Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
【专利说明】
[00011 本申请是申请日为2011年8月8日，申请号为201180039445.5、发明名称为"BTK抑 制剂的苯磺酸盐"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请案的交叉参考
[0003] 本发明主张2010年8月10日申请的美国临时申请案第61/372349号的优先权，其全 文以引用的方式并入本文中。
技术领域
[0004] 本发明提供一种盐形式和其组合物，其适用作蛋白质激酶的抑制剂。
【背景技术】
[0005] 近年来，由于对与疾病相关的酶和其它生物分子的结构有了更充分的了解，因而 对搜寻新颖治疗剂提供了极大的帮助。已成为广泛研究对象的一个重要酶类别是蛋白质激 酶。
[0006] 蛋白质激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。 由于蛋白质激酶的结构和催化功能的保守，因此认为其是从共同祖先基因演化而来。几乎 所有激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可根据其磷酸化的底物而归类于 多个家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等）。
[0007] 一般来说，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷到信号传导途径中所涉及的蛋 白质受体的转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化过程充当可调节或调控目标蛋白质生 物功能的分子开/关转换器。对多种细胞外刺激和其它刺激起反应，最终触发这些磷酸化过 程。所述刺激的实例包括环境和化学应力信号(例如渗压冲击、热冲击、紫外辐射、细菌内毒 素和H 2〇2)、细胞激素（例如白细胞介素-l(interleukin-l; IL-1)和肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor a;TNF_a))和生长因子（例如粒细胞巨噬细胞群落刺激因子 (granulocyte macrophage-colony-stimulating factor;GM_CSF)和纤维母细胞生长因子 (fibroblast growth factor ;FGF))。细胞外刺激可影响与细胞生长、迀移、分化、激素分 泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调控相关的一种或 一种以上细胞反应。
[0008] 许多疾病与由如上文所述的蛋白质激酶介导的过程触发的异常细胞反应有关。这 些疾病包括(但不限于）自体免疫性疾病、发炎性疾病、骨胳疾病、代谢疾病、神经和神经退 化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)和激素 相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白质激酶抑制剂。
【发明内容】
[0009] 现已发现本发明的新颖盐形式和其组合物适用作一种或一种以上蛋白质激酶的 抑制剂并且展现所述抑制剂的所要特征。一般来说，这种盐形式和其医药学上可接受的组 合物适用于治疗如本文详细描述的多种疾病或病症或减轻其严重性。
【附图说明】
[0010] 图 1 描绘化合物2形式P1 的FT-拉曼光谱(Raman spectrum)(3400-100cm-4。
[0011] 图2描绘化合物2形式P1的PXRD图。
[0012] 图3描绘化合物2形式P1的TG-FTIR。
[0013]图4描绘展示冷却步骤2的化合物2形式P1的DSC热分析图。
[0014]图5描绘展示4步骤加热和冷却过程的化合物2形式P1的DSC热分析图。
[0015]图6描绘化合物2形式P22的PXRD图与化合物2形式P1的PXRD图的比较。
[0016] 图7描绘化合物2形式P22的FT-拉曼光谱(3400-100cm-4。
[0017] 图8描绘化合物2形式P22的TG-FTIR。
[0018] 图9描绘根据下文实例3制备的化合物2形式P22的1H NMR。
[0019] 图10描绘化合物2形式Ρ22的DSC热分析图。
【具体实施方式】
[0020] 本发明的某些方面的一般性描述：
[0021] 2010年2月4日公开的美国公开专利申请案第US 20100029610号（"'610公开案"， 其全文以引用的方式并入本文中）描述某些2,4_经二取代的嘧啶化合物，其共价并且不可 逆地抑制一种或一种以上蛋白质激酶的活性，包括布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase; "BTK"），其是TEC-激酶的成员。所述化合物包括化合物1:
[0022]
[0023] 化合物1(Ν-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基）苯基氨基）嘧啶-4-基氨基）苯基） 丙烯酰胺）指定为化合物编号1-182并且化合物1的合成详细描述于'610公开案的实例20 中。
[0024]化合物1在多种分析和治疗模型中有活性，证明能共价并且不可逆地抑制BTK(在 酶促和细胞分析中）。值得注意的是，发现化合物1在活体外和活体内都会抑制B细胞增殖。 因此，化合物1适用于治疗一种或一种以上与BTK活性相关的病症。
[0025] 需要提供化合物1的盐形式，其与化合物1相比赋予例如改良的水溶性、稳定性和 容易调配的特征。因此，本发明提供化合物1的苯磺酸盐。
[0026] 根据一个实施例，本发明提供由化合物2表示的化合物1的苯磺酸盐：
