一种新橙皮苷二氢查尔酮晶体及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种新橙皮苷二氢查尔酮晶体及其制备方法，所述晶体具有20在约6.4、12.5、12.8、16.5、18.7,21.6和23.9处的X射线粉末衍射图。
【专利说明】一种新橙皮苷二氢查尔酮晶体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域。更尤其，本发明涉及一种结合使用陶瓷膜、树脂柱并结 合使用有机溶剂制备新橙皮苷二氢查尔酮晶体的方法。
【背景技术】
[0002] 现代膜分离技术起源于20世纪60年代，是一种新型的流体分离单元操作技术。它 以高分子分离膜为分离介质，以压力差、浓度差、电位差等为传质驱动力，将待分离流体中 的不同物质按照分子量、颗粒或电荷的不同进行分离。由于膜分离技术具有高效节能等特 点，自第一套工业化设备推向市场以来，得到了迅猛发展，目前已遍及几乎所有工业领域。 按照膜分离的不同原理，可以把膜分成过微滤膜、超滤膜、纳滤膜、反渗透膜、透析膜、电渗 析膜、渗透汽化膜以及气体分离膜等不同种类。
[0003] 陶瓷膜是微滤膜中的一种，主要由Al2O3, ZrO2, TiO2和SiO2等无机材料制备的多孔 膜，其孔径为l_50nm。具有化学稳定性好，能耐酸、耐碱、耐有机溶剂；机械强度大，可反向 冲洗；抗微生物能力强，耐高温，孔径分布窄，分离效率高等特点，在食品工业、生物工程、环 境工程、化学工业、石油化工、治金工业等领域得到了广泛的应用。
[0004] 应用大孔吸附树脂进行分离的技术是20世纪60年代末发展起来的继离子交换树 脂后的分离新技术之一。大孔吸附树脂是一种不含离子基团的网状结构的高分子聚合物吸 附剂，具有吸附性强、解吸附容易、机械强度好、可反复使用、流体阻力小等优点，其分离性 能与树脂本身性质、溶剂因素和被分离的化合物性质等有关。随着在药物化学成分提取、分 离、富集中的进一步应用，大孔吸附树脂必将有利于药物制剂工艺的改进，有利于促进药物 现代化研究的进程。
[0005] 近年来新橙皮苷二氢查尔酮（NHDC)成为最引人注目的甜味剂之一，早在1963年， Horowitz就发现其具有强烈的甜度，与蔗糖相比约为其1500-1800倍，且口感清爽、余味持 久，使用后没有糖精或甜菊素那种不愉快的感觉。更难能可贵的是，NHDC具有极佳的改善 口味的功效，再加上其甜味时间稍迟、持续时间较长的特点，于1997年，被我国卫生部列入 "食品添加剂使用卫生标准"增补品种，可用于食品工业。因此NHDC作为一个独特的添加剂 与其它甜味剂配合使用，用于食品与饮料味道的改善、增强及总体改善，并具有极佳屏蔽苦 味的功效。本品可用于食品工业、医药工业以及饲料工业中作甜味剂（或矫味剂），在香精 香料中具有极好的用途。
[0006] NHDC似水果甜味，甜度高，口感好，其甜度的产生所需要的时间比糖精钠所需的时 间长，但其甜味能持续较长的时间。它与糖精钠的协同可使甜味效应比理论最大值提高近 40%，且与单一甜味剂相比，大大降低生产成本，此类产品在饲料生产中被广泛采用，NHDC 和糖精钠复配，是一种高强度的甜味料产品，其载体为具有调味作用的香草及葡萄糖。由于 NHDC和糖精钠两者间的协同效应，甜味料的甜度是蔗糖甜度的1800倍左右。
[0007] 动物日粮中添加该种复配甜味料产品，能够大大改善饲料的风味和适口性，甜味 料中的二氢查尔酮新橙皮苷（NHDC)及香草的香味作用，掩盖和改善了日粮中某些成份（如 某些蛋白原料、维生素、金属离子以及一些药物成份等）带有的不良苦涩味，从而增进幼畜 的食欲，促进它们的生长。
[0008] 目前，生产NHDC普遍是先制备高纯度的新橙皮苷，再进行加氢反应，由于在制备 高纯度新橙皮苷时需要多次重结晶导致产品收率降低，而且在加氢的过程中普遍采用高温 高压条件下加氢，对设备和技术要求较高，不利于操作，且危险性较大。
