一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物的原料药组成为：丹参13-23重量份、平贝7-17重量份、桃仁4-14重量份、川芎4-14重量份、地龙1-11重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4-14重量份、麦冬7-17重量份、五味子4-14重量份。本发明所述中药组合物能够有效的治疗特发性肺纤维化且安全稳定，同时还具有明显提高机体尤其呼吸系统免疫功能和具有活血祛瘀、化痰通络、补益肺脾肾的功效，减轻疾病带来的痛苦，达到延长人生存时间的目的。
【专利说明】一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于中医药领域，具体涉及一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法。
【背景技术】 [0002]特发性肺纤维化系指特发性间质性肺炎中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在特发性间质性肺炎中最常见，占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化， 临床表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。临床表现以进行性呼吸困难、喘息、气短、干咳、喘憋等为主，以限制性通气功能障碍、低氧血症等肺功能障碍为特征，HRCT显示以两下肺、肺周边网格条索状、磨玻璃状、结节状或蜂窝状为改变特征。
[0003]特发性肺纤维化的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-a、TGF-0和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。
[0004]特发性肺纤维化的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。 炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的II型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。
[0005]目前，特发性肺纤维化无准确的流行病学资料，美国新墨西哥州报道的患病率为男性20.2/10万人口，女性7.4/10万人口，欧洲和日本报道的患病率为3-8/10万人口。一般，患者确诊为特发性肺纤维化疾病，其预后不良，病情进展较快，经过数月便发展为缺氧紫绀、呼吸衰竭,最终导致死亡,其生存期一般仅有3-5年，男性患病率大于女性的患病率， 且患病率随着年龄增加而增加，发病年龄多在中年50岁以上。近年来特发性肺纤维化临床诊断的病例有增加的趋势，逐渐成为一种世界性威胁人类健康的社会公害。然而，目前广泛用于治疗各种纤维化的药物，包括各种参与纤维化发生的特异性细胞因子拮抗剂、治疗性单克隆抗体都不能有效的阻止纤维化的发展，更不能降低组织纤维化疾病的死亡率。
[0006]迄今为止，虽然中医学术界对肺纤维化辨证分型尚无统一的认识。但是，中医理论中肺居上焦，位于胸中，主气司呼吸、主宣发肃降、通调水道、朝百脉主治节，因此气、水、血的输布与肺密切相关。肺气虚弱，运行输布津液乏力，则生痰生饮。《素问?经脉别论》曰:“食气入胃，浊气归心，淫精于脉，脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛……”，肺气虚运血无力，无力推动血液运行，而致血行不畅，导致气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞络脉。痰瘀互结，阻于肺内，而成痰瘀互结之证；反之，痰瘀可使元气耗损，致正气更虚，即是久病及虚，久病及络，形成邪恋难袪的局面，使病情进一步加重。
[0007]络脉瘀阻可导致脏腑组织血气供应障碍，又可阻滞经气运行，引起脏腑功能失调。 脉络瘀阻引起“脉络-血管系统”血运受阻，脏腑组织供血供气不足，肺络瘀阻常见咳逆倚息不得卧。因此痰浊、瘀血是特发性肺纤维化形成的基本病理产物。
[0008]从肺纤维化的发生发展过程看，正气不足尤其是肺气亏虚贯穿于始终，肺气亏虚既是发病的内因，又是产生痰浊、瘀血病理产物的根本原因，故虚、痰、瘀为本病的关键。气阴两虚为本为虚，痰浊、瘀血为标为实，正虚与邪实相互影响、互为因果，形成因虚致实、虚者更虚、实者更实的病理特点。故在辨证施治中，益气养阴、化痰活血应作为总的治疗原则贯穿于该病治疗的全过程之中。通过我们的药理研究证明:扶正固本，采用益气养阴之法， 可调节机体免疫状态，提高抗病抗氧化能力，降低炎症反应，减少由于感冒诱发的病情加重；化痰通络，可解除支气管痉挛，并使支气管分泌物减少，降低毛细血管通透性和减轻粘膜充血水肿，同时具有抗炎抗病毒作用；活血化瘀，可改善肺微循环，提高动脉血氧分压，此外能改善药物分布，促进吸收。
【发明内容】
[0009]为此，本发明所要解决的技术问题为现有技术中的药物治疗特发性肺纤维化效果不佳，进而提供一种治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法，该中药组合物用于治疗特发性肺纤维化，同时还具有明显提高机体尤其呼吸系统免疫功能和具有活血祛瘀、 化痰通络、补益肺脾肾的功效，从而达到减轻疾病痛苦，提高生活质量，延长生存时间的目的。
[0010]为解决上述技术问题，本发明的一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，所述组合物的原料药的组成为:
[0011]丹参13-23重量份、平贝7_17重量份、桃仁4_14重量份、川弯4-14重量份、地龙 1-11重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4_14重量份、 麦冬7-17重量份、五味子4-14重量份。
[0012]优选的，上述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，所述组合物的原料药组成为:
