过权利要求117、118、119、120、126、127或128所述的方法 制备的格隆甲苯磺酸铵的药学上可接受的水性溶液。
130. -种吸收垫，其包含通过权利要求122所述的方法制备的格隆甲苯磺酸铵的药学 上可接受的水性溶液。
131. 如权利要求117所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是4-甲基苯磺酸 (R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺 酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混 合物。
132. 如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是4-甲基苯磺酸 (R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺 酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混 合物。
133. 如权利要求129所述的垫，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是4-甲基苯磺酸 (R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺 酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混 合物。
134. 如权利要求130所述的垫，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是4-甲基苯磺酸 (R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺 酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混 合物。
135. 如权利要求117所述的方法，其特征在于，所述吸收垫包含水性格隆铵溶液，所述 水性格隆铵溶液包含约0. 15重量％的无水柠檬酸、约0. 06重量％的柠檬酸钠二水合物、约 57~约59. 5重量％的无水乙醇，和约1重量％~约6重量％的格隆甲苯磺酸铵。
136. 如权利要求135所述的方法，其特征在于，所述垫包含聚丙烯。
137. 如权利要求136所述的方法，其特征在于，所述垫基本是聚丙烯。
138. 如权利要求137所述的方法，其特征在于，所述垫是100%聚丙烯。
139. -种治疗多汗症的方法，所述方法包括：从吸收垫将治疗有效量的水性格隆甲苯 磺酸铵溶液局部给予至哺乳动物的皮肤。
140. 如权利要求139所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人。
141. 如权利要求140所述的方法，其特征在于，所述溶液被施加至手或腋部。
142. 如权利要求140所述的方法，其特征在于，所述溶液被施加至足部。
143. 如权利要求140所述的方法，其特征在于，所述溶液被施加至腹股沟、面部、背部 或腹部。
144. 如权利要求139、140、141、142或143所述的方法，其特征在于，所述垫包含聚丙 稀。
145. 如权利要求144所述的方法，其特征在于，所述垫基本是聚丙烯。
146. 如权利要求145所述的方法，其特征在于，所述垫是100%聚丙烯。
147. 如权利要求145所述的方法，其特征在于，所述溶液包含一种或多种缓冲剂和乙 醇。
148. 如权利要求144所述的方法，其特征在于，还包含粘合剂和成膜剂中的一种或多 种。
149. 如权利要求148所述的方法，其特征在于，所述粘合剂是聚维酮，且所述成膜剂是 聚乙烯甲醚/马来酸酐酸共聚物的丁基酯。
150. 如权利要求144所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是4-甲基苯磺酸 (R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰和4-甲基苯磺 酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰的外消旋混 合物。
151. 如权利要求139所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵溶液的量是约 2. 8g〇
152. 如权利要求139所述的方法，其特征在于，所述吸收垫包含水性格隆铵溶液，所述 水性格隆铵溶液包含约0. 15重量％的无水柠檬酸、约0. 06重量％的柠檬酸钠二水合物、约 57~约59. 5重量％的无水乙醇，和约1重量％~约6重量％的格隆甲苯磺酸铵。
153. 如权利要求152所述的方法，其特征在于，所述垫包含聚丙烯。
154. 如权利要求153所述的方法，其特征在于，所述垫基本是聚丙烯。
155. 如权利要求154所述的方法，其特征在于，所述垫是100%聚丙烯。
156. -种固态分散体，其包含格隆甲苯磺酸铵。
157. 如权利要求156所述的固态分散体，其还包含单糖、二糖或含有环醚部分的药学 上可接受的聚合物。
158. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含二糖。
159. 如权利要求158所述的固态分散体，其特征在于，所述二糖是蔗糖。
160. 如权利要求156所述的固态分散体，其还包含含有环醚部分的药学上可接受的聚 合物。
161. 如权利要求160所述的固态分散体，其特征在于，所述环醚部分是六元环。
162. 如权利要求161所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物是HPMCAS。
163. 如权利要求162所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于约 40°C，并且HPMCAS与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1:1。
164. 如权利要求163所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度是约42°C。
165. 如权利要求162、163或164所述的固态分散体，其特征在于，所述分散体的红外光 谱具有在约1228cm1处的峰。
166. 如权利要求165所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体通过如下方法 制备：对包含格隆甲苯磺酸铵和HPMCAS的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的 溶液进行干燥，以形成固态分散体。
167. -种制备权利要求165所述的固态分散体的方法，所述方法包括：对包含格隆甲 苯磺酸铵和HPMCAS的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形 成固态分散体。
168. 如权利要求159所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于约 60°C，且蔗糖与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约9:1。
169. 如权利要求168所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化温度是约62°C。
