取代氮杂螺(4.5)癸烷衍生物的制作方法

对μ阿片样物质受体和ORL1受体具有亲和力的螺环环己烷衍生物是现有技术中已知的。在这方面，可以参考例如WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/009416、WO2008/101659、WO2009/118169和WO2009/118173的完整范围。但是，已知化合物并非在所有方面都令人满意并且需要具有相当或更好性质的其它化合物。因此，在合适的结合测定中，已知化合物有时对hERG离子通道、对L-型钙离子通道（苯基烷基胺、苯并硫氮杂䓬、二氢吡啶结合位点）或在BTX测定（箭毒蛙毒素）中对钠通道表现出一定的亲和力，这各自独立地可被解释为心血管副作用的指征。许多已知化合物还表现出在水性介质中的仅低溶解度，这具有不利影响，尤其对生物利用度。此外，已知化合物的化学稳定性通常不足。因此，该化合物有时没有表现出足够的pH、UV或氧化稳定性，这具有不利影响，尤其对储存稳定性以及对口服生物利用度。此外，已知化合物在一些情况下具有不利的PK/PD（药代动力学/药效学）状况，这可本身体现为例如太长的作用持续时间。已知化合物的代谢稳定性也看起来需要改进。改进的代谢稳定性可表明提高的生物利用度。与参与药物吸收和排泄的转运分子的弱或不存在相互作用也将被评定为表明改进的生物利用度和任何情况下的低药物相互作用。此外，与参与药物分解和排泄的酶的相互作用应尽可能低，因为这样的试验结果同样表明可预料到任何情况下的低药物相互作用或完全没有药物相互作用。已知化合物还有时表现出对κ阿片样物质受体的仅低选择性，这是副作用，特别是焦虑、镇静、多尿的原因。此外，已知化合物有时表现出对μ阿片样物质受体的非常高的亲和力，这看起来与其它副作用，特别是呼吸抑制、便秘和成瘾相关联。本发明基于提供适合制药用途并具有优于现有技术化合物的优点的化合物的目的。通过权利要求的主题实现这一目的。已经令人惊讶地发现，可以制备对μ阿片样物质受体和ORL1受体具有亲和力的取代螺环环己烷衍生物。本发明涉及单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受盐和/或溶剂合物形式的通式(1)的化合物其中Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0和-NHC(=O)N(R0)2；优选各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-C1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-NHC1-8-脂族基团、-C1-8-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2、-S-C1-8-脂族基团、-S-芳基、-芳基、-C1-8-脂族基团-芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O；X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2或X2和X3一起代表-(CH2)2-6-，其中各氢原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基团替代；或X1和X1'或X2和X2'或X3和X3'各自独立地一起代表C3-6-脂环族基团，其中各氢原子也可以被-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-CN或-C1-6-脂族基团替代；R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；R1和R2彼此独立地代表-H或-R0；或R1和R2一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R3代表-R0；R4代表-R11、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-C(=O)N(R12)2、-C(=O)-O-C(C=O)-R12-S(=O)R11或-S(=O)2R11；R5各自独立地代表-H或-R0；R6和R7彼此独立地代表-H或-R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R8代表-H、-R0或-C(=O)R0；R9代表-H、-R0或-OR5、或-NR6R7;R10代表-H或-C1-6-脂族基团；R11代表a)-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或–C1-3-烷基-C3-6-环烷基，其中在C3-6-环烷基中，环碳原子可被氧原子替代，且-C1-6-烷基、-C3-6-环烷基或–C1-3-烷基-C3-6-环烷基被彼此独立地选自-NO2、-CHO、=O、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3和-PO(OR0)2的取代基单取代或多取代；或b)未被取代或被单或多取代的–C7-12-烷基、-C7-12-环烷基或C3-12-杂环烷基，其在环中具有多至3个选自O、N和S的杂原子，条件是排除仅具有一个氧原子作为杂原子的杂环，或c)-芳基、-杂芳基、-C4-8-环烷基-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基，和R12代表H、-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中“脂族基团”各自独立地是支链或非支链、饱和或单-或多不饱和、未被取代或被单-或多取代的脂族烃基；“脂环族基团”各自独立地是饱和或单-或多不饱和的、未被取代或被单或多取代的、脂环族、单环或多环烃基，其环碳原子数优选在指定范围内（即“C3-8-”脂环族基团优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子）；其中关于“脂族基团”和“脂环族基团”-C7-12-烷基、-C7-12-环烷基或C3-12-杂环烷基，“被单或多取代”被理解为是指一个或多个氢原子被一次或