本申请要求了提交日为2014年7月8日的美国临时专利申请序列号62/021,868的权益，将其明确并入本申请中以作参考。
技术领域
本申请披露内容涉及4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备方法。更具体地，本申请披露内容涉及由2-取代呋喃制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的方法。
背景技术：
美国专利号6,521,622B1以及美国申请序列号61/747,723和14/142,183，尤其描述了某些以下通式的杂环芳香族酰胺化合物：
以及它们作为杀真菌剂的用途，将其披露内容的整体并入本申请中以作参考。
这些披露内容也描述了在制备这些杂环芳香族酰胺中作为关键中间体的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸的制备。因此会有用的是具有有效且可调的工艺路线从而由廉价原料制备4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸。
技术实现要素：
本申请披露内容涉及式A化合物的制备方法：
其中R2为C1-C4烷基。
式A化合物在所述方法中用于制备下式的4-烷氧基-3-羟基吡啶甲酸：
其中R1为C1-C3烷基。
式A化合物在下述方法中制备，所述方法包括以下步骤：
a)通过向式B化合物添加溴化剂、碱和水生成混合物
其中X为Cl或Br，R2为C1-C4烷基；和
b)将式A化合物从混合物分离。
式B化合物在下述方法中制备，所述方法包括以下步骤：
a)通过将下式I的O-烷基羟胺氢卤酸盐、碱、溶剂和下式C化合物混合在一起生成第一混合物：
其中X为Cl或Br，R3为C1-C4烷基；
b)将式D化合物从所述第一混合物分离：
其中R3为C1-C4烷基；
c)将式D化合物与醇和酸化合物或成酸化合物混合，然后加热以形成第二混合物；和
d)将下式E化合物从所述第二混合物分离：
其中R2和R3独立地为C1-C4烷基；
e)向所述式E化合物加入还原剂以形成第三混合物；
f)将式F化合物从所述第三混合物分离：.
其中R2为C1-C4烷基；
g)向式F化合物中加入无机酸以形成第四混合物；和
h)将所述式B化合物从所述第四混合物分离。
式B化合物也可以在下述方法中制备，所述方法包括以下步骤：
a)通过将呋喃、路易斯酸和式G化合物混合在一起生成第一混合物：
其中R2为C1-C4烷基，R4为酸裂解性基团，所述酸裂解性基团选自烯丙基、苄基或取代的烯丙基或苄基；
b)将下式H化合物从第一混合物分离：
其中R2和R4如a)中定义；
c)向式H化合物中加入无机酸以形成第二混合物；和
d)将所述式B化合物从所述第二混合物分离。在一些实施方式中，用于所述方法中的路易斯酸为三氟化硼合乙醚。在一些实施方式中，酸裂解性基团为苄基。并且在一些实施方式中，用于所述方法中的强酸为至少一种酸，所述酸选自氢氯酸和氢溴酸。
本申请披露内容的另一方面为本申请方法中制备的新颖中间体，即，由如下组成的化合物：
其中R2为C1-C4烷基。
具体实施方式
本申请使用的术语"分离(isolate)"、"分离(isolating)"或"分离(isolation)"是指使用例如但不限于如下的标准方法从最终化学过程混合物的其他成分中部分或完全除去需要的产物：过滤，提取，蒸馏，结晶，离心，研制，液-液相分离或本领域技术人员已知的其他方法。分离的产物可以具有纯度为≤50％至≥50％，并且可以使用标准纯化方法纯化为较高纯度水平。分离的产物也可以经纯化或不经纯化用于随后的方法步骤。
已经制备式la的氰基(呋喃-2-基)甲铵卤化物盐，其在式lb的3-羟基甲基吡啶腈和3-羟基-甲基吡啶酰胺制备中用作中间体，如Acta Chem.Scand.19(1965),pg.1 147-1152中所述：
其中X为Cl，R2为H或甲基，R3为H或2-丙基，R4为CN或C(O)NH2。
A.制备式A化合物
在本申请所述方法中，式A的4,6-二溴-3-羟基吡啶甲酸酯由式B的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸烷基酯氢卤酸盐在一个化学步骤中通过使用溴化重排反应制备。将起始的式B呋喃化合物(为HCl或HBr盐形式并且其中R2表示C1-C4烷基)用适宜溴化剂处理，所述溴化剂例如溴、l,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或N-溴丁二酰亚胺。反应优选使用约4摩尔当量的溴进行。可以方便使用过量溴化剂，例如5％、10％或15％摩尔的过量，以确保反应进行完全。
在反应中使用碱，所述碱可以选自乙酸钠或乙酸钾等。反应优选在质子溶剂或反应介质例如水、或水与醇例如甲醇或乙醇的混合物中进行。进行反应时的温度为约0℃至约10℃，优选约0℃至约5℃。加入溴化剂完成时，允许反应混合物温热至室温并且其中搅拌15-48小时。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收需要的产物。
