.Jeffries)等人，（2003)，生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry) 278:26258-26264;N.J.霍华德（N.J.Horwood)等人，（2003)，实验医学杂志（The Journal of Experimental Medicine) 197:1603-1611;易威奇（Iwaki)等人·（2005)，生物化学杂志 (Journal of Biological Chemistry)280(48):40261_40270;瓦西列夫（Vassilev)等人 (1999)，生物化学杂志（Journal of Biological Chemistry)274(3): 1646-1656;和奎克 (Quek)等人（1998)，当代生物学(Current Biology)8(20): 1137-1140。
[0091] BTK中具有突变的患者的B细胞发育完全阻断，使得几乎完全不存在成熟B淋巴细 胞和浆细胞、Ig水平严重降低和对唤回抗原的体液反应受到完全抑制（概述于维希宁 (Vihinen)等人生物科学前沿(Frontiers in Bioscience)5: d917-928中）。缺乏BTK的小鼠 还具有减少的周边B细胞数量和大为降低的IgM和IgG3血清水平。小鼠中的BTK缺失对由抗 IgM诱导的B细胞增殖具有深远影响，并且抑制对非胸腺依赖性II型抗原的免疫反应(埃姆 尔（Ellmeier)等人，实验医学杂志（J Exp 1^(1)192:1611-1623(2000))31?还在经由高亲 和力I gE受体(Fc_e_RI)活化肥大细胞中发挥关键作用。缺乏BTK的鼠类肥大细胞在Fc_e_RI 交联后具有减少的脱粒并且促发炎性细胞激素产生减少(川上(Kawakami)等人白细胞生物 学杂志（Journal of Leukocyte Biology)65:286_290)〇
[0092] 化合物2是BTK抑制剂并且因此适用于治疗一种或一种以上与BTK活性相关的病 症。因此，在一些实施例中，本发明提供治疗BTK介导的病症的方法，其包含向有需要的患者 投予化合物2或其医药学上可接受的组合物的步骤。
[0093]如本文中所用，术语"BTK介导的"病症或病状的意思是已知BTK或其突变体发挥作 用的任何疾病或其它有害病状。因此，本发明的另一个实施例涉及治疗一种或一种以上已 知BTK或其突变体发挥作用的疾病或减轻其严重性。特定来说，本发明涉及治疗选自增殖性 病症或自体免疫性病症的疾病或病状或减轻其严重性的方法，其中所述方法包含向有需要 的患者投予本发明的化合物2或组合物。
[0094]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法。在一些实施例中，疾病或病状是自体免疫性疾病，例如发炎性肠病、关 节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、 青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto ' s thyroiditis)、沃德氏 甲状腺炎（Ord's thyroiditis)、葛瑞夫兹氏病（Graves' disease)、休格连氏综合症 (Sjogren's syndrome)、多发性硬化症、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、急 性散播性脑脊髓炎、艾迪森氏病（Addison's disease)、眼球斜视阵挛-肌阵挛综合症 (opsoclonus-myoclonus syndrome)、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、 自体免疫性肝炎、乳糜泻、古巴士德氏综合症(Goodpasture ' s syndrome)、特发性血小板减 少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、瑞特氏综合症(Reiter's syndrome)、 高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳肉 芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、全身脱毛、白塞氏病（Behcet's disease)、 慢性疲劳、自主神经障碍、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直 (neuromyotonia)、硬皮病或外阴疼痛。在一些实施例中，疾病或病状是过度增殖性疾病或 免疫介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥反应和后天免疫缺乏综合症（Acquired Immunodeficiency Syndrome;AIDS，也称为HIV)。
[0095]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，其中所述疾病或病状是选自异种免疫性病状或疾病，其包括(但不限 于)移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏症(例如对植物花粉、乳胶、药物、 食物、昆虫毒物、动物毛发、动物皮肩、尘螨或蟑螂萼的过敏症）、I型过敏、过敏性结膜炎、过 敏性鼻炎和异位性皮肤炎。
[0096]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，其中所述疾病或病状是选自发炎性疾病，例如哮喘、阑尾炎、睑炎、细支 气管炎、支气管炎、滑囊炎、子宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮 肤炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤 维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳房炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、 肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、 肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、耳咽管炎、窦 炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