数次替代，例如一次、两次、三次或全部被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基替代；“芳基”各自独立地代表具有至少一个芳环但在该环中没有杂原子的碳环环系，其中该芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合且各芳基可以未被取代或被单-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置；“杂芳基”代表含有1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳族基团，其中杂原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且该杂环可以未被取代或单-或多取代；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置；且其中该杂环也可以是双环或多环体系的一部分；其中关于“芳基”和“杂芳基”，“被单或多取代”被理解为是指该环系的一个或多个氢原子被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)H、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)-N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2的取代基一次或数次替代；其中各任选存在的N环原子可被氧化（N-氧化物）。如果组合各种基团，例如Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'，并且如果组合其取代基上的基团，例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0，在一种物质内的两个或更多个基团（例如-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)NHR0）的取代基，例如R0可采用不同含义。根据本发明的化合物表现出对ORL1受体和/或μ阿片样物质受体的良好结合。根据本发明的化合物优选具有最多500nM，更优选最多100nM或最多50nM，再更优选最多10nM，最优选最多1.0nM，特别是最多0.5nM的在μ阿片样物质受体上的Ki值。测定μ阿片样物质受体上的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。优选如联系实施例所描述的内容进行该测定。根据本发明的化合物优选具有最多500nM，更优选最多100nM或最多50nM，再更优选最多10nM，最优选最多1.0nM，特别是最多0.75nM的在ORL1受体上的Ki值。测定ORL1受体上的Ki值的方法是本领域技术人员已知的。优选如联系实施例所描述的内容进行该测定。已经发现，令人惊讶地，对ORL1和μ阿片样物质受体具有亲和力的根据本发明的化合物优选具有与其它阿片样物质受体配体相比具有明显优点的药理特征：根据本发明的化合物在急性疼痛模型中表现出有时与普通3级阿片样物质相当的活性。但是，同时，它们以与传统μ阿片样物质相比明显更好的耐受性为特征。与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在单神经病和多发性神经病疼痛模型中表现出明显更高的活性，这归因于ORL1和μ阿片样组分的协同作用。与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在神经病动物中表现出抗疼痛超敏（antiallodynic）或抗痛觉过敏作用和镇痛效果的显著的、优选完全的分离。与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在慢性炎性痛（尤其是角叉菜胶-或CFA-诱发的痛觉过敏、内脏炎性痛）的动物模型中表现出抗急性疼痛的作用的明显强化。与普通3级阿片样物质形成对比，根据本发明的化合物在治疗活性剂量范围内明显降低或优选没有观察到μ阿片样物质的典型副作用（尤其是呼吸抑制、阿片样物质诱发的痛觉过敏、生理依赖性/戒断、情绪依赖性/成瘾）。基于一方面降低的μ阿片样物质副作用和另一方面提高的对慢性，优选神经性疼痛的活性，混合ORL1/μ激动剂因此以与纯μ阿片样物质相比明显提高的安全裕度为特征。这导致在疼痛状态、优选慢性疼痛、再更优选神经性疼痛的治疗中明显提高的“治疗窗口”。本发明的一个优选实施方案涉及通式(2)的化合物，即Y1'、Y2'、Y3'和Y4'各自是-H：在根据本发明的化合物(2)的一个优选实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4不是-H。在根据本发明的化合物(2)的另一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4中的三个不是-H且剩余基团是-H。在另一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4中的两个不是-H且剩余两个基团是-H。在根据本发明的化合物(2)的再一优选实施方案中，基团Y1、Y2、Y3和Y4之一不是-H且剩余基团是-H。在根据本发明的化合物(2)的一个特别优选的实施方案中，Y1、Y2、Y3和Y4各自代表-H。在特别优选的通式(1)或(2)的化合物中，R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代。在特别优选的通式(2)的化合物中，R3代表-C1-8-脂族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-3-脂族基团-芳基、-C1-3-脂族基团-杂芳基或-C1-3-脂族基团-C5-6-脂环族基团；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；R4代表-R11或-C(=O)R11；和X1、X1'、X2、X2'、X3、X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CF3、-OR5、-SR5、-SO2R5、-S(=O)2OR5、-CN、-COOR5、-CONR5、-NR6R7或-R0；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。