一种治疗肺纤维化的中药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明提供了一种中药组合物及其制备方法，以及其治疗肺纤维化等疾病的应 用，属于中药领域。
【背景技术】
[0002] 肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白聚糖构成，胶原蛋白是肺组织中的主要 的细胞外基质（extracellularmatrix,ECM)蛋白，肺脏中的胶原蛋白与其他类型ECM成 分构成三维网状结构，成为肺组织结构的主要骨架，这些蛋白成分保持肺组织结构的完整 性。并对维持肺上皮及内皮细胞分化状态起着十分重要的作用。当肺纤维母细胞受到化学 性（例如博来霉素、变态源）或物理性（例如粉尘、放射线）伤害时，会分泌胶原蛋白进行 肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化。特发性肺间质纤维化（idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)的基本过程是：肺脏早期损伤之后有肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺 间质内有大量单核细胞、淋巴细胞、浆细胞、肺泡巨噬细胞等炎症免疫细胞浸润，多种细胞 因子分泌，此时肺泡结构尚完整，随着炎症免疫反应的进展，促纤维化因子生成增多或抗纤 维化因子产生相对不足，炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，导致肺纤维化过程的ECM 代谢异常，产生大量的ECM蛋白；进入晚期，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁、气道和 血管最终纤维化，成纤维细胞、胶原等ECM分布在肺间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮，纤 维化肺最终形成；临床表现为患者呼吸困难、呼吸衰竭而死亡。肺间质纤维化的形成中有 炎症免疫反应参与，因此糖皮质激素（如泼尼松）和免疫抑制剂（如环磷酰胺）是传统 治疗肺纤维化的药物，截至目前，国际唯一得到普遍认可且在部分国家获批的是吡非尼酮 (prifenidone)。但化学药物对肺纤维化的治疗存在诸多副作用，它们可以抑制炎症反应和 免疫过程，减轻肺泡炎症，从而延缓肺纤维化的进程，但是由于其不良反应，寻找新型的抗 肺纤维化药物一直是药学研究的重要课题。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种中药组合物方剂，由当归、苦参和甘草组成，治疗效果显著，glj 作用小，安全可靠。
[0004] 甘草为豆科植物甘草（GlycyrrhizauralensisFisch.)、胀果甘草 (GlycyrrhizainflataBat.)或光果甘草（GlycyrrhizaglabralL.)的干燥根和根莖。具 有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛的功效。它的主要活性成分为甘草甜素，一种三 萜类化合物，具有抗病毒、抗炎症、抗肿瘤、护肝解毒、调节免疫功能的作用，有利于肝炎、支 气管炎等疾病的治疗。
[0005] 苦参为豆科植物苦参（SophoraflavescensAit.)的干燥根。具有清热燥湿，杀 虫，利尿的功效。其中苦参碱是它的主要活性成分，临床药理发现它具有抗感染，免疫调节， 对肺部疾病具有调理改善的作用。
[0006] 当归为伞形科植物当归（Angelicasinensis(Oliv. )Diels.)的干燥根。具有补 血活血，调经止痛，润肠通便的作用。
[0007] 本发明提供了一种治疗肺纤维化的中药组合物配方，由当归、苦参和甘草组成，治 疗效果显著，副作用小，安全可靠。该组合物由以下原料药组成：当归1-20重量份，苦参 1-10重量份，甘草5重量份。
[0008] 发明人在前期研究中发现，单独使用甘草、苦参、当归时，又或两两组合使用，对肺 纤维化疾病有些许改善作用，为了获得具有临床高效的中药复合型组合物，并选择国际认 可的化药吡非尼酮（prifenidone)作为阳性对照，进行大量药理、药效学筛选，研究发现三 种中药的特定比例组合物，对小鼠肺纤维化模型治疗效果极其显著，优于吡非尼酮。这一突 破性研究成果满足了临床上对于创新性中药组合物的需求，对治疗肺纤维领域药物领域具 有里程碑式意义。
[0009] 优选的是，该配方的原料药组成：当归5-15重量份，苦参3-7重量份，甘草5重量 份。这种重量比下，治疗药效得到进一步改善。进一步的发现在配方为苦参，甘草，当归的 重量比为1:1:2。效果趋于稳定，并且药物效果也有进一步的提高。
