格隆铵盐的制作方法
【专利说明】格隆铵盐
[0001] 格隆铵（glycopyrrolate)是毒蕈碱的抗胆碱能族的季铵阳离子。格隆铵，通常是 溴化物盐的形式，已被用于治疗多种病症，包括腹泻（美国专利第6, 214, 792和5, 919, 760 号）、尿失禁（美国专利第6, 204, 285和6, 063, 808号），和焦虑（美国专利第5, 525, 347 号）。此外，美国专利第5, 976, 499号公开了一种用于诊断患者中的囊肿性纤维化的方法， 所述方法部分通过向患者注射格隆铵溶液以刺激发汗来进行。在US 20100276329中，也已 采用格隆铵来治疗多汗症。
[0002] 仅在美国，就有880万个人受多汗症影响，估计其中有50. 8%患有腋部多汗症，而 25-34%患有掌中或脚底多汗症。通常采用铝盐治疗多汗症。铝盐（例如氯化铝）的施用 造成频繁的皮肤刺激，并且仅具有有限的效力。已显示，局部施用格隆溴铵造成的皮肤刺激 较小，并且其效力大于氯化铝。
[0003] 格隆铵具有为人熟知的药理学（抗胆碱能），并且具有毒蕈碱型受体拮抗剂的作 用。正如其他抗胆碱能剂，格隆铵抑制乙酰胆碱对受节后胆碱能神经支配的结构（例如汗 腺）的作用。在生理条件下，格隆铵的盐解离；因此，格隆铵的药理学活性通过活性阳离子 部分（也称作格隆铵（glycopyrronium))介导。
[0004] 先前已经利用的是格隆铵的溴化物盐或乙酸盐。格隆铵的溴化物盐作为 Rubinol?销售。在Rubinol?标签中所用的术语"格隆铵"指的是溴化物盐，更正式地，其 被称作格隆溴铵。
[0005] 采用药物化合物的溴盐的一个缺点在于，可能会诱导溴中毒，这可能因溴的摄入 量过高所致。溴中毒的症状可包括：神经学异常，例如，视力障碍和上运动神经元紊乱，以及 皮肤学病症，例如丘疹和斑点皮疹。症状的发展通常归因于慢性应用而非急性毒性。
【发明内容】
[0006] 本发明的一方面中，提供一种格隆铵盐，其中阴离子选自甲苯磺酸根离子、乙二磺 酸根离子、草酸根离子、硫酸氢根离子和甲苯磺酸根离子。
[0007] 在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵（glycopyrrolate tosylate)，包括 其多晶型物、共晶物、水合物和溶剂化物。
[0008] 在本发明的另一个方面，提供固态的格隆甲苯磺酸铵，包括其多晶型物、溶剂化 物、水合物和共晶物，以及无定形格隆甲苯磺酸铵。
[0009] 在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵一水合物。
[0010] 在本发明的另一个方面，提供结晶格隆甲苯磺酸铵，包括其多晶型物、共晶物、水 合物和溶剂化物。
[0011] 在本发明的另一个方面，提供结晶格隆甲苯磺酸铵一水合物及其多晶型物。
[0012] 在本发明的另一个方面，提供格隆甲苯磺酸铵的形式C。
[0013] 在本发明的另一个方面，提供脱水化的结晶格隆甲苯磺酸铵一水合物，后文中称 作脱水化的形式D。
[0014] 在本发明的另一个方面，提供制备格隆甲苯磺酸铵的形式C和D的方法，以及通过 那些方法制备的格隆甲苯磺酸铵的形式C和形式D。
[0015] 在本发明的另一个方面，提供用于制备苏式格隆甲苯磺酸铵的方法。
[0016] 在本发明的另一方面，提供格隆甲苯磺酸铵。
[0017] 在本发明的另一个方面，提供苏式格隆甲苯磺酸铵。
[0018] 在本发明的另一个方面，提供采用格隆甲苯磺酸铵的形式C或D治疗多汗症的方 法。
[0019] 在本发明的另一个方面，提供无定形格隆甲苯磺酸铵。
[0020] 在本发明的另一个方面，提供包含格隆甲苯磺酸铵的固态分散体。
[0021] 在本发明的另一个方面，提供包含格隆甲苯磺酸铵的局部剂。
[0022] 在本发明的另一个方面中，提供用于制备包含吸收于其上的格隆甲苯磺酸铵的水 性溶液的吸收垫的方法。
【附图说明】
[0023] 图1是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的ORTEP图。
[0024] 图2是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的X射线粉末衍射图谱。