式B的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸烷基酯氢卤酸盐可以通过方案1中所示的两种化学方法来制备。途径A中，首先将2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(式C)转化为式E的O-烷基肟酯(化学步骤a和b)，如Chemical Research in Toxicology,24(5)706-717(2011)和PCT Int.Application 20051 11001(2005)中所述，然后将E转化为式B的卤化物盐(化学步骤c和d)。途径B中，将式G的2-甲氧基-2-(N-羧基烷基氨基)乙酸烷基酯与呋喃偶合，
方案1
如Bioorganic and Medicinal Chemistry,20(11),3551-3564(2012)中所述，以制备式H的2-取代呋喃(化学步骤e)，然后将式H的2-取代呋喃转化为式B的卤化物盐(化学步骤f)。
A.制备式B化合物-途径A
式E的O-烷基肟酯制备(化学步骤a和b)通过首先将O-烷基-羟胺氢卤酸盐、2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(式C)、碱和溶剂混合在一起，并且加热所得混合物以制备式D的肟酸。一至约三摩尔当量的O-烷基-羟胺氢卤酸盐(R3为C1-C4烷基)和约二至约六摩尔当量的碱可以用于该反应中。适宜的碱包括三烷基胺、碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾等。
适宜的溶剂包括醇例如甲醇、乙醇或2-丙醇。本反应通常在足以保持基本均匀的反应物混合物的搅拌下进行，一般需要约1至约10小时，优选
约1至约5小时，以使反应进行完全。反应通常在约25℃至约85℃，优选约45℃至约65℃进行。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收式D的肟酸。
然后将式D的O-烷基肟酸通过在醇溶剂中在酸或成酸化合物存在下酯化转化为式E的酯。适宜的醇溶剂包括C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇。适宜的酸包括强酸，例如无水氢氯酸、硫酸或对甲苯磺酸，适宜的成酸化合物包括羧酸卤化物，例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯或丙酰溴等。可以使用0.01至约2.0摩尔当量的酸或成酸化合物。反应通常在约25℃至约85℃，优选约45℃至约65℃进行约8至约48小时、优选约12至约24小时的时间。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收式E的肟酯。
然后将式E的O-烷基肟酯通过用锌粉还原而转化为式F的氨基酯(化学步骤c)。该反应通常在包含50％甲酸水溶液的醇溶剂中进行。醇溶剂与50％甲酸水溶液的适宜体积比为约4:1至约1:1，优选约2:1至约1:1。适宜的醇溶剂包括C1-C4醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇和1-丁醇，优选可以使用甲醇。通常使用约2至约4摩尔当量的锌粉，并且还原通常在0-10℃进行0.5至约2小时然后在室温进行约12至约48小时。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收氨基酯F。
然后将氨基酯F通过用强酸例如氢氯酸,氢溴酸或硫酸处理转化为式B的卤化物盐。可以使用约2至约6摩尔当量的强酸并且可以加入到氨基酯F在与水不混溶的溶剂中的溶液中，所述与水不混溶的溶剂例如乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基呋喃和二氧六环等。强酸通常以无水形式使用，例如在非水溶剂中的溶液，例如乙酸或二氧六环。也可以将强酸以气体或纯液体形式加入到所述过程中。通常在约0℃至约室温将强酸加入到氨基酯F，然后在室温使所得混合物进行约0.5至约2.0小时。通过使用标准分离和纯化技术回收卤化物盐B。
B.制备式B化合物-途径B
利用途径B(方案1)，将式G的2-甲氧基氨基酸衍生物与呋喃在路易斯酸存在下偶合以提供式H的2-取代呋喃。将式G化合物(其中R2为C1-C4烷基，R4为酸裂解性基团，所述酸裂解性基团选自烯丙基、苄基或取代的烯丙基或苄基)放入溶剂中，然后加入呋喃之后立即在室温用路易斯酸处理。用于该反应的适宜溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、2-甲基呋喃和二氧六环等。适宜的路易斯酸包括三氟化硼合乙醚、三氯化铝、四氯化锡等。相对于化合物G，约1.0-2.0、优选约1.2-1.7摩尔当量的路易斯酸以及约2.0-6.0、优选约3.0-5.0摩尔当量的呋喃通常用于该偶合反应中。通常在室温反应进行约10小时至约48小时，优选约18至约32小时。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收式H的2-取代呋喃。
在室温在极性的羧酸溶剂例如乙酸、丙酸等中，将式H化合物通过用强酸例如氢氯酸、氢溴酸或硫酸处理转化为式B化合物。可以使用约2.0至约7.0、优选约4.0至约6.0摩尔当量的强酸。在室温反应进行约0.25至约5.0小时，优选约0.5至约2小时。反应完全后，通过使用标准分离和纯化技术回收式B的2-取代呋喃。