特别优选的化合物是通式(3)的那些，即Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自是-H：通式(3)的化合物的优选实施方案具有通式(3.1)：这些实施方案涉及其中X1和X1'是-H的通式(3)的化合物。在特别优选的通式(3.1)的化合物中，X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；R0各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；R1代表CH3；R2代表-H或-CH3；或R1和R2一起形成环并代表-(CH2)3-4-；且R3代表-C1-8-脂族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-3-脂族基团-芳基、-C1-3-脂族基团-杂芳基或-C1-3-脂族基团-C5-6-脂环族基团；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单-或多取代；R4代表-R11或-C(=O)R11；R5各自独立地代表-H或R0；R6和R7彼此独立地代表-H或R0；或R6和R7一起代表-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR10CH2CH2-或-(CH2)3-6-；R9代表-R0、-OR5、或-NR6R7；R10代表-H或-C1-6-脂族基团，和R11代表C3-12-杂环烷基，其在环中具有多至3个选自O、N和S的杂原子，条件是排除仅具有一个氧原子作为杂原子的杂环，-芳基、-杂芳基、-C4-8-环烷基-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基、-C1-8-脂族基团-杂芳基、-C3-8-脂环族基团-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团-芳基或-C3-8-脂环族基团-杂芳基；且R12代表H、-C1-8脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基。通式(3.1)的化合物的优选实施方案具有通式(3.1.1)、(3.1.2)、(3.1.3)、(3.1.4)、(3.1.5)或(3.1.6)：优选地，根据通式3.1.2。通式(3)的化合物的优选实施方案具有通式(3.2)在根据通式3.2的化合物中，X1优选为R0或–OR0，其中R0特别代表C1-6-脂族基团、C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、芳基、杂芳基、C1-6-脂族基团-芳基或C1-6-脂族基团-杂芳基，特别代表C1-6-烷基、C1-6-烷基-C3-8-脂环族基团、芳基、杂芳基、C1-6-烷基-芳基或C1-6-烷基-杂芳基，各自独立地未被取代或被彼此独立地选自–F、-Cl、-Br、-CN、OH、SH、C1-3-烷基、C1-3-烷氧基，特别是甲氧基，芳基，特别是C1-3-烷基,C1-3-烷氧基，特别是甲氧基，芳基，特别是苯基，C1-3-烷基-芳基，特别是苄基，芳氧基，特别是苯氧基的取代基单或多取代，所述取代基进而各自独立地未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、OH、甲基、甲氧基、苯基、苄基或苯氧基的取代基单或多取代。另一优选实施方案涉及通式(4.1)的化合物，即R1和R2各自独立地是-CH3。通式(4.1)的化合物的优选实施方案具有通式(4.1.1)、(4.1.2)、(4.1.3)、(4.1.4)、(4.1.5)、(4.1.6)或(4.1.7)：优选根据通式(4.1.2)或(4.1.7)，尤其是(4.1.2)。在本发明的另一优选的实施方案中，化合物具有通式(5)其中：X1选自–H、苄基或C1-3-烷氧基-被取代的-C1-4-烷基；X2和X2’任一或两者为–H，或一起代表=O，优选X2和X2’一起代表=O；R1是甲基且R2是–H或–甲基；优选R1和R2是甲基；R3代表-C1-8-脂族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-3-脂族基团-芳基、-C1-3-脂族基团-杂芳基或-C1-3-脂族基团-C5-6-脂环族基团；其中这些未被取代或被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、OH、-OCH3、-OC2H5和-N(CH3)2的取代基单或多取代；优选R3代表-苯基或-噻吩基、吡啶基或吡嗪基，各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3；单或多取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，其未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别是被-OCH3或-OC2H5单或多取代；和R4是根据通式(6)的组其中n=1、2、3或4R40、R40’和R41，彼此独立地为H或被取代或未被取代的C1-3-烷基。