新的芥子酸衍生物及其美容化妆或药物用图
【专利说明】新的芥子酸衍生物及其美容化妆或药物用途
[0001] 本发明涉及新的芥子酸衍生化合物，并且还涉及其在美容化妆或药物中的用途， 更特别的是皮肤病学组合物。
[0002] 为了对抗太阳辐射，皮肤中的黑色素细胞在称为黑色素生成的过程中制造深色 素、黑色素。但是，皮肤内生成黑色素的一种影响是可能产生特别不美观的色素斑。因此， 在美容学中，对黑色素生成抑制剂的寻求已经研究了很长时间。此外，尽管一些黑色素对于 皮肤有保护作用，但是黑色素存在一种特别的形式叫褐黑色素，其极具光毒性。因此，抑制 黑色素生成的活性剂被证明也特别适用于特征在于黑色素过度生成的病症的治疗应用。因 此，存在持续的需求来确定能作用于黑色素生成，并且更特别是作用于黑色素生成的不同 途径的活性剂。
[0003] 因此，在许多研究中描述了对-香豆酸或对-羟基肉桂酸抑制黑色素的生成。其 原因是，已知这些化合物抑制参与黑色素生成机制的酶酪氨酸酶。
[0004] 专利 JP1013017 (Pola Chemical Industries)和 EP1437117 (Cognis France)更 特别地描述了芥子酸的酯化衍生物，及其通过抑制酶酪氨酸酶对黑色素生成的抑制作用。
[0005] 此外，在其专利FR2892923中，申请公司已经确定对-香豆酸或对羟基肉桂酸衍生 物特别受关注，它们特别显示对黑色素的生成有非常好的抑制作用。因此，这些化合物显示 出高的抗酪氨酸酶活性，并且所有的实施例都是咖啡酸、阿魏酸和香豆酸的衍生物，尽管没 有研究和示例芥子酸的衍生物。
[0006] 因此，现有技术中没有文献描述从对-香豆酸或对-羟基肉桂酸衍生的特别适于 局部应用的化合物，换言之，显示可接受的毒性、是化学稳定的、更有效地抑制黑色素的生 成，并且通过不同的途径进行，更特别的是不涉及酪氨酸酶的抑制。
[0007] 现有技术中没有文献提供由芥子酸衍生的化合物，其通过不同的途径作用，可能 特别是加强抗酪氨酸酶成分的作用，优选协同地。
[0008] 因此，本发明提供了该技术问题的解决方案，提供了比现有技术记载的那些能更 强抑制黑色素生成的新化合物，更特别的是专利FR2892923中描述的那些。
[0009] 此外，还特别需要能通过不同于酪氨酸酶抑制途径的途径作用来强烈抑制黑色素 生成的化合物。本发明同样解决了该技术问题。
[0010] 因此，本发明提供了由芥子酸衍生的通式（I)的新化合物，优选式（IIa)和/或式 (IIb)〇
[0011] 本发明进一步的主题是本发明化合物的美容化妆和/或药物、更特别是皮肤病学 用途，更特别的是作为脱色剂和/或作为自由基清除剂和/或作为抗炎剂。
[0012] 本发明还涉及包含至少一种本发明化合物的美容化妆和/或药物组合物，并且还 涉及其美容化妆和/或药物、更特别的是皮肤病学用途。
[0013] 本发明进一步的主题是美容化妆护理或预防和/或治疗的方法，更特别的是皮肤 病学治疗的方法，该方法包括优选局部应用至少一种本发明化合物或组合物。
[0014] 本发明的最后一个目的是提供合成本发明化合物的方法。
[0015] 因此，本发明提供了一种由芥子酸衍生的具有通式（I)的新化合物：
[0016]
[0017] 其中：
[0018] &、私和1?3彼此独立地表示氢原子；C1-12,有利的是C1-6烷基；C2-12,有利的是 C2-6链烯基；C2-12,有利的是C2-6炔基；C3-12,有利的是C3-6环烷基；C1-12,有利的是 C1-6酰基；磺酰基（SO2H)或膦酸酯基（PO3H2);
[0019]
'表示CH2-CH2基团或CH = CH基团；
[0020] η是1至3的整数；
[0021] 或其盐；
[0022] 更特别的是，排除下式（a)化合物：
[0023]