[0013]丹参16重量份、平贝14重量份、桃仁I重量份、川芎11重量份、地龙4重量份、桔梗14重量份、黄芪16重量份、党参14重量份、补骨脂7重量份、麦冬14重量份、五味子7 重量份；或
[0014]丹参20重量份、平贝10重量份、桃仁11重量份、川芎7重量份、地龙8重量份、桔梗10重量份、黄芪20重量份、党参10重量份、补骨脂11重量份、麦冬10重量份、五味子11 重量份；或
[0015]丹参20重量份，平贝11重量份，桃仁10重量份，川芎5重量份，地龙10重量份， 桔梗10重量份，黄芪20重量份，党参16重量份，补骨脂12重量份，麦冬10重量份，五味子 6重量份；或[0016]丹参15重量份，平贝16重量份，桃仁6重量份，川芎12重量份，地龙3重量份，桔梗15重量份，黄芪15重量份，党参8重量份，补骨脂6重量份，麦冬12重量份，五味子12 重量份；或
[0017]丹参18重量份、平贝12重量份、桃仁9重量份、川芎9重量份、地龙6重量份、桔梗12重量份、黄芪18重量份、党参12重量份、补骨脂9重量份、麦冬12重量份、五味子9
重量份。
[0018]所述组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。 [0019]本发明还公开了一种制备上述治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法，包括如下步骤:
[0020](a)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬、五味子和平贝，分别粉碎成细粉后混合或混合后粉碎成细粉，过100-150目筛备用；
[0021](b)取上述细粉，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、 浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
[0022]本发明还公开了一种制备上述治疗特发性肺纤维化的药物的方法，包括如下步骤:
[0023](a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过100-150目筛备用；
[0024](b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加8-12倍药物重量的水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，合并滤液，静置10-14小时，取上清液浓缩至60°C相对密度为1.2-1.3的浸膏；
[0025](C)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
[0026]优选的，在上述治疗特发性肺纤维化的药物的颗粒制剂的制备方法中，包括如下步骤:
[0027](a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过120目筛备用；
[0028](b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液浓缩至60°C相对密度为1.2-1.3 的浸膏；
[0029](C)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
[0030]本发明提供了一种根据上述方法制备得到的中药组合物。
[0031]本发明的中药组合物用于制备治疗特发性肺纤维化药物的应用。
[0032]我们经过长期大量临床观察和实践，认为肺纤维化病位在肺，气阴两虚为本，瘀血痰浊为标，故气阴两虚兼瘀血痰浊证型是临床常见证型。肺纤维化目前是世界范围内常见的肺部疾病，多种病因，多个病理环节致病，复杂的病机特点，难以一两味药所能奏效，治疗宜扶正祛邪，标本同治，整体论治，辨证辨病相结合。本发明所述中药组合物是针对肺纤维化气阴两虚、瘀血痰浊内阻证型研制出的纯中药制剂，体现了“方从法立，以法统方”的原贝U，而且立法用药也体现了治病求本，兼以治标的中医治疗特色。
[0033]处方中丹参性苦寒，归心肝经，《明理论》谓:丹参一物，而有四物之功，补血生血， 功过归、地；调血敛血，力堪芍药；又可逐血生新。平贝性苦辛微寒，归肺心经，能疗腹中结实，心下满，咳逆上气，可辛散苦泄，开结散郁，二者相合辛开苦降，调畅气机，既活血祛瘀， 又化痰通络，共为君药；
[0034]桃仁性苦辛甘，归心肝大肠经，其苦能泄滞，辛能散结，甘温通行而缓肝，主攻瘀血，兼疏肤腠之瘀与润肠通便之效，肺与大肠相表里，利大肠可以降肺中痰浊，使肺气肃降， 有利于便通喘平。川芎性辛温，归肝胆心包经，《本草新编》言:“芎入心则助心，帅气而行血， 且川芎于散中能补，既无瘀血之忧，又有生血之益，妙不补而在散也。”水蛭咸苦平，归肝经， 破血逐瘀散结，味咸则入血软坚，苦则泄结，功擅破血逐瘀，且其与平贝相伍共奏散瘀痰、通肺络的功效。三者活血通络共为方中臣药；
[0035]黄芪味甘，归脾、肺经，善达表益卫，温分肉，肥腠理，使阳气和利，充满流行，自然生津生血……以营卫气血太和，自无瘀滞耳。”党参性甘平，归脾肺经，入肺经助肺气而通经活血，又能补脾养胃，润肺生津，健运中气。补骨脂性辛苦温，归肾心包脾胃肺经，可助肾阳、 纳气平喘。麦冬性甘，微苦，微寒，归心肺胃经。可清心泻热，滋燥金而清水源，其功在润燥， 即清金保肺。五味子性酸甘温，归肺心肾经，《内经》曰:“肺欲收，急食酸以收之”，其五味咸备，而酸独胜，能收敛肺气，《本草思辨录》云:“喘与咳皆肺病，其有肾气逆而为喘咳者，则不得独治肺。五味子敛肺气摄肾气，自是要药……”。五者益气养阴补肺脾肾共为佐药。且参麦味三者即生脉散，合用可通经活血，动脉亦生矣；
[0036]桔梗性苦辛平，归肺经，主利肺气，通咽膈，宽中理气，开郁行痰之药也，凡咳嗽痰喘，非此不除，以其有顺气豁痰之功，又可载药上行，为使药。诸药共奏活血祛瘀、化痰通络、 补益肺脾肾之功。
[0037]本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，