优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NH-C1-6-脂族基团、-NH-C3-8-脂环族基团、-NH-C1-6-脂族基团-OH、-N(C1-6-脂族基团)2、-N(C3-8-脂环族基团)2、-N(C1-6-脂族基团-OH)2、-NO2、-NH-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-NH-C1-6-脂族基团-芳基、-NH-C1-6-脂族基团-杂芳基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-SH、-S-C1-6-脂族基团、-S-C3-8-脂环族基团、-S-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-S-C1-6-脂族基团-芳基、-S-C1-6-脂族基团-杂芳基、-S-芳基、-S-杂芳基、-OH、-O-C1-6-脂族基团、-O-C3-8-脂环族基团、-O-C1-6-脂族基团-OH、-O-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-O-C1-6-脂族基团-芳基、-O-C1-6-脂族基团-杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基团、-O-C(=O)C3-8-脂环族基团、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-OH、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-芳基、-O-C(=O)C1-6-脂族基团-杂芳基、-O-C(=O)芳基、-O-C(=O)杂芳基、-C1-6-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(=O)C1-6-脂族基团、-C(=O)C3-8-脂环族基团、-C(=O)C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C(=O)C1-6-脂族基团-芳基、-C(=O)C1-6-脂族基团-杂芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)杂芳基、-CO2H、-CO2-C1-6-脂族基团、-CO2-C3-8-脂环族基团、-CO2-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-CO2-C1-6-脂族基团-芳基、-CO2-C1-6-脂族基团-杂芳基、-CO2-芳基、-CO2-杂芳基；或Y1和Y1'，或Y2和Y2'，或Y3和Y3'，或Y4和Y4'一起代表=O。更优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C1-6-脂族基团、-C1-6-脂族基团-NHC1-6-脂族基团、-C1-6-脂族基团-N(C1-8-脂族基团)2、-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-S-C1-8-脂族基团、-S-芳基、-芳基或-杂芳基。特别优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自彼此独立地选自-H、-F、-Cl、-C1-6-烷基、-C2-6-烯基、-C1-6-烷基-NH-C1-6-烷基、-C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2、-芳基、-C1-6-烷基-芳基、-S-C1-6-烷基和-S-芳基。在一个优选实施方案中，基团Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'中的至少一个不是-H且剩余基团代表-H。特别优选地，Y1、Y1'、Y2、Y2'、Y3、Y3'、Y4和Y4'各自代表-H。优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-NR6R7、-C1-6-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-杂芳基或-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O；或X1和X2，或X2和X3一起代表-(CH2)2-6。优选化合物还特别是其中X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团、-芳基或经-C1-3-脂族基团（桥）连接的-芳基；或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O的那些。特别优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'各自彼此独立地代表-H、-CH3、-苯基或-苄基，特别是-H，或X1和X1'，或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。非常特别优选地，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H；或X2和X2'，或X3和X3'一起代表=O。在一个优选实施方案中，X2和X2'一起代表=O，且X1、X1'、X3和X3'代表-H。在一个优选实施方案中，X2和X2'一起代表=O；X1=R0或-OR0，且X1'、X3和X3'代表-H。优选地，X1在此代表与上文关于根据通式3.2的化合物所描述的相同的基团。在另一优选实施方案中，X3和X3'一起代表=O，且X1、X1'、X2和X2'代表-H。在另一优选实施方案中，X1、X1'、X2、X2'、X3和X3'代表H。R0优选各自独立地代表-C1-8-脂族基团、-C3-12-脂环族基团、-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基。在该语境中，-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基是指基团-C3-12-脂环族基团、-芳基或-杂芳基各自独立地经二价-C1-8-脂族基团-桥键合。-C1-8-脂族基团-芳基的优选实例是-CH2-C6H5、-CH=CH-C6H5和-CH2CH2-C6H5。-C1-8-脂族基团-杂芳基的一个优选实例是-CH2-吡啶基。-C1-8-脂族基团-C3-12-脂环族基团的一个优选实例是-CH2-环戊基。优选地，R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-6-脂族基团；-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团或-C1-6-脂族基团-杂芳基；或基团R1和R2一起形成环并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8CH2CH2-或-(CH2)3-6-。