嗦和芳基横酷基赃嗦类查尔酬衍生物在制备抗炎药物 中的应用。
【文档编号】A61P29/00GK106083763SQ201610553799
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年7月15日
【发明人】王立升, 李 东, 李敬芬, 刘旭, 杨华
【申请人】广西大学