【发明内容】
[0009] 本发明致力于提供一种更简单有效、环保、成本低的用于新橙皮苷二氢查尔酮晶 体的制备方法。
[0010] 用于制备新橙皮苷二氢查尔酮晶体的本发明的方法包括：
[0011] a)将粗新橙皮苷二氢查尔酮溶于有机溶剂中；
[0012] b)使用陶瓷膜浸提上述溶液；
[0013] c)用装有大孔吸附树脂的树脂柱富集，浓缩，重结晶得到所述晶体。
[0014] 本发明涉及一种新橙皮苷二氢查尔酮晶体的制备方法，更尤其，本发明涉及一种 结合使用陶瓷膜、大孔吸附树脂柱等设备，将新橙皮苷二氢查尔酮晶体以异常高的收率提 取出来的方法。
[0015] 总的来说，提取新橙皮苷二氢查尔酮的方法包括用陶瓷膜浸提，向溶液中持续加 入一种或数种选自醇、二醇、酮、酯类、羧酸类有机溶剂或上述溶剂与水的混合物并使用陶 瓷膜浸提后得新橙皮苷二氢查尔酮浸提液，用大孔吸附树脂富集浸提液得浓缩液。
[0016] 浸提溶剂可以选自醇，例如：甲醇、乙醇、异丙醇；二醇，例如：1，3 -丙二醇；酮类， 例如：丙酮；酯类，例如：乙酸乙酯、乙酸丁酯；羧酸类，例如：乙酸。
[0017] 浸提用的溶剂可以直接应用一种或数种混合使用，也可以是一种或数种与水混合 使用，其中水的比例是1 %到60%。
[0018] 在一个优选的实施方案中，浸提使用的有机溶剂是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙 酸。
[0019] 在一个更优选的实施方案中，浸提使用的有机溶剂是甲醇、乙醇，浸提使用有机溶 剂特点是含有约10%?60%的水。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 图1是本申请新橙皮苷二氢查尔酮晶体的X射线衍射图谱。
【具体实施方式】
[0021] 下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备 方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制 备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均购自 Sigma Biochemical and Organic Compounds for Research and Diagnostic Clinical Reagents公司，其中新橙皮苷二氢查尔酮粗品为市售产品，纯度为96%。
[0022] 在粉末X射线衍射（XRD)中，使用Cu K a 1作为X射线管，在室温下使用粉末X射 线衍射装置 RINT2200 / Ultima+(RIGAKU)或X'Pert Pro MPD(PANalytical)在 2。至 35° 的2 Θ衍射角范围内进行测量。对于所使用的每个衍射装置而言，测量条件如下。
[0023] 衍射装置：RINT2200 / Ult ima+(RIGAKU)
[0024] 管电流：40mA，管电压：40kV，扫描速度：4° /分钟
[0025] 衍射装置：X' Pert Pro MPD(PANalytical)
[0026] 管电流：40mA，管电压：45kV，扫描速度：40. Γ /分钟
[0027] 虽然2 Θ值一般示出约士 〇.2°的误差，但可能由于测量条件等引起较大的误差。
[0028] 使用热重/差热分析仪TG / SDTA851e (TG / DTA) (Mettler Toledo)或差示扫描 量
[0029] 热仪DSC821e (DSC)，在40ml /分钟的干燥氮气流中以及KTC /分钟的升温度速 度下进行热分析。
[0030] 实施例1 :
