专利名称：葛根黄豆甙元新衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及属新化合物及其药用研究领域，确切地说它是葛根黄豆甙元新衍生物。
葛根黄豆甙元具有明显的增加冠脉血流量、抗缺氧缺血作用。此外，它还具有毒性小、分布和消除迅速的优点。但由于其异黄酮结构，使它的水溶性和脂溶性均相当差，吸收不好，生物利用度低，限制了它的广泛应用。因此，为了改善其溶解度，增加其亲水亲油性，改善其体内吸收，提高其药效，使这种药理作用较好的药物得到广泛的应用，一直是新药研究领域的一项重要课题。
本发明的目的在于提供一类抗脑缺氧缺血，抗骨质疏松或促智作用的高效低毒药物-葛根黄豆甙新衍生物。并且有良好的亲水亲油性。
经过研究我们发现葛根黄豆甙元新衍生物具有良好的抗脑缺氧缺血，抗骨质疏松或促智作用。
本发明的目的是通过如下方案实现的葛根黄豆甙元由于其异黄酮结构，在空间上形成大的共扼体系而成为平面结构，刚性较强，且堆砌紧密；此外，其在7、4′位有二酚羟基，可形成分子间氧键。因此，由于晶格的排列、氢键的形成等使黄豆甙元的分子间作用力大，而使其熔点高，脂溶性和水溶性均差，吸收不好，导致生物利用度低。我们利用半合成的方法，以黄豆甙元为母体，在7位、3′、4′位导入基团生成黄豆甙元的双置换体或单置换体。通过在7，4′及3′位引入亲水或亲油取代基，以期影响氢健形成，改变晶格排列和空间形状及增加化合物的水溶性和脂溶性，改善其吸收动力学，提高生物利用度，从而增强其药效，提高这类化合物的活性。
化合物Ⅰ经氯乙酰化反应可制得7，4′-二氯乙酰基-黄豆甙元(Ⅱ)。
化合物Ⅱ经亲核取代反应可制得化合物Ⅲ，其中R2是 化合物Ⅰ经醚化反应可制得化合物Ⅳ，其中利用7，4′位均有活泼氢，其中7位的氢由于与4位的羰基共轭，受其强吸电子作用，而比4′位的氢活泼。根据其活性的差异，可以在7位或4′位选择性的引入不同或相同的醚化基团，生成黄豆甙元的双置换体或单置换体。
化合物Ⅳ中R1是含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基，R2是H的化合物，经Mannich反应可制得化合物Ⅴ。
葛根黄豆甙元新衍生物，可以用通式(Ⅳ)、(Ⅴ)表示 葛根黄豆甙元新衍生物，通式中R1是H、含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基及其相应的二元酸单酯如琥珀酸、马来酸等等、含1-4个碳原子的羧酸基及其相应的酯；R2包括和R1相同的基团，但在同一个化合物中，R2可以与R1相同，也可以不相同，除此之外，在一类化合物中，当R1是H时，R2可是 其中R5是H、含1-3个碳原子的烃基；R6包括和R5相同的基团，但在同一个化合物中，R6可以和R5相同，也可以不相同，也可以用-(CH2)n-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-与R5相连，其中n=4-5；R3是 R4包含和R3相同的基团，但在同一个化合物中，R4可以与R3相同，也可以不相同；R7是含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基。
本发明包含的上述化合物的有机酸盐或无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐等；以及金属盐，如钠、钾盐等。
本发明的优点是，葛根黄豆甙元，经过药理实验证实和临床应用，表明它有抗缺氧和抗心率失常作用。对高血压病人的头痛、头晕、颈项强痛等症状有明显改善，治疗心绞痛、突发性耳聋等也有一定药效。但葛根黄豆甙元的水溶性和脂溶性均不好。本发明的化合物，一方面通过改变其空间结构，影响氢键的形成，增加其两亲性；另一方面通过形成有机酸盐、无机酸盐或金属盐，增大水溶性，达到静脉注射的要求，来提高其吸收，改善生物利用度，增强药效。动物实验表明葛根黄豆甙元新衍生物具有良好的抗脑缺氧缺血作用。
