一步绿色合成羟基查尔酮和二氢黄酮的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一步绿色合成羟基查尔酮和二氢黄酮的方法，属于有机化学领域。
【背景技术】
[0002] 查尔酮类是黄酮类化合物的一类，具有酪氨酸酶抑制活性，还有抗菌、抗癌、抗炎 和抗氧化等活性。天然的查尔酮广泛存在于水果、蔬菜、香料、茶、大豆食品和一些中草药 中。目前查尔酮合成的主要方法是芳香醛和苯乙酮在碱性条件下通过Clasein-Schmidt缩 合反应。在过去几十年中，来自世界各地的研究人员开发了不少合成查尔酮的方法。然而， 这些方法有很多缺陷，如苛刻的反应条件、有毒试剂和金属催化剂、强酸强碱、油状产物、过 长反应时间、低产率、低选择性以及繁琐的后处理程序。另外，在大部分情况下，合成羟基查 尔酮衍生物需要保护和去保护羟基，不仅增加反应步数和时间，同时也增加使用有毒或有 害试剂的机会。目前虽然也有一些绿色合成方法，如使用氢氧化钙做催化剂，用乙二醇作为 反应溶剂等，但这些绿色合成方法同样存在着低产率、油状产物和繁琐后处理等问题。二氢 黄酮类通常由查尔酮环合而得，在合成二氢黄酮类时，存在与查尔酮合成同样的问题，并且 需要再查尔酮的基础上多一步反应。
[0003] 绿色合成方法学因其环境友好、减污减排等特性，在科学研究和工业应用领域具 有深远的研究意义和重要的应用价值。随着环保、经济和社会要求的日益提高，以采用无 毒无害原料、固体酸/碱催化剂和绿色溶剂为代表的绿色合成化学已成为国内外研究的焦 点。本发明通过使用温和的方法，选用无毒溶剂作为反应溶剂，并选用无毒催化剂，一步法 绿色合成羟基查尔酮和羟基二氢黄酮。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于解决目前合成羟基类查尔酮和二氢黄酮化合物存在使用有毒 试剂和金属催化剂、强酸强碱、油状产物、过长反应时间、低产率、低选择性以及繁琐的后处 理程序等问题，提供一种操作简单、可以获得纯度高的羟基查尔酮和羟基二氢黄酮的新方 法。所述羟基查尔酮的通式如式I所示，羟基二氢黄酮的通式如式II所示：
[0006]式中R1=R2=R3=R4=R5 =氢原子⑶，羟基（OH)。
[0007] 所述方法，是在硼酸的催化下，羟基苯乙酮衍生物与2,4-二羟基苯甲醛在聚乙二 醇400中通过羟醛缩合反应，首先生成羟基查尔酮（I)，生成的羟基查尔酮进一步环化得到 羟基二氢黄酮（II)。通过该方法合成的产物进一步通过萃取、硅胶柱层析、凝胶柱层析或萃 取、凝胶柱层析、制备型液相色谱分离后，得到羟基查尔酮和羟基二氢黄酮。
[0008] 在本发明的一种实施方式中，所述羟基查尔酮的结构式如式III、V、VII或IX所 不。
[0009] 在本发明的一种实施方式中，所述羟基二氢黄酮的结构式如IV、VI、VIII或X所 不。
[0011] 在本发明的一种实施方式中，制备化合物（III)或（IV)的方法包括以下步骤：
[0012] (1)以摩尔比为2 :1的2,4_二羟基苯甲醛和2-羟基苯乙酮为原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400为溶剂，于120°C反应6小时；
[0013] (2)反应液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有机相浓缩得干燥样品；
[0014] (3)干燥样品上硅胶柱，对于2'，2,4_三羟基查尔酮，以二氯甲烷：甲醇（50:l，v/ v)洗脱；对于2'，4' -二羟基二氢黄酮，以二氯甲烷洗脱；
[0015] (4)步骤（3)收集的目的物洗脱液样品浓缩得干燥样品，再经硅胶柱层析、 S印hadexLH-20凝胶柱层析分离，得到2'，2,4_三羟基查尔酮（III)或2'，4'_二羟基二氢 黄酮（IV)。
[0016] 在本发明的一种实施方式中，制备化合物（V)和（VI)的方法包括以下步骤：
[0017] (1)以摩尔比为2 :1的2,4_二羟基苯甲醛和2,6_二羟基苯乙酮为原料，在硼酸 的催化下，以聚乙二醇400为溶剂，于120°C反应6小时；
[0018] (2)反应液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷等萃取3次，有机相浓缩得干燥样 品；
[0019] (3)干燥样品上硅胶柱，分别以二氯甲烧、二氯甲烷-甲醇（25 :1)、二氯甲烷-甲 醇（10:1)洗脱；
[0020] (4)对于2'，6'，2,4-四羟基查尔酮，收集步骤（3)二氯甲烷-甲醇（10:1)洗脱 部位，对于5,2'，4'_三羟基二氢黄酮，收集步骤（3)二氯甲烷-甲醇（25:1)洗脱部位，收 集的洗脱液样品浓缩得干燥样品，再经硅胶柱层析、SephadexLH-20凝胶柱层析分离，分别 得到2'，6'，2,4-四羟基查尔酮（V)或5, 2'，4' -三羟基二氢黄酮（VI)。
[0021] 在本发明的一种实施方式中，制备化合物（VII)和（VIII)的方法包括以下步骤：
[0022] (1)以摩尔比为2 :1的2,4_二羟基苯甲醛和2,4_二羟基苯乙酮为原料，在硼酸 的催化下，以聚乙二醇400为溶剂，于120°C反应6小时；
