本发明涉及一种格隆溴铵药物中间体苯甲酰腈的合成方法。
背景技术：
格隆溴铵是一种对胃肠道具有高度选择性解痉作用的钙拮抗药，对平滑肌的作用机制和其它钙拮抗剂一样，但对结肠平滑肌具有高度选择作用。通过阻断钙离子流入肠壁平滑肌细胞，防止肌肉过度收缩而达到解痉作用，能消除肠平滑肌的高反应性，并增加肠道蠕动能力。对心血管平滑肌细胞亲和力极低，每天单剂口服1200mg，也不会引起血压的变化。不会影响食管下部贲门括约肌的压力，也不引起十二指肠反流，但对奥迪氏括约肌有松弛作用。体外研究表明，本品对氯化钡、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、卡巴胆碱和电刺激引起的平滑肌收缩，有剂量依赖的抑制作用。在体内的作用是通过钙通道的激活来实现的。在胃肠道平滑肌的细胞膜上有两种不同种类的钙通道：(1)受体管理通道，是由特异性膜结合受体结构上的变化所激活；(2)电压管理通道，其开放和关闭取决于膜电位。苯甲酰腈作为格隆溴铵药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种格隆溴铵药物中间体苯甲酰腈的合成方法，包括如下步骤：
(i)在反应容器中加入1.31—1.33mol氰胺(3)，1.1mol苯甲酰溴(2)，加入0.3mol氯化亚锡，硝基甲烷300ml,控制搅拌速度在130—160rpm,升高溶液温度至240--245℃,反应3—4h,在冷凝器中收集230--240℃的馏分，冷后固化，将所得固体加入到500ml亚硫酸钠溶液洗涤5—6次，盐溶液洗涤2—3次，再加入到乙二胺溶液中洗涤，分层，有机层用脱水剂脱水，低压蒸馏，收集180--185℃的馏分，冷却后固化，得无色结晶苯甲酰腈(1)；其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液的质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、硝酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的乙二胺溶液质量分数为90—95％，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸钙中的任意一种，步骤(i)所述的低压蒸馏所处压力为1.7—1.8kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种格隆溴铵药物中间体苯甲酰腈的合成方法
实例1：
在反应容器中加入1.31mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亚锡，硝基甲烷300ml,控制搅拌速度在130rpm,升高溶液温度至240℃,反应3h,在冷凝器中收集230--240℃的馏分，冷后固化，将所得固体加入到500ml质量分数为30％亚硫酸钠溶液洗涤5次，硫酸钠溶液洗涤2次，再加入到质量分数为90％乙二胺溶液中洗涤，分层，有机层用五氧化二磷脱水，1.7kPa低压蒸馏，收集180℃的馏分，冷却后固化，得无色结晶苯甲酰腈112.40g,收率78％。
实例2：
在反应容器中加入1.32mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亚锡，硝基甲烷300ml,控制搅拌速度在150rpm,升高溶液温度至243℃,反应3h,在冷凝器中收集230--240℃的馏分，冷后固化，将所得固体加入到500ml质量分数为32％亚硫酸钠溶液洗涤5次，硝酸钾溶液洗涤3次，再加入到质量分数为92％乙二胺溶液中洗涤，分层，有机层用无水硫酸钙脱水，1.75kPa低压蒸馏，收集180--185℃的馏分，冷却后固化，得无色结晶苯甲酰腈118.16g,收率82％。
实例3：
在反应容器中加入1.33mol氰胺，1.1mol苯甲酰溴，加入0.3mol氯化亚锡，硝基甲烷300ml,控制搅拌速度在150rpm,升高溶液温度至242℃,反应4h,在冷凝器中收集235℃的馏分，冷后固化，将所得固体加入到500ml质量分数为32％亚硫酸钠溶液洗涤6次，硫酸钠溶液洗涤3次，再加入到质量分数为95％乙二胺溶液中洗涤，分层，有机层用五氧化二磷脱水，1.8kPa低压蒸馏，收集180--185℃的馏分，冷却后固化，得无色结晶苯甲酰腈123.93g,收率86％。