现举例如下化合物DZ5，7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-黄豆甙元。
化合物DZ18，4’-氧化乙酸-7-羟乙氧基-黄豆甙元。
急性脑缺血实验采用雌性小鼠，每组10只，灌胃给药，以生理盐水为阴性组，尼莫地平和黄豆甙元为阳性对照药。连续给药7天后，自小鼠耳后部快速断头，记录从断头开始到最后一次喘气时间，结果如下
**p＜0.05在小鼠急性耐缺氧试验中，DZ5、DZ18、阳性对照组均能显著延长断头小鼠喘气时间，这提示该药有抗急性脑缺血作用，能使脑耗氧、耗能显著降低。这表明葛根黄豆甙元新衍生物具有良好的抗脑缺氧缺血作用，可望开发成新的优良药物，其具有良好的抗脑缺氧缺血，抗骨质疏松或促智作用。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述。
化合物举例7-羟乙氧基-黄豆甙元7-(琥珀酸单酯)氧乙氧基-黄豆甙元7、4’-二羟乙氧基-黄豆甙元7、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-黄豆甙元黄豆甙元-7、4’-二氧-氯乙酸酯黄豆甙元-4′-氧代-二乙受基醋酸酯盐酸盐黄豆甙元-4′-氧代-哌啶基醋酸酯盐酸盐4’-乙氧基-7-羟乙氧基-黄豆甙元4’-氧代乙酸乙酯-7-羟乙氧基-黄豆甙元4’-氧代乙酸-7-羟乙氧基-黄豆甙元7-乙氧基-3’，3’-二(二甲胺甲基)-黄豆甙元7-乙氧基-3’-二甲胺甲基-黄豆甙元制备方法举例本实验中化合物熔点较低时，用毛细管法测定，温度计读数未校正；核磁共振谱采用ARX-300型核磁共振仪，TMS为内标；质谱采用Finnigan LCQ液-质连用仪。
实施例17-羟乙氧基-黄豆甙元的合成250ml圆底烧瓶中，加入黄豆甙元1.27克，无水碳酸钾0.75克，碘化钾0.89克，氯乙醇0.045克，70ml无水丙酮，回流反应24小时，减压蒸去丙酮，残液中加水，过滤，再用5％碳酸钾溶液洗涤，水洗。再用热乙醇洗涤，干燥。用70％乙醇重结晶。得mp202-204℃的无色针状结晶0.92克(收率62％)。1HNMR3.7(t，2H)，4.1(t，2H)，6.08(d，2H)，7.06(d，H)，7.09(d，H)，7.38(d，2H)，8.02(d，H)，8.37(s，H)，9.57(s，H)。
实施例27-(琥珀酸单酯)氧乙氧基-黄豆甙元的合成。
在150ml圆底烧瓶中加入DZ1 1.5克，琥珀酸酐2克，4-二甲氯基吡啶1.62克，无水二氯甲烷72ml，回流反应4小时，减压回收溶剂，残液中加水再过滤，水洗，干燥。用60％乙醇重结晶，得mp160-163℃的无色针状结晶1.5克(收率75％)，1H-NMR4.39(3H)，6.80(d，2H)，7.10(d，1H)，7.21(S，1H)，7.40(d，2H)，8.02(d，1H)，8.38(S，1H)，9.56(S，1H)，12.1(S)；M-(397)，m/z397。
实施例37、4’-二羟乙氧基-黄豆甙元的合成在250ml圆底烧瓶中，加入黄豆甙元1.27克，无水碳酸钾2.09克，碘化钾2.50克，氯乙醇0.17克，无水二甲基酰胺60ml，100℃水浴反应24小时，反应完毕加5倍量水，过滤，再用0.5％氢氧化钠洗涤，水洗至中性，干燥，用55％二甲基甲酰胺重结晶得无色片状结晶，1.20克收率(70％)，mp194-196℃.1H-NMR3.75(m，4H)，4.02(t，2H)，4.15(t，2H)，4.95(S，2H)，7.00(d，2H)，7.07(d，1H)，7.10(d，1H)，7.51(d，2H)，8.03(d，1H)，8.42(S，1H)。
实施例47、4’-二(琥珀酸单酯)氧乙氧基-黄豆甙元的合成在100ml圆底烧瓶中，加入DZ4 1克，琥珀酸酐1.5克，4-二甲氨基吡啶0.86克，无水二氯甲烷40ml，回流反应4小时，回收溶剂后，加水析出白色粉末，过滤，干燥，用50％乙醇重结晶，得mp147-150℃的白色针状结晶1.02克。收率65％.1H-NMR4.24(S，2H)，4.38(m，5H)，7.025(d，2H)，7.12(d，1H)，7.23(S，1H)，7.54(d，2H)，8.04(d，1H)，8.45(S，1H)，12.29(S，2H)。
