一种盐酸利莫那班的制备方法
【技术领域】
[0002] 本发明属于化学制药领域，具体涉及一种盐酸利莫那班的制备方法。
【背景技术】
[0003] 肥胖病是遗传因素与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病，是慢性疾病 发生的主要诱因。常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，它可以诱发与心血管疾病相关的多 种代谢功能异常，会增加糖尿病、冠心病等的发病率和死亡率，盐酸利莫那班临床用于减 肥，同时对戒烟，糖尿病和心血管疾病有较好的疗效。
[0004] 文献报道的盐酸利莫那班的合成有五种方法： 方法一：酯为起始原料经水解、氯化亚砜酰胺化、与盐酸成盐得成品，但该方法要用到 大污染的氯化亚砜，且总产率不足30%，不适合中试放大。
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方法二：酯与2, 4-二氯苯肼缩合得吡唑酮化合物，经三氟甲基磺酸酐烯醇化后，在钯 存在下与对氯苯硼酸反应，水解得盐酸利莫那班重要中间体。该方法提供了一种制备盐酸 利莫那班中间体的新方法，采用先环合，再引入侧链的方法合成目标化合物，但接入4-氯 苯基需要使用昂贵的钯催化剂，成本过高，四步总收率38. 7%。
[0006] 式 2 方法三：起始原料经氢氧化锂条件下水解，与草酰氯反应成酰氯后N-氨基哌啶酰胺 化，成盐得盐酸利莫那班。该方法合成操作繁琐且产率较低，尤其污染大，总产率不足33%。
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方法四：酯与水合肼反应得到酰肼，继而在苯并三氮唑存在下与戊二醛环合成哌啶衍 生物，最后经硼氢化钠还原，成盐得盐酸利莫那班。该方法在原料成本、操作条件及总产率 等方面没有改善，因此工业化价值较低。
[0008]式 4 方法五：该方法提出了以酯为起始原料，在强碱及双（二亚苄基丙酮）钯和联苯存在 下，与2, 4-二氯溴苯反应后直接水解，N-氨基哌啶酰胺化后成盐得盐酸利莫那班。或先将 原料与N-氨基哌啶酰胺化后再采用相同条件与2, 4-二氯溴苯反应，成盐得盐酸利莫那班， 在吡唑1位引入苯基的方法需要使用昂贵的试剂，反应成本大大增加，不适合应用于工业 化。
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[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺点，提供一条工艺路线合理，步骤较少，操作简 单，反应收率较高的盐酸利莫那班的化学合成方法。
[0010] 本发明是通过以下方案实施的： (1)酯经水解生成相应的羧酸；（2)羧酸与氨基哌啶在非极性溶剂中缩合反应得产物； (3)产物与盐酸成盐得目标产物。
[0011] 本发明化学反应式如下：
本发明生产过程中产生的氯化氢等酸气直接通入碱液中，废液通入酸碱池进行中和， 再流入废水处理池进行废水处理，乙腈、甲苯等溶剂可通过蒸馏回收再利用。蒸馏完的残留 物可通过管道送入焚烧炉焚烧。整个生产过程中的三废处理可基本保持封闭，对环境污染 大大减少，而且溶液的回收利用也可大大降低生产成本。
[0012] 本发明的有益效果：本发明盐酸利莫那班的制备方法，所需原料及试剂价廉易得， 成本低；本发明合成路线短；本发明所设计的路线，能够得到稳定中间体，便于提纯，易于 中控；本发明所采用的合成方法操作简单，条件温和；总收率可达37. 9%，适合工业化大生 产，且产品质量稳定，完全符合作为原料药的要求。
【具体实施方式】
[0013] 实施案例1 : 1-(2,4-二氯苯基）-5-(4-氯苯基）-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的 制备
上步反应所得溶液中加入l〇〇ml甲醇和8. lg氢氧化钾，混合物在25°C反应lh，倾倒于 60 ± 5 °C的水中，冷却至室温，静置分层，水层用少量甲苯洗涤后滴加浓盐酸至PH=1. 5，析出 大量固体，过滤，滤饼用水洗至中性，干燥得化合物7粗品36. 7g，80%醋酸重结晶得淡黄色 固体（化合物7) 28. lg，收率36. 7%(以化合物2计）。
[0014] 实施案例2 : 1-(2,4-二氯苯基）-5-(4-氯苯基）-4-甲基-N-(l-哌啶基）-1Η-吡 唑-3-甲酰氨盐酸盐的制备
化合物 7(28. lg，75mmol)，l，1 '-碳既二咪唑（32.4g，200mmol)，加入 250ml 尤水 四氢呋喃中，室温反应6h，加入（28ml，200mmol)三乙胺和N-氨基哌啶盐酸盐（19. lg， 140mmol)，60°C反应1. 5h，蒸干溶剂，加入无水乙醚，水洗，干燥，过滤，滤液中通入干燥HC1 气体至PH=1，析出大量白色固体，过滤，乙醚洗涤，真空干燥得化合物1 34. 8g，收率92. 7%。
【主权项】
1. 一种盐酸利莫郝班的制备方法，其特征在于该方法包括W下步骤： (1) 醋化物经水解生成駿酸化合物； (2) 駿酸化合物与胺脈巧缩合生成化合物； (3) 盐酸成盐得盐酸利莫郝班； 反应路线如下所示：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)中所述的极性溶剂为甲醇、己醇、 异丙醇、了醇。3. 优选甲醇； 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2)中所述的駿酸化合物与撰基二咪哇 的摩尔比为1 ;1~1 ;5。4. 优选1:2 ; 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2)中所述的駿酸化合物与胺脈巧缩合 反应温度为2(T4(rC。5. 优选 3(TC ; 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)中所述的起水解作用的碱为氨氧化 钢、氨氧化钟、氨水、氨氧化裡。6. 优选氨氧化钟； 根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤（3)中所述的成盐方法为通氯化氨气体 或者加盐酸。7. 优选氯化氨气体。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸利莫那班的制备方法，属于化学制药领域，以酯化物为起始原料经过水解、缩合、成盐得盐酸利莫那班，本发明是一种简单、易操作，成本低，收率高的方法。
【IPC分类】C07D231/14
【公开号】CN105566224
【申请号】CN201410535320
【发明人】姚义强
【申请人】南京克瑞特科技信息咨询有限公司
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年10月13日