[0023] (2)反应液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有机相浓缩得干燥样品；
[0024] (3)干燥样品上硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇（20 :1，v/v)洗脱；
[0025] (4)步骤（3)收集的洗脱液样品浓缩得干燥样品，再经S印hadexLH-20凝胶柱层 析、制备型高效液相色谱分离得到2'，4'，2,4-四羟基查尔酮（VII)和7, 2'，4'-三羟基二 氢黄酮（VIII)。
[0026] 在本发明的一种实施方式中，制备化合物（IX)和（X)的方法包括以下步骤：
[0027] (1)以摩尔比为2 :1的2,4_二羟基苯甲醛和2,4,6_三羟基苯乙酮为原料，在硼 酸的催化下，以聚乙二醇400为溶剂，于120°C反应6小时；
[0028] (2)反应液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有机相浓缩得干燥样品；
[0029] (3)干燥样品上硅胶柱，以二氯甲烷：甲醇（15 :1，v/v)洗脱；
[0030] (4)步骤（3)收集的洗脱液样品浓缩得干燥样品，再经SephadexLH-20凝胶柱层 析、制备型高效液相色谱分离得到2'，4'，6'，2,4-五羟基查尔酮（IX)和5, 7, 2'，4'-四羟 基二氢黄酮（X)。
[0031] 本发明的有益之处在于：提供一种一步法绿色合成羟基查尔酮和羟基二氢黄酮的 方法，具有操作简单、温和环保、产品纯度高等优点。
【具体实施方式】
[0032] 实施例1 2'，2,4-三羟基查尔酮的制备方法
[0033] 称取0? 036mol2,4_二羟基苯甲酸、0? 018mol2_羟基苯乙酬、2.Ig棚酸于50mL 圆底烧瓶中，加入25mL的PEG400搅拌溶解，置于120°C油浴中搅拌回流6h，TLC跟踪反应 进程。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干燥；干燥样品用硅胶（200-300目） 柱层析，二氯甲烷：甲醇（50 :l，v/v)洗脱，TLC检测，相同流分合并后回收溶剂，含目的物的 固体部分用甲醇溶解，然后进一步凝胶柱层析（SephadexLH-20)进行分离，甲醇-水（v/v， 7 :3)洗脱，用自动接收器接收流分，TLC检测，即得2'，2,4-三羟基查尔酮。柱层析收率为 25. 6%，产品纯度>95%。
[0034] 2'，2,4-三羟基查尔酮核磁共振光谱数据如下：
[0035] 分子式为C15H12O4c31H-NMR(Acetone-d6,400MHz)S:13. 26 (lH，s，0H-2,），9. 15 (2H， brs，0H-2,4)，8. 31 (1H，d，J= 15. 6Hz，H-0 )，8. 15(1H，dd，J= 8. 4,1. 2Hz，H-6'）， 7.91(1H，d，J= 15.6Hz，H-a)，7.74(lH，d，J= 8.4Hz，H-6)，7.52(1H，ddd，J= 8.4， 6. 8,1. 6Hz，H-4'），6. 97(1H，m，H-5'），6. 95(1H，d，J= 8. 4Hz，H-3'），6. 54(1H，d，J= 2.4Hz，H-3)，6.48(lH，dd，J= 8.4,2.4Hz，H-5)。13C-NMR(Acetone-d6，100MHz)S:195.2(C =0)，164. 5 (C-4)，162. 8 (C-2'），160. 4 (C-2)，142. 6 (C-P)，136. 8 (C-4'），132. 2 (C-6)， 130. 9(C-6,），121. 2(C-1，），119. 6(C-5,），118. 9(C-a)，117.I(C-3,），115. 2(C-1)， 109. 5(C-5)，103. 7(C-3)。
[0036]实施例2 2'，4' -二羟基二氢黄酮的制备方法
[0037] 称取0? 036mol2,4_二羟基苯甲酸、0? 018mol2_羟基苯乙酬、2.Ig棚酸于50mL 圆底烧瓶中，加入25mL的PEG400搅拌溶解，置于120°C油浴中搅拌回流6h，TLC跟踪反应进 程。反应液用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩至干燥；干燥样品用硅胶（200-300目） 柱层析，二氯甲烷洗脱，TLC检测，相同流分合并后回收溶剂，固体部分用甲醇溶解，然后进 一步凝胶柱层析（SephadexLH-20)进行分离，甲醇-水（v/v，7:3)洗脱，用自动接收器接 收流分，TLC检测，相同流分合并后回收溶剂，即得2'，4'-二羟基二氢黄酮。柱层析收率为 18. 4%，产品纯度>98%。
[0038]2'，4' -二羟基二氢黄酮核磁共振光谱数据如下：
[0039]分子式为C15H12O4DiH-NMlUAcetone-dfsdOOMHz)S:7. 84(1H，dd，J=8. 0,1. 6Hz， H-5)，7. 54(1H，m，H-6)，7. 35(1