博来霉素衍生物和用途
【专利摘要】本发明涉及博来霉素衍生物和用途。具体地，本发明一个方面涉及一种式I化合物或其药学可接受的盐，其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及制备本发明化合物的方法，包含本发明化合物的药物组合物，以及本发明化合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途。本发明化合物在治疗乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、皮肤癌、肺癌等方面是有益的。
【专利说明】博来霉素衍生物和用途
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种新颖的糖肤类抗生素及其药学可接受的盐，特别是设及一类博来 霉素的衍生物。本发明还设及该类化合物的制备方法W及它们在制备抗肿瘤药物中的用 途。
【背景技术】
[0002] 现有的从轮枝链霉菌（Str巧tomyces vedicillus)的发酵培养基中发现的博 来霉素（又称博莱霉素）族化合物，是一类糖肤类抗肿瘤抗生素（Pittillo RF，Woolley C, Rice LS. Bleomycin, an Antitumor Antibiotic:Improved Microbiological Assay and Tissue Distribution Studies in Normal Mice[J]. Appl Microbiol, 1971, 22(4):564)。 本发明的发明人在轮枝链霉菌平阳新种（Streptomyces verticillus var. pingyangensis n.var.)发酵培养基中曾相继纯化得到平阳霉素即博来霉素A5(许鸿章，张鹤铺.平 阳霉素的分离和鉴别[J].药学学报，1980:15(10) :609)、博安霉素即博来霉素A6(许 鸿章，戴丽华，张鹤铺.争光霉素A6和它在争光霉素复合物中的地位[J].药学学 报，1988,23(9):667)、博宁霉素狂-893)化化2313404;许鸿章，于雷，张秀荣，王世 铺.博宁霉素狂-893)的分离纯化和结构测定[J].中国抗生素杂志2003, 28(8):465)、 NC0604(CN101628931A)〇
[0003] 博来霉素族抗生素具有下式所示的结构：
[0004]
【权利要求】
1. 以下式I化合物或其药学可接受的盐：
R 选 自：NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NHCOCH3、NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH2、 NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NH2: 并且其中： Ra和Rb -起为丙叉基并且与它们各自连接的氧原子一起形成六元环，Re和Rd均为 氢； Ra和Rb均为氢，Re和Rd -起为丙叉基并且与它们各自连接的氧原子一起形成六元 环；或者 Ra和Rb -起为丙叉基并且与它们各自连接的氧原子一起形成六元环，Re和Rd-起为 丙叉基并且与它们各自连接的氧原子一起形成六元环。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐是式I化 合物与无机酸或者有机酸形成的盐；在一个实施方案中，所述药学可接受的无机酸盐包括 但不限于式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等；在一个实施方案中，所述药学可 接受的有机酸盐包括但不限于式I化合物的乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐等。
3. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述式I化合物是选自下列的 化合物：
4.制备权利要求1-3任一项所述化合物或其药学可接受的盐的方法，其包括以下步 骤： (1)在有机溶剂中，在酸存在下，使下式IO化合物
与2, 2-二甲氧基丙烷在室温条件下进行反应； ⑵向步骤⑴所得反应液中加入丙酮，收集沉淀物，将所得沉淀物溶于水中，调节PH 值至中性，干燥； (3) 将步骤（2)所得固体在凝胶柱上进行洗脱，以分离其中具有不同环化程度的产物 的级份； (4) 将步骤（3)所得各级份分别经大孔树脂脱盐，除去溶剂，干燥，即得式I化合物；和 任选的 (5)将步骤（4)所得式I化合物与无机酸或者有机酸反应得到药学可接受的盐， 其中，R 选自：NH (CH2)3NH(CH2)4NH (CH2) 3NHCOCH3、NH (CH2) 3NH(CH2)4NH2、 NH (CH2) 3NH (CH2) 4NH (CH2) 3NH2:
5. 根据权利要求4的方法，其中步骤（I)中： 所述的有机溶剂选自：二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、乙腈等； 所述式IO化合物与所述有机溶剂的重量比为I : 100?1000,例如为I :200?800,例 如为I :300?600 ; 所述的酸是无机酸，例如其选自：硫酸、盐酸、磷酸、硝酸等； 所述的酸在所述有机溶剂中的浓度为〇. 02?0. 5mol/L，例如为0. 05?0. 25mol/L，例 如为0· 05?0· 2mol/L ;和/或 式IO化合物与2, 2-二甲氧基丙烷的摩尔比为1 :1?200,例如为1 :2?150,例如为 1 :5?100,例如为1 :5?50,例如为1 :10?25。
6. 根据权利要求4的方法，其中步骤（2)中，丙酮的体积是步骤（1)中所述有机溶剂体 积的1?10倍，例如2?8倍，例如3?7倍。
7. 根据权利要求4的方法，其中步骤（3)中： 使用凝胶柱是[NH4+]型柱，例如使用的是CM-S印hadex C-25型凝胶柱； 使用氯化铵水溶液为洗脱液进行洗脱；和/或 所述氯化按水溶液的浓度为〇. 02?lmol/L，例如为0. 05?0. 5mol/L，例如为0. 1? 0.2mol/L〇
8. 根据权利要求4的方法，其中步骤⑷中，使用X-5大孔树脂进行脱盐处理。
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述化合物或其药学可接受的盐以及 药学可接受的载体或赋形剂。
10. 权利要求1-3任一项所述化合物或其药学可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的 用途；在一个实施方案中，所述肿瘤包括各种良性和恶性肿瘤以及癌症，包括但不限于乳腺 癌、肝癌、宫颈癌、结肠癌、皮肤癌、肺癌。
【文档编号】C07K9/00GK104513295SQ201510033184
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月22日 优先权日:2015年1月22日
【发明者】陈汝贤, 任浩, 张峰, 解云英, 何琪杨, 许鸿章, 鲁敏 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所