[0027]
[0028] 所属领域的技术人员将了解苯磺酸与化合物1离子键结形成化合物2。预期化合物 2可以多种物理形式存在。举例来说，化合物2可呈溶液、悬浮液或固体形式。在某些实施例 中，化合物2呈固体形式。当化合物2呈固体形式时，所述化合物可以是非晶形、结晶或其混 合物。下文更详细地描述示范性固体形式。
[0029] 在其它实施例中，本发明提供实质上不含杂质的化合物2。如本文中所用，术语"实 质上不含杂质"的意思是化合物不含大量外来物质。所述外来物质可包括过量苯磺酸、过量 化合物1、残余溶剂或可由化合物2的制备和/或分离产生的任何其它杂质。在某些实施例 中，存在至少约95重量％的化合物2。在本发明的其它实施例中，存在至少约99重量％的化 合物2。
[0030] 根据一个实施例，化合物2以至少约97重量％、97.5重量％、98.0重量％、98.5重 量％、99重量％、99.5重量％、99.8重量％的量存在，其中百分比以所述组合物的总重量计。 根据另一个实施例，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不超过约3.0HPLC面积％的 总有机杂质，并且在某些实施例中，不超过约1.5HPLC面积％的总有机杂质。在其它实施例 中，相对于HPLC色谱图的总面积，化合物2含有不超过约1.0HPLC面积％的任何单一杂质；不 超过约0.6HPLC面积％的任何单一杂质，并且在某些实施例中，不超过约0.5HPLC面积％的 任何单一杂质。
[0031] 所描绘化合物2的结构还打算包括化合物2的所有互变异构形式。另外，这里描绘 的结构还打算包括仅在一种或一种以上同位素增浓原子存在方面不同的化合物。举例来 说，除氢经氘或氚置换或碳经 13C或14C增浓碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明的 范围内。
[0032]化合物2的固体形式：
[0033] 已发现化合物2可以多种形式存在。所述形式包括多晶型物、溶剂合物、水合物和 非晶形物。所有这些形式都由本发明涵盖。在某些实施例中，本发明提供呈一种或一种以上 固体形式的混合物形式的化合物2,所述固体形式选自多晶型物、溶剂合物、水合物和非晶 形化合物2。
[0034] 如本文中所用，术语"多晶型物"是指(非溶剂化形式的）不同晶体结构，在所述结 构中化合物可结晶。如本文中所用，术语"溶剂合物"是指具有化学计量或非化学计量的量 的溶剂并入晶体结构中的晶体形式。类似地，术语"水合物"是指具有化学计量或非化学计 量的量的水并入晶体结构中的晶体形式。
[0035] 在某些实施例中，化合物2是结晶固体。在其它实施例中，化合物2是实质上不含非 晶形化合物2的结晶固体。如本文中所用，术语"实质上不含非晶形化合物2"的意思是化合 物不含大量非晶形化合物2。在某些实施例中，存在至少约95重量％的结晶化合物2。在本发 明的其它实施例中，存在至少约99重量％的结晶化合物2。
[0036] 在某些实施例中，化合物2是纯晶体形式并且因此不具有并入晶体结构中的任何 水或溶剂。已发现化合物2可以至少一种不同纯(意即无水）晶体形式或多晶型物形式存在。 在一些实施例中，本发明提供在本文中称为形式P1的化合物2的多晶型形式。在某些实施例 中，本发明提供在本文中称为形式P22的化合物2的多晶型形式。
[0037] 在某些实施例中，本发明提供化合物2的形式P1。根据一方面，化合物2的形式P1具 有与图2中所描绘的实质上类似的粉末X射线衍射图。根据另一个实施例，化合物2的形式P1 的特征在于其在其粉末X射线衍射图中具有一个或一个以上选自约6.21、约9.48和约 13.29° 2-Θ的峰。在一些实施例中，化合物2的形式P1的特征在于其在其粉末X射线衍射图中 具有两个或两个以上选自约6.21、约9.48和约13.29° 2-Θ的峰。化合物2的形式P1的特征在 于其在其粉末X射线衍射图中具有选自位于约6.21、约9.48和约13.29° 2-Θ处的峰的所有三 个峰。
[0038] 如本文中所用，术语"约"在提及°2_θ值使用时是指所指定值±0.1° 2-Θ。下文描述 制备化合物2的形式Ρ1的方法。
[0039] 在某些实施例中，本发明提供化合物2的形式Ρ22。根据一方面，化合物2的形式Ρ22 具有与图6中所描绘的实质上类似的粉末X射线衍射图。根据另一个实施例，化合物2的形式 Ρ22的特征在于其在其粉末X射线衍射图中具有一个或一个以上选自约7.29、约8.38和约 11.12° 2-Θ的峰。在一些实施例中，化合物2的形式Ρ22的特征在于其在其粉末X射线衍射图 中具有两个或两个以上选自约7.29、约8.38和约11.12° 2-Θ的峰。化合物2的形式Ρ22的特征 在于其在其粉末X射线衍射图中具有选自位于约7.29、约8.38和约11.12° 2-Θ处的峰的所有 三个峰。
[0040] 在一些实施例中，形式Ρ22的特征在于熔点为194°C。下文描述制备化合物2的形式 P22的方法。
[0041] 根据另一个实施例，本发明提供呈非晶形固体形式的化合物2。非晶形固体已为所 属领域的技术人员所熟知并且通常通过例如尤其冻干、熔融和从超临界流体沉淀的方法制 备。
[0042]提供化合物2的通用方法：
[0043] 化合物1是根据在'610公开案中详细描述的方法来制备，所述公开案的全文以引 用的方式并入本文中。化合物2是根据以下流程由化合物1制备。
[0044]
[0045] 如上文通用流程中所描绘，化合物2是由化合物1通过将化合物1与苯磺酸组合形 成其苯磺酸盐来制备。因此，本发明的另一方面提供制备化合物2的方法：
[0046]
[0047] 所述方法包含以下步骤：
[0048]提供化合物1:
[0049]
[0050] 将化合物1与苯磺酸在合适溶剂中组合;和
[0051] 视情况分离化合物2。
[0052] 合适溶剂可溶