[0010] 在本发明的研制过程中，发明人在现有技术和经过大量摸索筛选的实验数据的基 础上，总结发现，甘草中的甘草甜素在抗肺纤维化疾病治疗方面有着广阔的应用前景。甘 草甜素可通过多种机制逆转肺纤维化，如降低肺组织TGF-β1表达和血清IL-4含量，上调 IFN-γ表达，提高血清IFN-γ含量，从而减轻肺纤维化程度。
[0011] 发明人还发现，苦参中的苦参碱为主要有效成分，药理研究发现苦参碱在具有抗 感染，免疫调节，抗心律失常，降压，抗肿瘤抗过敏，抗病毒的作用的同时，还具有抗纤维化 的作用，而且实验表明，苦参碱对肺纤维化有明确的治疗作用，其能减轻博来霉素诱导的大 鼠肺纤维化模型的肺泡炎和肺纤维化程度，并具有剂量依赖性，其作用机制可能是通过调 控Nrf2的表达，间接调控内源性抗氧化酶γ-GCS的表达。
[0012] 发明人观察当归对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化程度的影响及对肺间质成纤维 细胞的影响中发现，当归可能通过降低纤维化肺组织中CTGFmRNA水平，间接地抑制成纤维 细胞的增殖分化，减轻纤维化程度。
[0013] 发明人在研究中发现，苦参碱与甘草酸联合用药对肝纤维化具有较好疗效，优于 单独使用甘草或苦参，分析机理可能是，苦参碱联合甘草酸二胺注射液可升高血清IFN-γ 含量，抑制肝纤维化，同时还可抑制病毒复制，促进HBV复制标志物阴转，降低转氨酶，改善 肝功能。
[0014] 苦参、甘草及当归三味药都具有良好的抗肺纤维化作用，但是发明人发现，当甘 草、苦参和当归三者联合使用时，具有更好的抗纤维化作用，其抗纤维化的作用明显优于 单独使用甘草、苦参或当归，也明显优于这三味药的任意两味的组合，例如，药理药效学 实验证明，本发明的组合物，无论哪种剂型，抗肺纤维化的效果都优于甘草和苦参组合的 苦参甘草汤，也优于当归和苦参组合的当归苦参丸，发明人惊奇地发现，本发明的药物 组合物，其对小鼠肺纤维化模型具有令人惊喜的疗效，效果甚至显著优于西药吡非尼酮 (prifenidone)〇
[0015] 根据临床使用的需求，该中药配方将进一步制备成中药制剂，不仅便于服用和携 带，还保证了服用的药物质量稳定，满足不同的临床病症需求。根据目前药品制剂技术现 状和发展趋势，本配方可以被制成颗粒剂、片剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、滴丸或者糖 浆。
[0016] 首先需要对该中药组合物进行工业提取制备，本发明提供了一种制备方法，包括 以下步骤：
[0017] 1)称取原料药；
[0018] 2)将1-20重量份的当归用水蒸气蒸馏法提取挥发油备用，然后将残留当归水液 减压浓缩干燥，得浸膏；
[0019] 3)将上述当归药渣和其浸膏，1-10重量份苦参，1-15重量份的甘草混合，再用 30% -85%的乙醇回流提取，减压浓缩得浸膏，喷雾干燥得干粉；
[0020] 4)将提取的挥发油与干粉均匀混合，得药粉。
[0021] 为了进一步提高中药组合物的制备得率，本发明还提供了更优选的方法，包括以 下步骤：
[0022] 1)称取原料药当归、苦参、甘草，预先粉碎；
[0023] 2)将1-20重量份的当归用水蒸气蒸馏法提取挥发油备用，然后将残留当归水液 减压浓缩干燥，得浸膏；
[0024] 3)将上述当归药渣和其浸膏，1-10重量份苦参，1-15重量份的甘草混合，用 50% -70%的乙醇回流提取，提取3次，每次1小时，料液比为1:10:8:8,减压浓缩得浸膏；
[0025] 4)步骤3)浓缩浸膏至相对密度为1. 10-1. 35。
[0026] 通过上述方法，可以更充分提取原料药中的有效成分，提高得率，减少原料药材的 浪费。
[0027] 与此同时，本发明可将该提取出来的中药化合物活性成分制成相应的中药制剂， 当所述中药制剂为硬胶囊时，包括以下步骤：
[0028] 在上述步骤4)之后，还包括以下步骤：
[0029]a)取环状糊精（β-CD) 8.0g，加水60mL，加热至40°C，于40kHz超声波下缓慢滴加 上述当归挥发油溶液（1:1) 1.OmL，超声60min，包合完成后置于冰箱冷藏24h，抽滤，加入少 量石油醚洗去未包合的挥发油，低温真空干燥4h，得白色块状包合物，研细，过筛即得环状 糊精当归挥发油包合物；
[0030]b)将提取药粉L2份，0.36份包合物，加入微晶纤维素和微粉硅胶（比例为 1:1) 0. 4份，混匀，用90%乙醇制粒，干燥，装入硬质空心胶囊。制得该中药组合物的硬胶囊 制剂；
[0031] 制剂为中药组合物的剂型为软胶囊，包括以下步骤：
[0032] 在所述的步骤