给出以下实施例以描述本申请披露内容。
实施例
实施例la.4.6-二溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氢溴酸(0.84g，3.56mmol)和乙酸钠(1.255g，15.30mmol)在40mL水中的机械搅拌的溶液经30min逐滴加入溴(0.788ml，15.30mmol)在10mL MeOH中的溶液。温热至室温24hr之后，将反应混合物经过多孔玻璃漏斗过滤，将白色固体用水洗涤。除去溶剂，得到白色固体的4,6-二溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(577mg，1.837mmol，51.6％收率)；Mp 180-181℃(由庚烷重结晶)。NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.35(s,1H),7.86(s,1H),4.07(s,3H)；13C NMR(151MHz,氯仿-d)δ168.74,156.02,136.85,130.14,129.92,124.67,53.84。HRMS-ESI(m/z)[C7H5Br2N03]+计算值，308.8636；求得值，308.8638。
实施例lb.4,6-二溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯
向机械搅拌的33wt％(10.00ml，55.2mmol)在乙酸中的氢溴酸加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(2.89g，10mmol)。在室温搅拌1hr之后，加入150mL无水醚以得到2.34g灰色固体。在0℃向该灰色固体和乙酸钠(3.53g，43.0mmol)在100mL水中的机械搅拌的溶液经30min逐滴加入溴(2.215ml，43.0mmol)在20mL MeOH中的溶液。在室温搅拌之后，将反应混合物经过多孔玻璃漏斗过滤。灰白色固体溶解在75mL CH2Cl2中，用5mL饱和Na2S2O3水溶液和5mL饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂，得到灰白色固体的4,6-二溴-3-羟基吡啶甲酸甲酯(1.43g，4.32mmol，43.2％收率)；Mp 179-180℃(由庚烷重结晶)。1ΗNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.36(d,J＝0.4Hz,1H),7.86(m,1H),4.07(s,3H)。
实施例2a.2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸
将2-(呋喃-2-基)-2-乙醛酸(5.0g，35.7mmol)、O-甲基羟胺氢氯酸(5.96g，71.4mmol)和Na2C03(15.13g，143mmol)在100mL MeOH中的机械搅拌的混合物回流2小时。反应混合物冷却至室温并且缓慢加入浓HCl直到得到pH为2-3。将多数溶剂在旋转蒸发仪上除去，残余物用50mL水和100mL醚稀释。再次加入浓HCl以得到pH为2-3。水层用2×50mL醚提取。将合并的有机层用50mL饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到6.58g粗制的粘性油的2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(放置时形成晶体)。
实施例2b.2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯
将粗制2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸(实施例2a)溶解在100mL MeOH中，并且加入到乙酰氯(3.82ml，53.5mmol)在50mL MeOH中的溶液中。回流16小时之后，将溶剂在旋转蒸发仪上除去，将粗制产物加入到100mL EtOAc和20mL水中。有机层用20ml饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到黄色油的2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(6.35g，32.9mmol，92％收率)。通过H NMR得知，产物为4:1的异构体混合物。
主要异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(dd,J-1.7,0.6Hz,HI),7.31(dd,J＝3.5,0.6Hz,1H),6.54(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.15(s,3H),3.94(s,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.77,144,82,143,80,142.47,119.34,111.78,63.95,53.10,HRMS-ESI(m/z)[C8H9N04]+计算值，183.0532；求得值，183.0539。