[0031] 将新橙皮苷二氢查尔酮粗品5006克溶于50L甲醇中。将上述溶液放入陶瓷膜处 理罐中（陶瓷膜规格如下：Palll960型膜芯，19通道，通道孔径d=6mm，膜孔径D=50nm，膜芯 长L=Im,过滤面积S=0. 358m2,试验机离心泵：H=36m，Q=IOT / h，P=3Kw)，开机过滤，搅拌均 匀后，开启陶瓷膜过滤，在陶瓷膜透出侧得新橙皮苷二氢查尔酮甲醇浸提液。当罐内配制好 的料液体积少于30L时，持续向陶瓷膜处理罐中加入配制好的75%甲醇来浸提。将浸提液 转移至上柱液暂存罐，开泵将上柱液暂存罐里的浸提液泵至HB60树脂柱（HB60树脂规格如 下：粒度范围 〇· 3-1. 25mm，视密度 0· 670kg / L，比表面积：500-700M2 / g，孔径：10-12nm， 孔容：1. 2-1. 4cm3 / g)富集。HB60树脂柱上柱流出液为75%甲醇，套回至陶瓷膜浸提。用 高效液相跟踪浸提过程，当浸提液中新橙皮苷二氢查尔酮效价低于200u g / ml时停止补 加75%甲醇，将料液浓缩至15L，停陶瓷膜过滤，剩余料液为废渣进一步处理。将所有浸提 液泵至HB60树脂柱，最后富集液体积为32L。减压浓缩富集液，得新橙皮苷二氢查尔酮粗 品，使用体积比为3 : 1的石油醚和甲醇混和溶液进行重结晶，得到白色粉末状晶体4805.7 克。所述晶体经X射线粉末衍射检测，具有2 Θ在约6. 4、12. 5、12. 8、16. 5、18. 7、21. 6和 23. 9处的X射线粉末衍射图。
[0032] 核磁数据：? NMR(DMS0,600MHz) δ :1. 169(3H，J=6. 4Hz，s)，6. 612(1H，J=L 9Hz， dd)，6.80(lH，J=8.2Hz，d)，6.671 (1H，J=L 9Hz，d)，6.012 (1H，br s)，6.012 (1H，br s)， 3. 259 (2H，J=7. 9Hz，t)，2. 756 (2H，J=7. 6Hz，t)。
[0033] 取由Sigma公司购买的，纯度为99. 6%的新橙皮苷二氢查尔酮标准品，按照本领 域技术人员所熟知的方法（如使用糖度计），测量标准品和本申请新橙皮苷二氢查尔酮晶 体的甜度，标准品与蔗糖相比的相对甜度约为1750,而本申请新橙皮苷二氢查尔酮晶体与 蔗糖相比的相对甜度约为2020。
【权利要求】
1. 一种新橙皮苷二氢查尔酮晶体，其特征在于所述晶体具有2 Θ在约6. 4、12.5、12. 8、 16. 5、18. 7、21. 6和23. 9处的X射线粉末衍射图。
2. 权利要求1所述新橙皮苷二氢查尔酮晶体的制备方法，其特征在于包括下述步骤： a) 将粗新橙皮苷二氢查尔酮溶于有机溶剂中； b) 使用陶瓷膜浸提上述溶液； c) 用装有大孔吸附树脂的树脂柱富集，浓缩，重结晶得到所述晶体。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤a)中的有机溶剂为甲醇。
4. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述陶瓷膜为氧化铝、氧化锆、二氧化钛、 二氧化硅制备的多孔膜，并有多孔道式、平板式或管道式形式。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤b)中使用75%的甲醇进行浸提。
6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤c)中重结晶使用的有机溶剂为石 油醚：甲醇的体积比为3:1的有机混合溶液。
7. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述步骤c)中的大孔吸附树脂是一种不含 离子基团的网状结构的高分子聚合物吸附剂，优选HB60、XAD-1600、DlO 1。
【文档编号】C07H1/06GK104211737SQ201410027451
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年1月4日 优先权日:2014年1月4日
【发明者】竹文坤 申请人:西南科技大学