170. 如权利要求159或169所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体通过如下 方法制备，所述方法包括：对包含格隆甲苯磺酸铵和蔗糖的溶液进行冷却直至该溶液冻结； 和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
171. -种制备如权利要求159或169所述的固态分散体的方法，所述方法包括：对包 含格隆甲苯磺酸铵和蔗糖的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥， 以形成固态分散体。
172. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含含有聚 乙二醇部分的药学上可接受的聚合物。
173. 如权利要求172所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物是聚乙烯醇-聚乙 二醇接枝共聚物或聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
174. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含聚乙烯 醇-聚乙二醇共聚物。
175. 如权利要求174所述的固态分散体，其特征在于，所述共聚物是.Kollicoat?IR， 且IColiicofit?IR与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1: 1。
176. 如权利要求175所述的固态分散体，其特征在于，所述分散体的红外光谱具有在 选自1099cm1和1324cm1处的至少一个峰。
177. 如权利要求175或176所述的固态分散体，其特征在于，所述分散体的玻璃化转变 温度是约32 °C。
178. 如权利要求174所述的固态分散体，其特征在于，所述共聚物是KolHeoa_IR，且 Kollicoat?IR与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约9:1。
179. 如权利要求178所述的固态分散体，其特征在于，所述分散体的玻璃化转变温度 是约35°C。
180. 如权利要求174、175或179所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体通过 如下方法制备，所述方法包括：对包含格隆甲苯磺酸铵和所述聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物 的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
181. -种用于制备如权利要求174、175或179所述的固态分散体的方法，所述方法包 括：对包含格隆甲苯磺酸铵和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物的溶液进行冷却直至该溶液冻 结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
182. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含聚乙烯 基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
183. 如权利要求182所述的固态分散体，其特征在于，所述共聚物是S&luplus?，且共 聚物与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1:1。
184. 如权利要求182或183所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于 约 30°C。
185. 如权利要求184所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于约 4(TC〇
186. 如权利要求182、183、184或185所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体 的红外光谱包含在约942cm\约1195cm1和约1445cm1处的一个或多个峰。
187. 如权利要求182或183所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体通过如下 方法制备，所述方法包括：对包含格隆甲苯磺酸铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚 乙二醇接枝共聚物的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成 固态分散体。
188. -种制备如权利要求182或183所述的固态分散体的方法，所述方法包括：对包 含格隆甲苯磺酸铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的溶液进行 冷却，直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
189. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含含有乙 烯基吡咯烷酮部分的药学上可接受的聚合物。
190. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含选自聚 乙烯吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的药学上可接受的聚合物。
191. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含玻璃化 转变温度至少是约25°C的聚乙烯基吡咯烷酮，其中，聚乙烯基吡咯烷酮与格隆甲苯磺酸铵 的重量比是约1:1~约8:1。
192. 如权利要求191所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于约 35。。。
193. 如权利要求192所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物选自：PVPK29/32和 PVPK90。
194. 如权利要求193所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物是PVPK29/32， PVPK29/32与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1:1，并且所述分散体的红外光谱包含在约 1288cm\约1461cm1和约1664cm1处的一个或多个峰。
195. 如权利要求194所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度是约38°C。
196. 如权利要求193所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物是PVPK29/32,PVP K29/32与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约8:1，且所述玻璃化转变温度是约26°C。
197. 如权利要求193所述的固态分散体，其特征在于，所述聚合物是PVPK90,PVPK90 与格隆甲苯磺酸铵重量比是约1:1，并且所述分散体的红外光谱包含在约1664cm1处的峰。
