专利名称：吗啉衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作NKi受体拮抗剂的取代的吗啉衍生物立体选择性合成的方法和 中间体。具体地，本发明允许新化合物的立体选择性的制备，该新化合物能有效得到阿瑞吡 坦和福沙吡坦这两种强效和口服有活性的拮抗剂。
背景技术：
阿瑞吡坦(化合物1 ；
图1)首先在EP 0734381 B1中公开，目前以商品名Emend上 市，用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐。在EP 0734381 B1中描述了该化合物和一系列其他 吗啉衍生物的合成路径。但是，这些化合物公开的方法合成冗长并且低效，限制了它们工业 化规模的使用。
权利要求
作为与手性酸的加成盐的式VII或式iso VII的吗啉衍生物，其中R1是苄基、取代的苄基或另一种氮保护基FPA00001211691000011.tif
2.权利要求1的化合物，其中手性酸选自酒石酸或酒石酸衍生物、樟脑磺酸衍生物如 3_溴樟脑-10-磺酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸或樟脑酸、氨基酸如谷氨酸、缬氨酸或门冬氨酸、 扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧 基-5-etienic acid、苹果酸、薄荷基氧基乙酸、Ν_( α -甲基苄基)琥珀酰胺酸、Ν_[1-(1_萘 基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(l-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-单-薄荷基邻苯二甲酸酯、N，N-双 [1-苯乙基]邻苯二甲酸、N-(l-苯乙基)邻苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲酰基氧基 丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、1，4_苯并二噁烷-2-甲酸、1，1，-联萘_2，2’ - 二基磷酸氢盐、或 5-氧代-2-四氢呋喃甲酸，其为对映体或非对映体形式。
3.权利要求1-2的化合物，其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-0，0’_甲 苯酰酒石酸、二-0，0’ -苯甲酰酒石酸、二-0，0’ -茴香酰酒石酸或0，0’ - 二苯甲酰酒石酸 单(二甲基酰胺)。
4.权利要求1-3的化合物，其中所述的酒石酸衍生物是二-0，0’ -甲苯酰酒石酸。
5.根据权利要求1的式VII化合物，其中所述的手性酸是L-二 -0，0’_甲苯酰酒石酸 且队是苄基。
6.根据权利要求1的式iso-VII化合物，其中所述的手性酸是D-二-0，0’_甲苯酰酒 石酸且R1是苄基。
7.制备根据权利要求1的吗啉衍生物的方法，其包括下列步骤-偶联式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其环酯和乙二醛-得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶-分离式VII.手性酸或式iso-VII.手性酸的产物-任选将不想要的异构体消旋化并且消旋的吗啉衍生物经过用手性酸结晶再处理。
8.权利要求7的方法，其中手性酸选自酒石酸或酒石酸衍生物、樟脑磺酸衍生物如 3_溴樟脑-10-磺酸、樟脑酸、10-樟脑磺酸或樟脑酸、氨基酸如谷氨酸、缬氨酸或门冬氨酸、 扁桃酸或扁桃酸衍生物如α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸或α-甲氧基苯乙酸、乙酰氧 基-5-etienic acid、苹果酸、薄荷基氧基乙酸、Ν_( α -甲基苄基)琥珀酰胺酸、Ν_[1-(1_萘 基)乙基]琥珀酰胺酸、N-(l-苯乙基)琥珀酰胺酸、1-单-薄荷基邻苯二甲酸酯、Ν，Ν_双 [1-苯乙基]邻苯二甲酸、N-(l-苯乙基)邻苯二甲酸、2-苯基丙酸、苯基氨基甲酰基氧基 丙酸、焦谷氨酸、奎宁酸、1，4_苯并二噁烷-2-甲酸、1，1’ -联萘_2，2’ - 二基磷酸氢盐、或 5-氧代-2-四氢呋喃甲酸，其为对映体或非对映体形式。
9.权利要求7-8的方法，其中所述的手性酸是酒石酸或酒石酸衍生物如二-0，0’-甲.手性酸 VII.手性酸 iso-VII.苯酰酒石酸、二 _0，0’ -苯甲酰酒石酸、二 _0，0’ -茴香酰酒石酸或0，0’ - 二苯甲酰酒石酸 单(二甲基酰胺)。
10.权利要求7-9的方法，其中所述的酒石酸衍生物是二-0，0’ -甲苯酰酒石酸。
11.权利要求7的方法，其中被分离的产物是式VII.L-二-0，0’ -苯甲酰酒石酸或式 iso-VII.D-二 _0，0’ -苯甲酰酒石酸。
12.权利要求11的方法，其中R1是苄基或取代的苄基。
13.式VII.L- 二 -0，0’ -苯甲酰酒石酸化合物在合成阿瑞吡坦和福沙吡坦中的用途。
14.式iso-VII.D- 二 -0，0’ -苯甲酰酒石酸化合物在合成式iso-I或iso-II化合物 中的用途
15.制备阿瑞吡坦(I)或福沙吡坦(II)的方法，其包括以下步骤a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成 分偶联，得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶，并分离式VII.手性酸产物；b)通过将VII.手性酸化合物在碱性水层与水混溶的有机相之间分配生成半缩醛VII 游离碱；通过OH-基团转化成活化衍生物进行半缩醛官能团的活化；得到的活化的缩醛与 式VIII的醇反应，杂质通过萃取除去得到化合物IX的溶液；c)脱去N-保护基得到式X的胺；d)式X的胺氧化得到相应的式X的环亚胺并分离式XI的环亚胺；e)亚胺XI用催化剂和H2或H2等价物还原；通过过滤除去催化剂得到关键中间体式III ；f)式III化合物烷基化直接或通过例如保护的中间体得到阿瑞吡坦或福沙吡坦；g)任选地，阿瑞吡坦通过磷酸化或磷酸化-脱保护顺序向福沙吡坦转化；
16.根据权利要求15的方法，其特征在于被分离的中间体为式VII.手性酸和式XI化 合物。
17.制备式iso-I或iso-II化合物的方法，其包括以下步骤a)式VI的氨基醇、4-氟苯基硼酸或CV6烷基或其环酯(式V)和乙二醛(IV)三种成 分偶联，得到的吗啉衍生物用手性酸以加成盐的形式结晶并分离式iso-VII.手性酸产物；b)通过将iso-VII.手性酸化合物在碱性水层与水混溶的有机相之间分配生成半缩醛 iso-VII游离碱；通过OH-基团转化成活化衍生物进行半缩醛官能团的活化；得到的活化的 缩醛与式VIII的醇反应，杂质通过萃取除去得到化合物iso-IX的溶液；c)脱去N-保护基得到式iso-X的胺；d)式iso-X的胺氧化得到相应的式iso-XI的环亚胺并分离式iso-XI的环亚胺；e)亚胺iso-XI用催化剂和H2或H2等价物还原；通过过滤除去催化剂得到关键中间体 式 iso-III ；f)式iso-III化合物烷基化直接或通过例如保护的中间体得到式iso-I或iso-II化 合物；
18.式i S0-XI的化合物iso-XI
19.式iso-I的化合物
20.式iSO-II的化合物
全文摘要
本发明涉及吗啉衍生物立体选择性合成的方法和中间体。本发明尤其允许药物阿瑞吡坦和福沙吡坦的立体选择性的制备。
文档编号C07D265/32GK101959870SQ200980106452
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月26日
发明者D·德苏扎, K·内珀, M·阿尔贝特 申请人:桑多斯股份公司