实施例5黄豆甙元-7、4’-二氧-氯乙酸酯在150ml圆底烧瓶中，加入黄豆甙元2克，无水吡啶5ml，无水丙酮80ml，冰浴冷却，自滴液漏斗中加入氯乙酰氯、丙酮混和液(含5.46克氯乙酰氯)，40分钟内滴完，冰浴1.5小时，室温下反应2小时，过滤，水洗至中性，干燥。用混合溶剂丙酮∶乙酸乙酯(2∶1)重结晶，得2.42克白色针状结晶，收率为70％.mp184-186℃.IR(KBr)cm-11723(c=0)；1H-NMR4.74(s，2H)，4.78(s，2H)，7.28(d，2H)；7.39(d，1H)，7.67(d，3H)，8.23(d，1H)，8.63(s，1H)。
实施例6黄豆甙元-4′-氧代-哌啶基醋酸酯盐酸盐的合成在50ml圆底烧瓶中，加入DZ8 0.2克，碘化钾0.168克，碳酸钾0.14克，哌啶0.085克，三乙胺2ml，丙酮13ml，水浴回流2小时，浓缩至稠，加水20ml，再用乙醚20ml萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水，水洗，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，通干燥氯化氢气体，放置，过滤，干燥，用95％乙醇重结晶得(mp＞220℃)的白色粉末状结晶0.08克(收率40％)，1H-NMR1.43(s，2H)，1.83(s，4H)，3.14(s，2H)，3.55(s，2H)，4.52(s，2H)，7.00(t，2H)，7.32(d，2H)，7.67(d，2H)，7.99(d，1H)，8.47(s，1H)，10.63(s，1H)，11.04(s，1H)。
实施例74’-氧代乙酸乙酯-7-羟乙氧基-黄豆甙元的合成在150ml圆底烧瓶中，加入7-羟乙氧基-黄豆甙元(DZ1)2克，无水碳酸钾1.2克，碘化钾1.7克，一氯乙酸乙酯0.9ml，无水二甲基甲酰胺50ml，65-70℃反应12小时，放冷，加5倍量水，过滤，干燥，用95％乙醇重结晶得无色片状结晶1.88克，(收率73％)，mp120-123℃.1H-NMR1.31(t，3H)，4.03(t，2H)，4.19(t，2H)，4.28(q，2H)，4.65(s，2H)，6.87(d，1H)，7.01(q，3H)，7.51(d，2H)，7.91(s，1H)。
实施例84’-氧代乙酸-7-羟乙氧基-黄豆甙元的合成在50ml圆底烧瓶中，加入DZ17 0.4克，2N氢氧化钠0.75ml，水1ml，25ml丙酮，水浴回流6小时，回收溶剂后，加水变成溶液，调节pH值至4-5，过滤，水洗至中性，干燥，用60％乙醇重结晶，得mp213-216℃的无色针状结晶0.30克(收率82％)。1H-NMR3.77(t，2H)，4.15(t，2H)，4.71(s，2H)，6.97(d，2H)，7.09(q，1H)，7.17(s，1H)，7.51(d，2H)，8.03(d，1H)，8.43(s，1H)。
实施例97-乙氧基-3’，3’-二(二甲胺甲基)-黄豆甙元的合成在50ml圆底烧瓶中，加入DZ20 0.15克，双-(二甲胺基)甲烷0.18ml，多聚甲醛0.03，无水乙醇10ml，醋酸1ml，水浴回流5小时，回收溶剂后，在冰浴下滴加2N氢氧化钠溶液到pH值10-11，有絮状沉淀，用乙醇重结晶，得mp84-86℃的无色结晶0.130克(收率45％)。1H-NMR1.48(t，3H)，2.35(s，12H)，3.67(s，4H)，4.13(q，2H)，6.82(d，1H)，6.97(q，1H)，7.34(s，2H)，8.01(s，1H)，8.17(d，1H)。