[0038](I)本发明所述的治疗特发性肺纤维化的中药组合物，包括选定的重量份的丹参、 平贝、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子，通过临床例比较，本发明的药物治疗特发性肺纤维化的总有效率可达99%，而现有的治疗特发性肺纤维化药物的总有效率仅为76.67%，本发明的中药组合物显著的提高了治疗特发性肺纤维化的效果；在改善临床症状方面，本发明优于现有的药物；在减轻Velcro啰音积分方面优于现有的药物； 在治疗前后的动脉血养分压方面，本发明的效果优于现有的药物；在安全性及不良反应方面，本发明的中药组合物未见血液系统、消化系统、泌尿系统、循环系统等严重不良反应及过敏现象；由实验例可知，本发明的中药组合物显著的提高了特发性肺纤维化的治疗效果， 且具有提高机体呼吸系统免疫功能、活血化瘀、化痰通络、补益肺脾肾的功效，进而达到减轻疾病痛苦，延长生存时间的目的；
[0039](2)本发明所述的治疗特发性肺纤维化的中药组合物的制备方法，具体提供了制备方法和工艺参数，通过本发明的制备方法获得的临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、 胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂等剂型的中药组合物，更加便于服用，易于保存，稳定性高， 不易变质。
[0040]实验例I
[0041]以下通过临床试验例更好地说明本发明在治疗特发性肺纤维化方面的用途。本发明的中药组合物经黑龙江省中医研究院所对典型病例的临床观察和临床观察组与对照组对比，证明本发明的中药颗粒剂对治疗特发性肺纤维化总有效率90.00%，临床疗效显著优于对照组。
[0042]1.病例来源
[0043]所有病例均来自于2010年3月至2011年10月黑龙江省中医研究院呼吸科门诊及病房轻中度痰瘀阻络型肺纤维化患者，共计60例。按数字表法随机分为2组:试验组30 例，对照组30例。
[0044]1.1两组病例性别的比较
[0045]两组病例的年龄、性别经检验，P>0.05。说明两组在性别方面均衡性较好，具有可比性，见表1。
[0046]表1两组性别构成、年龄情况比较
[0047]
【权利要求】
1.一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为: 丹参13-23重量份、平贝7-17重量份、桃仁4-14重量份、川芎4_14重量份、地龙1_11 重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4_14重量份、麦冬 7-17重量份、五味子4_14重量份。
2.根据权利要求1所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为:丹参16重量份、平贝14重量份、桃仁7重量份、川芎11重量份、地龙4重量份、桔梗14 重量份、黄芪16重量份、党参14重量份、补骨脂7重量份、麦冬14重量份、五味子7重量份； 或丹参20重量份、平贝10重量份、桃仁11重量份、川芎7重量份、地龙8重量份、桔梗10 重量份、黄芪20重量份、党参10重量份、补骨脂11重量份、麦冬10重量份、五味子11重量份；或丹参20重量份，平贝11重量份，桃仁10重量份，川芎5重量份，地龙10重量份，桔梗 10重量份，黄芪20重量份，党参16重量份，补骨脂12重量份，麦冬10重量份，五味子6重量份;或丹参15重量份，平贝16重量份，桃仁6重量份，川芎12重量份，地龙3重量份，桔梗15 重量份，黄芪15重量份，党参8重量份，补骨脂6重量份，麦冬12重量份，五味子12重量份； 或丹参18重量份、平贝12重量份、桃仁9重量份、川芎9重量份、地龙6重量份、桔梗12 重量份、黄芪18重量份、党参12重量份、补骨脂9重量份、麦冬12重量份、五味子9重量份。
3.根据权利要求1或2所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
4.一种制备如权利要求1-3任一所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法， 其特征在于，该方法包括如下步骤:(a)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬、五味子和平贝，分别粉碎成细粉后混合或混合后粉碎成细粉，过100-150目筛备用；(b)取上述细粉，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
5.一种制备如权利要求1-3任一所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法， 其特征在于，该方法包括如下步骤:(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过100-150目筛备用；(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加8-12倍药物重量的水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加 6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，合并滤液，静置10-14小时，取上清液浓缩至60°C相对密度为1.2-1.3的浸膏；(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
6.根据权利要求5制备方法，其特征在于，包括如下步骤:(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过120目筛备用；(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液浓缩至60°C相对密度为1.2-1.3的浸膏；(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。
7.根据权利要求4或5或6所述的方法制备得到的中药组合物。
8.根据权利要求1或2或 3或7所述的中药组合物用于制备治疗特发性肺纤维化药物的应用。
【文档编号】A61K35/56GK103599356SQ201310626853
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月29日 优先权日:2013年11月29日
【发明者】江柏华, 张碧海 申请人:黑龙江省中医药科学院