更优选地，R1和R2彼此独立地代表-H；-C1-5-脂族基团；或基团R1和R2一起形成环并且表示-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2NR8-CH2CH2-或-(CH2)3-6-，其中R8优选表示-H或-C1-5-脂族基团。特别优选的化合物是其中R1和R2彼此独立地代表-CH3或-H，其中R1和R2不同时表示-H；或R1和R2形成环并且表示-(CH2)3-4-的那些。非常特别优选的化合物是其中R1和R2代表–CH3的那些。优选地，R3代表-C1-8-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基、-杂芳基；或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-杂芳基或-C3-8-脂环族基团。优选地，R3代表-C1-5-脂族基团；各自独立地饱和或不饱和，未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代；-芳基、-杂芳基；各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；或代表经-C1-3-脂族基团键合的-C5-6-脂环族基团。最优选地，R3代表-芳基、-杂芳基；各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；或代表经-C1-3-脂族基团键合的-C5-6-脂环族基团。特别优选地，R3代表-乙烯基、-乙基、-烯丙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-环戊基、-环己基、-苯基、-苄基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，各自独立地未被取代或被单-或多取代；或经饱和、非支链-C1-3-脂族基团键合并各自独立地未被取代或被单-或多取代的-C5-6-脂环族基团、-苯基、-萘基、-蒽基、-噻吩基、-苯并噻吩基、吡啶基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己烷基、-吡咯基、-嘧啶基、-三唑基或-吡嗪基。再更优选地，R3代表-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-苯乙基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-吡啶基、-三唑基、-苯并噻吩基或-苄基，各自独立地被取代或未被取代，特别优选-丙基、-3-甲氧基丙基、-丁基、-戊基、-己基、-苯基、-3-甲基苯基、-3-氟苯基、-苯并[1,3]-间二氧杂环戊烯基、-噻吩基、-5-甲基噻吩-2-基、-苯并噻吩基、-4-氯苄基、-苄基、-3-氯苄基、-4-甲基苄基、-2-氯苄基、-4-氟苄基、-3-甲基苄基、-2-甲基苄基、-3-氟苄基、-2-氟苄基、-1-甲基-1,2,4-三唑基或-苯乙基。最优选地，R3代表-苯基、-苄基、-苯乙基，各自独立地在环上未被取代或被单-或多取代；-C1-5-脂族基团、-C4-6-脂环族基团、-吡啶基、-噻吩基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基或-苯并咪唑基，未被取代或被单-或多取代。特别优选地，R3代表-苯基、-苄基、-苯乙基、-噻吩基、-吡啶基、-噻唑基、-咪唑基、-1,2,4-三唑基、-苯并咪唑基或-苄基，未被取代或被-F、-Cl、-Br、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2单-或多取代；-乙基、-正丙基、-2-丙基、-烯丙基、-正丁基、-异丁基、-仲丁基、-叔丁基、-正戊基、-异戊基、-新戊基、-正己基、-环戊基或-环己基，各自独立地未被取代或被-OH、-OCH3或-OC2H5单-或多取代。特别优选地，R3代表-苯基或-噻吩基、-吡唑基、-吡啶基或吡嗪基，各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3单取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别被-OCH3或-OC2H5单-或多取代。最优选地，R3代表-苯基、3-甲氧基苯基、-苄基、1-甲基-吡唑-1-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基、-噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基或3-甲氧基丙基。优选地，R4代表-R11或-C(=O)R11，其中R11优选代表a)-C1-6-烷基，其被彼此独立地选自-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2和-N+(R0)3、-N+(R0)2O-的取代基单取代或多取代；或c)-芳基、-杂芳基、-C1-8-脂族基团-芳基或-C1-8-脂族基团-杂芳基。特别优选地，R11代表a)-C1-3-烷基，其被彼此独立地选自-C(=O)-OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0,、-OC(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2和-N+(R0)3、-N+(R0)2O-的取代基单取代或多取代，其中R0彼此独立地选自C1-3-烷基、C3-6-环烷基、芳基或杂芳基，其各自独立地未被取代或被选自F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特别是-O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的取代基单或多取代；或代表c)C1-4-脂族基团-芳基或C1-4-脂族基团-杂芳基。