实施例107-乙氧基-3’-二甲胺甲基-黄豆甙元的合成在50ml圆度烧瓶中，加入DZ20 0.15克，等摩尔双-(二甲胺基)甲烷试剂，无水乙醇10ml，醋酸0.5ml，水浴回流5小时，回收溶剂后，在冰浴下滴加2N氢氧化钠溶液至pH值10-11，有絮状沉淀，用乙醇重结晶，得mp102-105℃的无色结晶0.11克(收率40％)。1H-NMR1.48(t，3H)，2.35(s，6H)，3.69(s，2H)，4.13(q，2H)，6.82(d，1H)，6.87(d，2H)，6.97(q，1H)，7.31(m，2H)，7.90(s，1H)，8.18(d，1H)。
权利要求
1.葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于通式为(Ⅰ)、(Ⅱ)的葛根黄豆甙元新衍生物， 式中R1是H、含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基及其相应的二元酸单酯如琥珀酸、马来酸等等、含1-4个碳原子的羧酸基及其相应的酯；R2包括和R1相同的基团，但在同一个化合物中，R2可以与R1相同，也可以不相同，除此之外，在一类化合物中，当R1是H时，R2可是 其中R5是H、含1-3个碳原子的烃基；R6包括和R5相同的基团，但在同一个化合物中，R6可以和R5相同，也可以不相同，也可以用-(CH2)n-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-与R5相连，其中n=4-5；R3是 R4包含和R3相同的基团，但在同一个化合物中，R4可以与R3相同，也可以不相同；R7是含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基。
2.根据权利要求1所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于R1是H。
3.根据权利要求2所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于R2是
4.根据权利要求1所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于其中R7是含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基。
5.根据权利要求4所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于R3是
6.根据权利要求1所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于其中R1是H、含1-4个碳原子的烃基、含1-4个碳原子的醇基及其相应的二元酸单酯如琥珀酸、马来酸等等、含1-4个碳原子的羧酸基及其相应的酯。
7.根据权利要求6所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于R2包括和R1相同的基团，但在同一个化合物中，R2可以与R1相同，也可以不相同。
8.根据权利要求1所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于包括葛根黄豆甙元新衍生物的有机酸盐或无机酸盐以及金属盐。
9.根据权利要求3或5所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于包括葛根黄豆甙元新衍生物的有机酸盐或无机酸盐。
10.根据权利要求7所述的葛根黄豆甙元新衍生物，其特征在于包括葛根黄豆甙元新衍生物的金属盐。
全文摘要
葛根黄豆甙元新衍生物,它具有抗脑缺氧缺血、抗骨质疏松或促智作用。它是用葛根黄豆甙元与无水碳酸钾、碘化钾、无水丙酮在回流反映下再经洗涤、水洗、干燥和重结晶所得的通式为(I)、(II)的葛根黄豆甙元新衍生物及包含上述化合物的盐类。本发明具有良好的亲水亲油性,达到静脉注射的要求,从而改善生物利用度,提高其吸收、增强药效。
文档编号C07D311/00GK1296947SQ9912254
公开日2001年5月30日 申请日期1999年11月19日 优先权日1999年11月19日
发明者陈济民, 姚崇顺, 付守廷, 孙进, 王淑君 申请人:沈阳药科大学