[0097]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，其中所述疾病或病状是选自癌症。在一实施例中，癌症是B细胞增殖性 病症，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性 白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/瓦尔登 斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤 (也称为衆细胞骨髓瘤）、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin ' s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤 (Hodgkin's lymphoma)、衆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套 细胞淋巴瘤、纵隔（胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯 基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中，癌症是乳 癌、前列腺癌或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大 细胞增多症）。在一个实施例中，癌症是骨癌。在另一个实施例中，癌症具有其它原发性起源 并且转移到骨骼中。
[0098]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病或病状或减 轻其严重性的方法，所述疾病或病状包括骨胳与关节疾病，包括(但不限于)类风湿性关节 炎、血清阴性脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和瑞特氏病）、白塞氏病、休 格连氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌和骨转移。
[0099]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，其中所述疾病或病状是选自血栓栓塞病症，例如心肌梗塞、心绞痛、血 管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉绕通术后再闭塞、主动脉冠状动 脉绕通术后再狭窄、中风、短暂性局部缺血、周边动脉闭塞病症、肺栓塞或深静脉血栓形成。
[0100]在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，所述疾病和病状包括感染性和非感染性发炎过程和自体免疫性与其它 发炎性疾病。这些自体免疫性与发炎性疾病、病症和综合症包括发炎性骨盆疾病、尿道炎、 皮肤晒伤、窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮肤炎、 齿龈炎、阑尾炎、胰脏炎、胆囊炎、丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、大肠急躁症、溃疡性结肠炎、休格连氏病、组织移植物排斥反应、移植器官的超急 性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease;C(PD)、自体免疫性多腺体病(也称为自体免疫性多腺体综合症）、自体免疫性秃头 症、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血 小板减少性病况、古巴士德氏综合症、动脉粥样硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病(Parkinson' s disease)、阿兹海默氏病、I型糖尿病、败血性休克、全身性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus; SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、青少年关节炎、骨关节炎、慢性特 发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位 性皮肤炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫性垂体低能症、格-巴二氏综合症、白塞氏病、 硬皮病、蕈样真菌病、急性发炎性反应(例如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤） 和葛瑞夫兹氏病。
[0101] 在一些实施例中，本发明提供治疗一种或一种以上与BTK相关的疾病和病状或减 轻其严重性的方法，所述疾病和病状是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、糖尿病、B细胞 慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇 金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨转移、骨质疏松症、大肠急躁症、 克罗恩氏病、狼疮和肾移植。
[0102] BTK是TEC-激酶的成员，所述成员在Btk的相同位置Cys481处具有共同的半胱氨 酸，其如'610公开案中所述也能够受到不可逆抑制。因此，受到本文所述化合物2和组合物 抑制并且适用于本文所述方法的激酶实例包括除BTK以外的其它TEC-激酶，包括ITK、TEC、 BMX和RLK，或其突变体。
[0103]化合物2作为TEC-激酶或其突变体的抑制剂的活性可在活体外、活体内或于细胞 系中进行分析。活体外分析包括确定磷酸化活性的抑制和/或后续功能性结果或活化TEC-激酶或其突变体的ATP酶活性的分析。另一种活体外分析法定量化合物2结合TEC-激酶的能 力。可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/TEC-激酶(意即TEC、BTK、ITK、RLK和 BMX复合物)并且确定放射性标记的结合量来测量抑制剂结合性。分析化合物2作为TEC-激 酶或其突变体的抑制剂的详细条件在' 610公开案中详细阐述。
[0104] 蛋白质酪氨酸激酶是一种催化磷酸根从ATP或GTP转移到位于蛋白质底物上的酪 氨酸残基的酶。受体酪氨酸激酶通过经由磷酸化过程活化第二信息效应子从细胞外部传输 信号到内部。多种细胞过程是由这些信号推动，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白质合成、血 管生成、细胞生长和细胞存活。
[0105] 如本文中所用，术语"治疗"是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一种 或一种以上症状、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施例中，可在已发展出一种