一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学药物合成技术领域，涉及结晶型3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）_苯氨基）-1_苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氢吲哚酮单乙磺酸盐（乙磺酸尼达尼布）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乙磺酸尼达尼布（Nintedanibesylate)，化学名为 3_Z-[l-(4-(N-((4-甲基-哌 嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二 氢吲哚酮单乙磺酸盐化合物，结构式如下所示：
[0003]
[0004] 乙磺酸尼达尼布是勃林格殷格翰公司开发的，为2-吲哚满酮类的衍生物，是三联 血管激酶抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化，并且为一种潜在的肝衰竭和癌症治疗药物，包 括转移性非小细胞肺癌（NSCLC)、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和肾细胞癌等。
[0005] 乙磺酸尼达尼布的合成方法很多，有关文献报道的方法总结如下：
[0006] (l)PCT专利WO2012068441A2中制备尼达尼布的方法如下：
[0008] 该方法以6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚为起始原料，先依次进行取代反应，缩 合，脱保护，还原等步骤制备尼达尼布。该方法的缺点在于合成过程中使用金属催化剂合成 步骤长，其中有一步缩合反应反应时间长需要l〇4°C下反应3. 5小时，常温下反应5天得到 产物，耗时长。
[0009] 中国专利CN101883756A是原研公司发表的专利公开了一种制备乙磺酸尼达尼布 的方法，方法如下：
[0011] 该专利公开的制备方法与WO2012068441A中公开的制备方法类似，该方法在制备 过程中用到Pd/c金属催化剂，且合成步骤长，总收率低，生产成本较高，不适合工业化生 产。
【发明内容】
[0012] 鉴于现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种合成步骤较短，易 于纯化，操作简单，收率较高的结晶型的3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯氨基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮单乙磺 酸盐的制备方法。
[0013] 为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方 案：
[0014] -种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括下列步骤：
[0015] (1)将式（B)化合物与酰氯化试剂氯乙酸酐反应得酰氯化物（C):
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[0017] (2)式（C)化合物与原苯甲酸三甲酯缩合反应得到式⑶化合物：
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[0019] (3)式（D)化合物脱保护得式（E)化合物：
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[0021] (4)式（E)化合物与N-(4-氨基苯基）-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺 缩合得式（F)化合物：
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[0023] (5)式（F)与乙磺酸成盐得式㈧乙磺酸尼达尼布：
[0025] 所得式（A)化合物为结晶性乙磺酸尼达尼布。
[0026] 优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（1)的反应需要无水 无氧，保护气体选自氮气、氩气、氦气的一种或多种；反应溶剂选自甲苯、乙酸正丁酯的一种 或多种；逼晶溶剂选自甲基环己烷、环己烷的一种或多种；洗涤溶剂选自冰甲醇、乙醚、甲 基环己烷、环己烷的一种或多种。
[0027] 进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（1)中的保护 气体为氮气，反应溶剂为甲苯，析晶溶剂为环己烷，洗涤溶剂为冰甲醇。
[0028] 优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（2)的反应温度为 95-105°C，反应时间为7-9小时，乙酸酐用量为式（C)的3. 0-3. 4倍（M/M);反应溶剂的倍 量是式（C)的3-5倍；洗涤溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、乙醚的一种或多种。
[0029] 进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（2)中的反应 温度为100°C，反应时间为7. 5h，所述的乙酸酐的用量为式（C)的3. 1倍，所述的反应溶剂 的倍量是式（C)的4. 2倍，洗涤溶剂为甲苯、乙酸乙酯的混合溶剂。
[0030] 优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所用的碱选自 氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙 醇和戊醇的一种或多种；析晶温度为-20_25°C。
[0031] 进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所用的 碱为氢氧化钾，反应溶剂为乙醇，析晶温度为-10°c。
[0032] 优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（4)中的反应溶剂选 自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；反应时间为2. 5-8h。
[0033] 进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（4)中的反应 溶剂为甲醇和二甲基亚砜的混合溶剂，反应时间为2. 5h。
[0034] 优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（5)中的反应溶剂选 自甲醇、二甲基亚砜的一种或多种；所用溶剂倍量为式（F)的5-7倍，析晶方式为蒸干溶剂、 惰性溶剂析晶、加晶种析晶的一种或多种；打浆溶剂选自异丙醇、丙酮的一种或多种。
[0035] 进一步优选地上述乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤（5)中所用的 溶剂为甲醇，析晶方式为蒸干溶剂，打浆溶剂为丙酮。
[0036] 本发明人在研究过程中，发现了一种制备结晶型乙磺酸尼达尼布的新方法。与现 有方法相比较，该方法具有合成步骤较短，操作简单，易于纯化，收率高，终产品稳定的优 点。另外，本发明有效避免了使用金属催化剂，同时大大缩小了反应步骤，从而降低了反应 难度，进而简化了后处理、提高了收率和大幅度降低了反应成本，利于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0037] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理 解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均 属于本发明的范围。
[0038] 实施例1结晶型乙磺酸尼达尼布的制备
[0039] (1)1-(氯乙酰氯基）-2_氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯（式（〇)的合成
[0040] 在3000mL的四口圆底烧瓶中，安装机械搅拌，回流冷凝管，温度计，氮气保护下向 圆底烧瓶中加入1500mL甲苯、240g6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚、272g氯乙酸酐，开启 搅拌，升温至80~90°C，保温搅拌反应6小时，关闭加热自然降至80°C，加入600ml环己烷， 继续搅拌降温，降至室温，有固体析出，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤真空干燥，得233. 6g。收率： 78%〇
[0041] (2) (1_(氯乙酰基）-3_[甲氧基（苯基）亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