[0025] 图3是格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的红外（"IR"）光谱。
[0026] 图4是格隆甲苯磺酸铵的形式C的X射线粉末衍射图谱。
[0027] 图5是格隆甲苯磺酸铵的形式C的IR光谱。
[0028] 图6是采用Pawley精细化的格隆甲苯磺酸铵的形式C的指标化方案。
[0029] 图7包括格隆甲苯磺酸铵的形式C的DSC热谱和TGA。
[0030] 图8是脱水化的格隆甲苯磺酸铵的形式D的X射线粉末衍射谱。
[0031] 图9是格隆甲苯磺酸铵的形式D和脱水化形式D的叠加图。
[0032] 图10是采用Pawley精细化的脱水化的格隆甲苯磺酸铵的形式D的指标化方案。
[0033] 图11是采用Pawley精细化的格隆甲苯磺酸铵一水合物的形式D的指标化方案。
[0034] 图12是结晶格隆苯甲酸铵的X射线粉末衍射谱。
[0035] 图13是结晶格隆苯甲酸铵的DSC热谱。
[0036] 图14是结晶二-格隆乙二磺酸铵的X射线粉末衍射谱。
[0037] 图15是结晶二-格隆乙二磺酸铵的DSC热谱。
[0038] 图16是结晶格隆草酸铵的X射线粉末衍射谱。
[0039] 图17是结晶格隆硫酸氢铵的X射线粉末衍射谱。
[0040] 图18是结晶格隆硫酸氢铵的DSC热谱。
[0041] 图19是格隆甲苯磺酸铵的X射线无定形衍射图谱。
[0042] 图20是X射线无定形格隆甲苯磺酸铵的DSC/TGA叠加图。
[0043] 图21是格隆溴铵的X射线粉末衍射图谱。
[0044] 图22是格隆乙酸铵的X射线粉末衍射图谱。
[0045] 图23是X射线无定形格隆甲苯磺酸铵的调制DSC热谱。
[0046] 图24是HPMCAS:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固体分散体及其相应组分的红外光谱 的部分的叠加图。
[0047] 图25是HPMCAS:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固体分散体的调制DSC热谱。
[0048] 图26是蔗糖：格隆甲苯磺酸铵（9:1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0049] 图27a是Kollfc纖峨IR:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红 外光谱的部分的叠加图。
[0050] 图27b是Kollicoat? IR:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红 外光谱的部分的叠加图。
[0051] 图28是Kollicoat? IR:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0052] 图29是Koliicoat? IR:格隆甲苯磺酸铵（9:1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0053] 图30a是Soluplus? :格隆甲苯磺酸铵（1:1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0054] 图30b是Soluplus^ :格隆甲苯磺酸铵（1:1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0055] 图30c是SoteplWS⑩：格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0056] 图31是Soluplus? :格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0057] 图32a是PVP K29/32:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0058] 图32b是PVP K29/32:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0059] 图32c是PVP K29/32:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红外 光谱的部分的叠加图。