[0024] 根据本发明，"盐"是由本发明化合物的阴离子形式通过阳离子、特别是无机阳离 子，更特别是钠、钾或铵的中和反应得到的离子化合物之一。更特别地，当本发明化合物中 的R1、私和/或R3基团选自氢原子、磺酰基（SO2H)、膦酸酯基（PO 3H2)时，通过阳离子和这些 基团之间的离子相互作用形成盐。然后，它们将被分别称为钠盐、钾盐或铵盐。本发明的盐 优选是钠盐和/或钾盐和/或铵盐，更优选的是钠盐。
[0025] 特别的是，铵盐可以是被烷基和/或被碳链构成的有机基团取代的形式。取代的 铵盐优选有4个基团，包括至少1个氢原子，其它3个独立地选自：饱和或不饱和的C1-C2 烷基链、氢原子。根据优选的实施方案，基团全部是氢原子。根据可选择的实施方案，铵盐 包含至少一个甲基。
[0026] 优选地，化合物及其盐优选是美容化妆或药物可接受的，更优选的是皮肤病学 可接受的盐和衍生物，意即它们对于施用于人是无毒的，特别是通过局部应用，并且应 用时没有风险以及不会引起过敏或炎性反应，特别是对皮肤、粘膜和/或角质附属物 (appendages)〇
[0027] 根据本发明，"C1-12烷基"是指任何含有1至12个碳原子的直链或支链烷基。可 提及的更特别的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正 己基、庚基、辛基、壬基和癸基。所讨论的基团有利的是C1-6烷基，更特别的是甲基。
[0028] 根据本发明，"C2-12链烯基"是指任何包含一个或多个双键并且含有2至12个碳 原子的直链或支链烷基。可提及的更特别的是乙烯基。
[0029] 根据本发明，"C2-12炔基"是指任何包含一个或多个三键并且含有2至12个碳原 子的直链或支链烷基。可提及的更特别的是乙炔基。
[0030] 根据本发明，"C3-12环烷基"是指任何包含3至12个碳原子的饱和烃环系。可提 及的更特别的是环己基。
[0031] 根据本发明，"C1-12酰基"是指任何R-(C = O)基团，其中R表示上述定义的C1-12 烷基。所讨论的基团有利的是CH3-C = 0。
[0032] 在一个优选的实施方案中，本发明化合物具有式（I)，其中：
[0033] Rp私和R 3彼此独立地表示氢原子、C1-C2烷基优选甲基、磺酰基（SO 2H)或膦酸酯 基（PO3H2);
[0034] 或其盐。
[0035] 优选地，Rp私和R 3是相同的，并且每个表示氢原子。
[0036] 根据一种可选择的方式，本发明涉及由芥子酸衍生的具有通式（II)的新化合物
[0038] 其中：
[0039] &、私和1?3彼此独立地表示氢原子；C1-12,有利的是C1-6烷基；C2-12,有利的是 C2-6链烯基；C2-12,有利的是C2-6炔基；C3-12,有利的是C3-6环烷基；C1-12,有利的是 C1-6酰基；磺酰基（SO2H)或膦酸酯基（PO3H2);
[0040]
表示CH2-CH2基团或CH = CH基团；
[0041] 或其盐。
[0042] 在一个优选的实施方案中，本发明化合物具有式（II)，其中：
[0043] &是氢原子，并且R 2和R 3彼此独立地表示氢原子；C1-C2烷基，优选甲基；磺酰基 (SO2H);或膦酸酯基（PO3H2);或其盐。
[0044] 根据一个甚至更优选的实施方案，私和/或R 3表示氢原子；优选R 3表示氢原子。
[0045] 更优选的是，Rp私和1?3是相同的，并且每个表示氢原子。
[0046] 因此，在一个优选的实施方案中，本发明的式（II)化合物是式（IIa)的二氢芥子 酸羟基对羟苯基乙醇酯：
[0048] 或其盐。
[0049] 在另一个优选的实施方案中，式（II)化合物是式（IIb)的芥子酸羟基对羟苯基乙 醇酯：
[0051] 或其盐。
[0052] 当然，兰
良示CH = CH基团时，本发明化合物包括它们的异构体。因此， 它们可以是反式化合物或者顺式化合物，并且还可以是顺式/反式混合物。化合物优选是 反式形式。