实施例2c.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
向2-(呋喃-2-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸甲酯(17.50g，96mmol)在300mL MeOH中的机械搅拌的溶液，加入200mL 50％甲酸在水中的溶液。反应混合物冷却至0℃(冰浴)，加入锌粉(18.74g，287mmol)。在室温搅拌18小时之后，反应混合物经过硅藻土塞过滤，将硅藻土塞用MeOH洗涤。将溶剂在旋转蒸发仪上除去，将黄色残余物溶解在50mL水中，用饱和Na2CO3溶液碱化为pH＝10，用3×100mL EtOAc提取。干燥(MgSO4)有机提取物之后，除去溶剂，得到10.2g橙色液体的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯。
实施例2d.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氢溴酸
将粗制2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(实施例2c)溶解在350mL无水醚中，在迅速机械搅拌下，用注射器缓慢加入10mL 33％wt在乙酸中的HBr。搅拌30min之后，过滤，风干，得到灰白色固体的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氢溴酸(12.35g，51.8mmol，54.2％收率)：Mp 141-142℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,2′H),7.81(dd,J-1.8,0.7Hz,1H),6.68(d,J-3.3Hz,IH),6.56(dd,J-3.3,1.9Hz,1H),5.59(s,1H),3.77(s,3H)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.44,145.49,145.06,1 12.14,1 1 1.70,53.98,49.73。
实施例2e.2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯
在室温在氮气下向2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲氧基乙酸甲酯(10.89g，43mmol)在100mL无水醚中的机械搅拌的溶液，加入三氟化硼合乙醚(8.72ml，68.8mmol)，然后经2min逐滴加入呋喃(12.51ml，172mmol)。在室温24搅拌小时之后，将反应混合物缓慢加入到100mL冷的饱和NaHCO3水溶液。将混合物用3×50mL EtOAC提取，将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到12.7g无色油。在硅胶上柱层析，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体的2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(9.75g，33.0mmol，77％收率)；Mp 80-81℃。1ΗNMR(600MHz,氯仿-d)δ7.35(m,6H),6.35(m,2H),5.77(d,J＝7.4Hz,1H),5.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(d,J＝2.9Hz,2H),3.77(s,3H)；13C MR(151MHz,氯仿-d)δ169.30,155.43,148.62,142.92,136.03,128.54,128.25,128.16,110.69,108.64,67.28,53.08,51.97。HRMS-ESI(m/z)[C15H15NO5]+计算值，289.0950；求得值，289.0942。
实施例2f.2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氢溴酸
向机械搅拌的33wt％在乙酸中的氢溴酸(2.00ml，11.04mmol)加入2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯(579mg，2mmol)。在室温搅拌1hr之后，加入25mL无水醚以得到灰色固体的2-氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸甲酯氢溴酸(468mg，1.983mmol，99％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,2H),7.81(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),6.69(m,1H),6.57(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),5.61(s,1H),3.78(s,3H)。