[0060] 图32d是PVP K90:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分的红外光 谱的部分的叠加图。
[0061] 图33是PVP K29/32:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0062] 图34是PVP K29/32:格隆甲苯磺酸铵（8:1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0063] 图35是PVP K90:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固体分散体的调制DSC热谱。
[0064] 图36a是Kollidon? VA 64:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分 的红外光谱的部分的叠加图。
[0065] 图36b是Kollidon? VA 64:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分 的红外光谱的部分的叠加图。
[0066] 图36c是Kollidon? VA 64:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体及其相应组分 的红外光谱的部分的叠加图。
[0067] 图37是KoUitton. VA 64:格隆甲苯磺酸铵（I: 1)的固态分散体的调制DSC热谱。
[0068] 发明详述
[0069] 术语〃固态形式〃常用于指固态物质的一类或一种类型。固态形式的一种类型是 "多晶型物"，其指的是具有相同化学结构式但具有固态结构差异的两种或更多种化合物。 盐可具有多晶型性。当多晶型物是元素时，其被称为同素异形体。众所周知，碳的同素异形 体有：石墨、金刚石和巴克敏斯特富勒烯。分子化合物（例如活性药物组分（"API"））的 多晶型物常被制备并研究，以鉴定符合科学或市场需求的化合物，所述需求包括但不限于， 改善溶解度、溶解速率、吸湿性和稳定性。
[0070] 其他固体形式包括化合物（包括盐）的溶剂化物和水合物。溶剂化物是一种化合 物，其中溶剂分子与另一种化合物（例如API) -起存在于晶体结构中。当溶剂是水时，所 述溶剂称为水合物。溶剂化物和水合物可符合化学计量关系或不符合化学计量关系。一水 合物是满足如下情况时使用的术语：在晶胞中，相对于，例如，API，符合化学计量关系地存 在一个水分子。
[0071] 为了鉴定具体固态形式的存在，本领域普通技术人员通常采用合适的分析技术来 收集关于该形式的数据以供分析。例如，固体形式的化学鉴定通常可采用溶液态技术来鉴 定，所述溶液态技术例如13C-NMR或1H-NMR波谱学，并且此类技术还有助于测定化学计量关 系和"客体"（例如水合物或溶剂化物中各自的水或溶剂）的存在。还可采用这些波谱技术 来区分，例如，晶胞中不含水或溶剂的固体形式（通常称作"无水物"），与水合物或溶剂化 物。
[0072] 溶液态分析技术不提供关于物质的固态的信息，因此，例如，固态技术可用于在固 体形式（例如无水物）中进行区分。可用于分析和表征固体形式（包括无水物和水合物） 的固态技术的示例包括：单晶X射线衍射、X射线粉末衍射（"XRPD"）、固态13C-NMR、红外 ("IR"）光谱学、拉曼光谱学，以及热技术，例如差示扫瞄量热法（DSC)、熔点法，和热台显微 镜法。
[0073] 多晶型物是，共有相同化学结构但在固体中的分子堆积方式不同的晶型的子集。 试图基于分析数据区分多晶型物时，通常会寻求表征其形式的数据。例如，当化合物存在两 种多晶型物（例如，形式I和形式II)时，如果发现形式I图谱中的一定角度处存在某一峰， 但形式II图谱中没有这样的峰存在，则可采用X射线粉末衍射峰来表征所述形式。在该情 况中，形式I的所述单一峰将其与形式II区分开，并且还可以用来表征形式I。如果存在 更多形式时，那么也对其它多晶型物进行相同的分析。因此，为了表征形式I相对于其它多 晶型物的特征，会寻求这样的峰：在形式I的X射线粉末衍射图谱中的某些角度处存在所述 峰，但在其它多晶型物的X射线粉末衍射图谱中没有这样的峰存在。