[0053] 本发明还提供了至少一种式（I)、优选式（II)、更特别的是式（IIa)和/或式 (IIb)的本发明化合物的美容化妆和/或药物、更特别的是皮肤病学用途。
[0054] 同样，本发明提供了至少一种式（I)、优选式（II)、更特别的是式（IIa)和/或式 (IIb)的本发明化合物的在制备用于美容化妆组合物和/或在制备用于药物，更特别的是 皮肤病学组合物和/或作为药物的用途。
[0055] 其原因是，如在实施例中所证明的，根据本发明的式（I)化合物，优选式（II)化合 物，并且更特别的是式（IIa)和（IIb)化合物，对黑色素的生成具有非常强的抑制作用。因 此，将本发明化合物与对-香豆酸衍生物例如专利FR2892923中描述和示例的那些相比，申 请公司发现根据本发明的式（I)化合物对黑色素生成的抑制活性大于现有技术的那些。
[0056] 非常令人惊讶的和有利的是，申请公司还发现，本发明化合物不抑制酪氨酸酶，而 特别有趣的是，这意味着它们的作用途径不同于现有技术描述的化合物，特别是不同于专 利FR2892923中示例的那些，并且是非常原始的方式。
[0057] 根据本发明，"不抑制酪氨酸酶"理解为在化合物存在时测定的对酪氨酸酶的活 性与相同条件下缺少化合物时所测定的没有统计学差异。酪氨酸酶的活性用常规方法测 定，更特别地在人酪氨酸酶或由鼠系B16的黑色素细胞提取的酪氨酸酶上进行。当差异用 student检验p〈0. 05不显著时，数值是无显著性差异的。
[0058] 因此，根据一个有利的实施方案，本发明的式（I)化合物，优选式（II)化合物，更 优选式（IIa)化合物和/或式（IIb)化合物，可以与其它脱色剂、更特别的是抗-酪氨酸酶 剂组合应用或协同应用。该实施方案对于通过作用于黑色素生成的多种途径来最大限度地 抑制黑色素生成是特别有利的。因此，本发明涉及至少一种本发明的式（I)化合物，优选至 少一种式（II)化合物，更特别的是式（IIa)和/或（IIb)作为脱色剂的美容化妆和/或药 物、更特别的是皮肤病学的用途。
[0059] "脱色剂"应理解为指能减少黑色素生成的化合物。
[0060] 根据本发明，"减少黑色素的生成"是指抑制黑色素的生成和/或减少能够生成黑 色素的细胞、更特别的是黑色素细胞所生成的黑色素的量。黑色素生成的减少优选测定为 黑色素的抑制百分比，在产生黑色素的细胞中测定，例如鼠系B16的黑色素细胞，存在待试 验的化合物的情况下，相对于未处理的对照，根据下式：抑制百分比=[(平均刺激对照-平 均基础对照）-(样品值-平均基础对照）V (平均刺激对照-平均基础对照）X 100。刺激 对照对应于用刺激黑色素合成的常规试剂处理的对照，例如a -MSH、ACTH(促肾上腺皮质 激素）和福斯考林（forskoline)。示例性的实施方案见实施例B. 1。本发明化合物有利地 使得黑色素生成的抑制百分比为至少40%，优选至少50%，更优选至少70%。这种减少优 选在本发明的试验化合物浓度为10 μ M时测定。
[0061] 在一个优选的实施方案中，本发明进一步提供了至少一种本发明化合物，优选式 (II)化合物，更特别的是式（IIa)和/或式（IIb)化合物在预防和/或对抗色素沉着过度 的美容化妆和/或药物、更特别的是皮肤病学用途。
[0062] 根据本发明，"色素沉着过度"是指色素斑的出现，表现为至少一个更暗和/或更多 有色的皮肤区域，并且在所述的皮肤区域内特别是出现黑色素的聚集。
[0063] 这些色素斑通常是良性的，但是赋予皮肤特别不美观的斑外观和/或色调。很多 因素可能促成它们的外观，包括特别是暴露于阳光，更特别是暴露于UV线，家族因素，老 化，更特别的是时间和/或UV诱导的。它们也可能出现在身体的所有部分，更特别的是出 现在男性的头颅、手背、面部和/或领口。其它因素可能促成色素斑的外观，例如服用某些 药物或激素，例如黄褐斑（或"妊娠斑"），其主要在怀孕妇女中产生，色素斑的外观在领