198. 如权利要求197所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度是约36°C。
199. 如权利要求191或193所述的固态分散体，其特征在于，其包括，对包含格隆甲苯 磺酸铵和聚乙烯基吡咯烷酮聚合物的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液 进行干燥，以形成固态分散体。
200. -种制备如权利要求191或193所述的固态分散体的方法，所述方法包括：对包 含格隆甲苯磺酸铵和聚乙烯基吡咯烷酮聚合物的溶液进行冷却，直至该溶液冻结；和，对该 冻结的溶液进行干燥以形成固态分散体。
201. 如权利要求156所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体还包含乙烯基 吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。
202. 如权利要求201所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度高于约 60°C，且共聚物与格隆甲苯磺酸铵的重量比是约1:1。
203. 如权利要求201所述的固态分散体，其特征在于，所述共聚物是丨<ollidon?VA 64〇
204. 如权利要求201、202或203所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体的红 外光谱包含在选自约1287cm1、约1371cm1或约1673cm1处的一个或多个峰。
205. 如权利要求204所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度是约64°C。
206. 如权利要求201、202或203所述的固态分散体，其特征在于，所述玻璃化转变温度 是约64°C。
207. 如权利要求201或203所述的固态分散体，其特征在于，所述固态分散体通过如下 方法制备，所述方法包括：对包含格隆甲苯磺酸铵和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物 的溶液进行冷却直至该溶液冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
208. -种制备如权利要求201或203所述的固态分散体的方法，所述方法包括：对包 含格隆甲苯磺酸铵和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的溶液进行冷却，直至该溶液 冻结；和，对该冻结的溶液进行干燥，以形成固态分散体。
209. -种用格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物治疗原发性腋部多汗症的方法，所述方法包 括局部给予治疗有效量的水性格隆甲苯磺酸铵溶液至有此需要的哺乳动物的皮肤。
210. -种用格隆甲苯磺酸铵或其溶剂化物治疗手掌或脚底多汗症的方法，所述方法包 括，局部给予治疗有效量的水性格隆甲苯磺酸铵溶液至有此需要的哺乳动物的皮肤。
211. 格隆甲苯磺酸铵。
212. 包含苏式格隆甲苯磺酸铵的局部剂。
213. 如权利要求212所述的局部剂，其特征在于，所述局部剂还包含一种或多种缓冲 剂。
214. 如权利要求212或213所述的所述局部剂，其特征在于，所述局部剂是水性溶液。
215. 药学上有效量的如权利要求214所述的局部剂。
216. 如权利要求213所述的所述局部剂，其特征在于，所述一种或多种缓冲剂是柠檬 酸和柠檬酸钠，并且还包含醇。
217. 如权利要求216所述的局部剂，其特征在于，所述醇是乙醇。
218. 如权利要求217所述的局部剂，其特征在于，所述局部剂还包含粘合剂。
219. 如权利要求218所述的方法，其中所述粘合剂是聚维酮。
220. 如权利要求219所述的方法，其特征在于，所述粘合剂是聚维酮K90。
221. 如权利要求216、217、218、219或220所述的局部剂，其特征在于，所述局部剂还包 含成膜剂。
222. 如权利要求221所述的局部剂，其特征在于，所述成膜剂是聚乙烯甲醚/马来酸酐 酸共聚物的丁基酯。
223. 如权利要求214所述的局部剂，其特征在于，所述溶液的pH是约3. 5~5. 5。
224. 包含药学上可接受的量的格隆甲苯磺酸铵的乳剂或软膏。
225. 如权利要求212、213或215所述的局部剂，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是 4-甲基苯磺酸（R)-3-((S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷鑰 和4-甲基苯磺酸（S)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基）-1，1-二甲基吡咯烷 鑰的外消旋混合物。
226. 如权利要求212、213或215所述的局部剂，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵溶液 的量是约2. 8g。
227. -种制备包含苏式格隆甲苯磺酸铵的水性制剂的方法，所述方法包括：在溶液中 用水、缓冲剂和醇对固态格隆甲苯磺酸铵进行处理，和，混合直至溶解。
228. 如权利要求227所述的方法，其特征在于，所述溶液的pH是约4. 0~5. 0,并且所 述醇是乙醇。
229. 通过权利要求227或228所述的方法制备的苏式格隆甲苯磺酸铵的溶液。
230. 如权利要求227或228所述的方法，其特征在于，所述固态格隆甲苯磺酸铵是形式 D〇
231. 如权利要求227或228所述的方法，其特征在于，所述固态格隆甲苯磺酸铵选自形 式C，格隆甲苯磺酸铵的固态分散体，X射线无定形格隆甲苯磺酸铵，和脱水化的格隆甲苯 磺酸铵的形式D。
232. 通过权利要求230所述的方法制备的苏式格隆甲苯磺酸铵的溶液。
233. 通过权利要求231所述的方法制备的苏式格隆甲苯磺酸铵的溶液。
234. 如权利要求117-120所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是结晶。
235. 如权利要求227-228所述的方法，其特征在于，所述格隆甲苯磺酸铵是结晶。
236. 通过权利要求234所述的方法制备的苏式格隆甲苯磺酸铵的溶液。
237. 通过权利要求235所述的方法制备的苏式格隆甲苯磺酸铵的溶液。
238. -种制备包含格隆甲苯磺酸铵的水性制剂的方法，所述方法包括：将结晶格隆甲 苯磺酸铵溶解于含水溶液中。
239. 通过如权利要求238所述的方法制备的格隆甲苯磺酸铵的溶液。
【专利摘要】公开了格隆铵的盐，包括其固体形式和制剂(例如局部剂)。公开了制备格隆铵盐，包括其制剂(例如局部剂)的方法，以及采用格隆铵盐及其制剂(例如局部剂)治疗多汗症的方法。
【IPC分类】A61K31/40, A61P43/00, C07D207/12
【公开号】CN105026369
【申请号】CN201480011343
【发明人】J·A·斯塔勒, A·A·肖, D·C·因贝特, J·L·尼尔森, P·安德斯, L·L·麦昆, S·X·M·波尔里格特, J·G·塞尔博, M·C·安德斯
【申请人】德米拉股份有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年2月28日
【公告号】CA2902795A1, WO2014134510A1