区分形式I和其它已 知多晶型物的这些峰（或实际上是单个峰）的集合，是可用于作为形式I的特征的峰的集 合。如果，例如，某一多晶型物具有两个特征峰，那么可采用这两个特征峰来鉴定该多晶型 物的存在，并由此表征所述多晶型物。本领域普通技术人员应理解，通常存在多种方式，包 括采用相同分析技术的多种方法来表征多晶型性的多晶型物。例如，可能会发现，某一多晶 型物具有三个X射线粉末衍射特征峰。也可（但非必需）采用其它峰，至多且包括整个衍 射图谱，来表征所述多晶型物。尽管可以采用整个衍射谱中的所有峰来表征晶型，可以替代 性地，并如本文中公开那样按照通常的方式，视具体情况而定，采用所述数据的子集来表征 该晶型。
[0074] 分析数据以区分无水物和水合物时，例如，可基于这两种固体形式具有不同化学 结构的事实：一个在晶胞中具有水，而另一个没有。因此，仅采用该特征即可区分化合物的 不同形式，从而不必鉴定该无水物中的峰，例如，不存在所述水合物中的峰，或反之亦然。
[0075] X射线粉末衍射图谱是固体形式的表征中最常用的固态分析技术之一。X射线粉 末衍射图谱是χ-y图像，其中X轴是° 2Θ(衍射角），而y轴是强度。可采用该图像中的 峰来表征结晶固态形式。通常通过定位X轴上的峰而不是峰在y轴上的强度来呈现数据， 因为峰强度可能对样品的取向特别敏感（参见Pharmaceutical Analysis (《药物分析》）， Lee和Web，第255-257页（2003))。因此，本领域技术人员通常不采用强度来表征固体形 式。
[0076] 如同任何数据测量那样，X射线粉末衍射数据中也存在变异性。除了峰强度的变 异性之外，峰在X轴上的位置也存在变异性。然而，在以表征目的报告峰的位置时，通常考 虑该变异性。沿X轴的峰的位置的所述变异性归因于若干原因。其一，源自样品制备。在 不同的条件下制备的同一结晶物质的样品可能会产生轻微不同的衍射谱。多个因素例如粒 径、含水量、溶剂含量和取向，均可能影响样品对X射线的衍射方式。变异性的另一个原因 是仪器参数。不同X射线仪器的操作采用不同参数，而这些可能会导致相同结晶固态形式 产生轻微不同的衍射图谱。同样地，不同的软件包对X射线数据的处理也有差异，而这也导 致变异性。变异性的这些和其它原因是药物领域中的普通技术人员所已知的。
[0077] 鉴于变异性的这些原因，在° 2 Θ形式的峰值之前，通常会采用词语〃约〃来描 述该X射线衍射峰，其视情况表示与所述峰值偏差0.1或0.2° 2Θ范围内的数据。由技 术科研人员按常规校准并操作的仪器上收集与本发明的格隆铵（包括格隆甲苯磺酸铵） 的固体形式相对应的X射线粉末衍射数据。因此，预期与这些数据相关联的变异性相比 ±0.2° 2Θ更接近±〇.1° 2Θ，并且，采用本文所述的仪器时，实际上似乎小于〇.1。然 而，考虑到其他本领域普通技术人员所用的仪器在保养上的差异，例如，本文所述的所有X 射线粉末衍射峰均以带有±0.2° 2 Θ级的变异性形式报告，并且，其意图在本文中公开的 情况中均以带有所述变异性的形式报告，并且在说明书中的小数点之后的一位有效数字中 报告，即便分析输出值从表面上看可能表明更高的精度时也是如此。
[0078] 单晶X射线衍射提供关于晶体中原子和键的位置的三维结构信息。然而，从晶体 获得所述结构并非总是可能或可行的，这归因于，例如，晶粒大小不足，或者制备足够用于 单晶X射线衍射的量的晶体所面临的困难。
[0079] 在一些情况中，还可采用X射线粉末衍射数据来确定结晶结构的结晶晶胞。如上 进行的方法称为"指标化"。指标化是，确定与合适的X射线粉末衍射图谱中的峰的位置一 致的结晶晶胞的尺寸和形状的方法。指标化提供关于三个晶胞长度（a、b、c)、三个晶胞角 (α、β、γ)，和各峰的三个米勒（Miller)指标化标记（h、k、l)的方案。长度通常以埃单 位报告，角度以度单位报告。米勒指标化标记是无单位整数。成功的指标化指示，样品由一 个结晶相组成，因而不是结晶相的混合物。
[0080] IR光谱学是可用于与X射线粉末衍射联合或单独表征固体形式的另一项技术。在 IR光谱中，吸收的光以〃波数〃 (cm 4单位绘制在图的X轴上，y轴表示强度。同样存在IR 峰的位置的变化，并且其可归因于样品条件以及数据收集与处理。本文中报告的IR光谱中 的典型变异性是±2. Ocm 1的量级。因此，提及IR峰时采用的词语〃约〃意在包括该变异 性，并且本文公开的所有IR峰意在以带有该变异性的形式报告。
