一种稠环酰胺化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种酰胺类化合物的合成方法，更特别地涉及一种稠环酰胺化合物的 合成方法，属于有机化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 酰胺是有机合成中的重要合成单元，其可通过多种反应或加成反应向母体中引入 各类官能团以形成有效的结构片段。
[0003] 因此，研究酰胺类化合物的合成方法日益成为科研人员所关注的热点问题。
[0004] 到目前为止，现有技术已经开发了多种酰胺类化合物的合成方法，例如：
[0005] Nicolas Guimond等（"Rhodium(III)_Catalyzed Heterocycle Synthesis Using an Internal Oxidant:Improved Reactivity and Mechanistic Studies"， J.Am.Chem.Soc.，2011，133，6449-6457)报道了一种铑(III)催化的氧化还原合成异喹啉类 化合物的方法，其反应式如下：
[0006]
[0007] Nathalie Cholleton等（"A Convergent Synthesis of 4-Substituted 1，2,3， 4-Tetrahydroisoquinolin-1-ones"，Tetrahedron Letters，1998，39,7295-7298)报道了 一种4-取代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酮的合成方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中公开了多种稠环酰胺类化合物的合成方法，但这些方法仍 存在产率较低的缺陷。因此，本发明涉及一种稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法采用 了新型的催化剂/助剂体系，促进了反应的快速、顺利进行，使得目标产物以高收率制备获 得，具有温和、高效的优点，具备广泛的市场应用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示稠环酰胺类化合物 的合成方法，所述方法包括:在氮气氛围下，向反应器中的有机溶剂中依次加入下式（I)化 合物、下式（Π )化合物、催化剂和添加剂，于60-70 °C搅拌混合20-30分钟，然后加入助剂和 氧化剂，升温至80-90°C搅拌反应8-10小时，反应完毕后经后处理，从而得到所述式（III)化 合物，
[0012]
[0013] 其中，RdHA-Cs烷基、&-C6烷氧基或卤素；
[0014] R2、R3和R4各自独立地选自&-C6烷基。
[0015]在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016]在本发明的所述合成方法中，所述Cl-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为二茂钌、三苯基膦氯化钌、四羰基二氯 化二钌或羟基氯化钌中的任意一种，最优选为四羰基二氯化二钌。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为三氟乙酸银、乙酸银或双(三氟甲烷磺 酰基)酰亚胺银(AgNTf2)中的任意一种，最优选为双(三氟甲烷磺酰基)酰亚胺银(AgNTf 2)。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三氟甲磺酸铜(Cu(0Tf)2)。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为过氧化二叔丁基(DTBP)、叔丁基过氧 化氢(TBHP)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)或二乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)中的任意一种，最优 选为双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA) 2)。
[0022] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亚砜）、苯、1，4_二氧六环或乙腈中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为体积比 3:1的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)与1，4-二氧六环的混合物。
[0023]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物和式（II)化合物的摩尔比为1: 1.5-2.5,例如可为 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1 :0.04-0 · 08，例如可为1:0 · 04、1:0 · 06或 1:0 · 08。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与添加剂的摩尔比为1:0.1-0.2， 例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比也为1:0.1-0.2， 例如可为 1:0.1、1:0.15 或 1:0.2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1-2,例如 可为 1:1、1:1.5 或 1:2。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5 %的NaCl水溶液充分洗涤，分出 有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶柱色谱，以等体积比的乙酸 乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到所述式（III)化合物。
[0030] 综上所述，本发明提供了一种稠环酰胺类化合物的合成方法，所述方法采用了新 型的催化/助催化复合体系，通过试剂种类的筛选与组合，有效地促进了反应的正向进行， 表现出收率高的优点，具有广阔的工业应用前景。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0033]
[0034] 在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）与1,4-二氧六环的混合物）中依次加入lOOmmol上式⑴化合物、150mmol上式（II)化合 物、4mmol催化剂四羰基二氯化二舒和lOmmol添加剂AgNTf2，于60°C下搅拌混合30分钟，然 后加入lOmmol助剂三氟甲磺酸铜（Cu(0Tf) 2)和lOOmmol氧化剂双（三氟乙酸）碘苯（Phi (TFA) 2)，升温至80 °C并搅拌反应10小时；
[0035] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5 %的 NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶 柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.5%。
[0036] 4 匪R(CDC13,400MHz) :S7.97(d，J = 8.3Hz，lH)，7.28(dd，J = 8.4,2.0Hz，lH)， 7.19(d ,J = 2.0Hz,lH),3.75(dd ,J = 3.6,1.3Hz,2H),3.15-3.10(m,4H),2.15(s,lH),1.94 (dd，J = 14.7,9.4Hz，lH)，1.58(dd，J = 14.7,3.3Hz，lH)，1.35(s，3H)，1.30(s，3H)。
[0037] 实施例2
[0038]
[0039] 在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）与1,4-二氧六环的混合物）中依次加入lOOmmol上式⑴化合物、200mmol上式（II)化合 物、6mmo 1催化剂四羰基二氯化二舒和15mmo 1添加剂AgNTf2，于6 5 °C下搅拌混合2 5分钟，然 后加入15mmol助剂三氟甲磺酸铜（Cu(0Tf)2)和150mmol氧化剂双（三氟乙酸）碘苯（Phi (TFA)2)，升温至85°C并搅拌反应9小时；
[0040] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5 %的 NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶 柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.3%。
[0041 ] 4 匪R(CDC13,400MHz) :S8.01(d，J = 8.6Hz，lH)，6.81(dd，J = 8.6,2.5Hz，lH)， 6.68(d，J = 2·5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.71(qd，J= 12.4,3.7Hz，2H)，3.11(s，3H) ,3.10-3.06 (m，lH)，2.17(s，lH)，1.96(dd，J=14.7,9.3Hz，lH)，1.58(dd，J=14.7,3.2Hz，lH)，1.34(s， 3H),1.31(s,3H)〇
[0042] 实施例3
[0043]
[0044] 在氮气氛围下，向反应器中的适量有机溶剂(为体积比3:1的DMF(N，N-二甲基甲酰 胺）与1,4-二氧六环的混合物）中依次加入lOOmmol上式⑴化合物、250mmol上式（II)化合 物、8mmo 1催化剂四羰基二氯化二舒和2Ommo 1添加剂AgNTf 2，于7 0 °C下搅拌混合2 0分钟，然 后加入20mmol助剂三氟甲磺酸铜（Cu(0Tf)2)和200mmol氧化剂双（三氟乙酸）碘苯（Phi (TFA) 2 )，升温至90 °C并搅拌反应8小时；
[0045] 反应结束后，将反应体系趁热过滤，滤液冷却至室温，用质量百分比浓度为5 %的 NaCl水溶液充分洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物过300-400目的硅胶 柱色谱，以等体积比的乙酸乙酯与石油醚的混合物进行冲洗，从而得到上式（III)化合物， 产率为95.6%。
[0046] ΧΗ NMR(CDC13,400MHz) : 5