[0081] 热方法是表征固体形式的另一项技术。同一化合物的不同多晶型物通常在不同温 度下熔化。因此，可采用多晶型物的熔点来表征多晶型物或其它固体形式，所述熔点可通 过如下方法检测，例如，毛细管熔点法、DSC和热台显微镜法，单独使用或与如下技术联合使 用：例如，X射线粉末衍射和/或IR光谱学。
[0082] 如同任何分析技术那样，熔点测定法也有变异性。除了仪器变异性之外，变异性的 常规原因归因于依数性，例如待检测熔点的样品中存在其它固体形式或其它杂质。
[0083] 本文中所用的术语"格隆铵"指的是相同盐的格隆铵（glycopyrronium)阳离子。 换言之，本文中所用的格隆铵和格隆铵（glycopyrronium)可互换使用。例如，格隆甲苯磺 酸铵和格隆甲苯磺酸铵指相同的盐。
[0084] 本发明提供格隆甲苯磺酸铵盐或其溶剂化物，包括其溶液和不同固体形式、制备 格隆甲苯磺酸铵的方法，和格隆甲苯磺酸铵的治疗应用。
[0085] "格隆甲苯磺酸铵"指的是格隆铵的甲苯磺酸盐或格隆铵（glycopyrronium)的甲 苯磺酸盐，其化学名称为：3_[(环戊基羟苯基乙酰基）氧基]-1，1-二甲基-吡咯烷鑰甲苯 磺酸盐，也称作"3-(2_环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰4-甲基 苯磺酸盐"，其结构如下所示：
[0086]
[0087] 此外，除非另有明确或暗示的说明，本文中所用的术语"格隆甲苯磺酸铵"，例如， 由具有特定非对映异构体的格隆铵起始物质（例如，本文中所用的格隆溴铵，其为R，S和 S，R非对映异构体的混合物）所得的格隆甲苯磺酸铵，包括下表中所列的四种非对映异构 体中的任何一种，以及所述非对映异构体中的任何两种、三种或四种的混合物：4-甲基苯 磺酸（R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰；
[0088] 4-甲基苯磺酸（S)-3-((R)_2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）_1，1-二甲基 P比略烧鐵；
[0089] 4-甲基苯磺酸（R)-3-((R)_2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）_1，1-二甲基 P比略烧鐵；和
[0090] 4-甲基苯磺酸（S)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基 P比略烧鐵。
[0091] 在一个实施方式中，"格隆甲苯磺酸铵"是4-甲基苯磺酸（R)-3-((S)_2-环戊 基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰。在另一个实施方式中，"格隆甲苯磺 酸铵"是4-甲基苯磺酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基 吡咯烷鑰。在另一个实施方式中，"格隆甲苯磺酸铵"是4-甲基苯磺酸（R)-3-((R)-2-环戊 基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰。在另一个实施方式中，"格隆甲苯磺 酸铵"是4-甲基苯磺酸（S)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡 咯烷鑰。而在另一个实施方式中，"格隆甲苯磺酸铵"是4-甲基苯磺酸（R)-3-((S)-2-环戊 基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺酸（S)-3-((R)-2-环 戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混合物。而在另一个实施 方式中，"格隆甲苯磺酸铵"是4-甲基苯磺酸（R)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰 氧基）-1，1-二