在本发明的特别优选的实施方案中，R4是选自下面“列表1”中定义的部分的部分：。在还特别优选的实施方案中，R4是选自下面“列表2”中定义的部分的部分：。在进一步优选的实施方案中R4代表芳基或杂芳基，其各自独立地未被取代或被单或多取代。特别地，R4可选自苯基、吡啶基、嘧啶、噻唑和苯并[c][1,2,5]噻二唑，其各自独立地未被取代或被选自-F、-Cl、-CN、-CF3、-CH3、甲氧基、吡啶基或嘧啶基的取代基单或多取代。在进一步优选的实施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基团-NHR0单取代，其中R0选自C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-杂芳基，特别是–C(=O)-芳基或–C(=O)-杂芳基，其各自独立地未被取代或被单或多取代，优选被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特别–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的一个或多个基团单或多取代。在进一步优选的实施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基团-S(=O)1-2-NHR0、-S(=O)1-2-N(R0)2单取代，其中R0选自C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-杂芳基，特别是–C(=O)-芳基或–C(=O)-杂芳基，其各自独立地未被取代或被单或多取代，优选被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特别是–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2的一个或多个基团单或多取代。在进一步优选的实施方案中R4代表C1-3-烷基，其被基团-C(=O)NHR0单取代，优选选自C1-6-烷基、C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-杂芳基，其各自独立地未被取代或被单或多取代，优选被彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基，特别是–O-CH3、-NH2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2、-C(=O)OH、-C(=O)NH(C1-3-烷基)、–C(=O)N(C1-3-烷基)2或–C(=O)NH2的一个或多个基团单或多取代。优选地，R5代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基；或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-脂环族基团或-杂芳基。优选地，R6和R7彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基，或代表各自独立地经-C1-3-脂族基团键合的-芳基、-C3-8-脂环族基团或-杂芳基；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。特别优选地，R6和R7彼此独立地代表-H、-C1-5-脂族基团；或R6和R7一起形成-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N-R10CH2CH2-或-(CH2)3-6-。优选地，R8代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基或-杂芳基、-C1-6-脂族基团-芳基、-C1-6-脂族基团-C3-8-脂环族基团、-C1-6-脂族基团-杂芳基、-C(=O)芳基、-C(=O)杂芳基或-C(=O)-C1-6-脂族基团。优选地，R9代表-H、-C1-5-脂族基团、-C3-8-脂环族基团、-芳基-或-杂芳基，或者-芳基、-C3-8-脂环族基团或-杂芳基，其各自独立地经由-C1-3-脂族基团键合，或代表-OR5或-NR6R7。特别优选地，R9是-甲基、-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基、-庚基、-环戊基、-环己基、-苯基、-苄基、-萘基、-蒽基、-噻吩基（thiophenyl）（-噻吩基（thienyl））、-苯并噻吩基、-呋喃基、-苯并呋喃基、-苯并二氧戊环基、-吲哚基、-茚满基、-苯并二氧杂环己烷基、-吡咯基、-吡啶基、-嘧啶基或-吡嗪基，其各自独立地未被取代或被单或多取代；经由-CH2-键合的-环戊基或-环己基；-芳基或-杂芳基，优选苯基，其经由-CH2-、-CH2CH2-或-CH=CH-键合；或NR6R7。特别优选地，R10代表-H或-C1-5-脂族基团。在优选的实施方案中R12代表H、C1-6-烷基、C1-3-烷基-芳基或C1-3-烷基-杂芳基。在本发明的进一步优选的实施方案中，化合物具有如通式3.1.2.或3.2.，优选3.1.2.所限定的核心结构，其中R4选自在上文“列表1”和“列表2”中所限定的部分，X3和X3’为-H，X1为-H、-苄基或–甲氧基甲基，R1和R2彼此独立地为–H或–甲基，其中优选地，R1和R2不同时为–H，R3选自–苯基、吡啶基、吡嗪基或-噻吩基，其各自独立地未被取代或被-F、-Cl、-CH3单取代；-乙基、-正丙基、-正丁基、-乙烯基或-烯丙基，其未被取代或被-OCH3、-OH或-OC2H5，特别是被-OCH3或-OC2H5单或多取代，优选R3选自-苯基、-苄基、-噻吩基、5-甲基噻吩-2-基、5-氟噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基或3-甲氧基-丙基；对本说明书而言，烃基被分成一方面为脂族烃基，另一方面为芳族烃基。脂族烃基本身被分成一方面是非环状脂族烃基（=“脂族基团”）和另一方面是环状脂族烃基，即脂环族烃基（=“脂环族基团”）。脂环族基团可以是单环或多环的。脂环族烃基（“脂环族基团”）包括纯脂族碳环和脂族杂环，即-如果没有明确规定-“脂环族基团”包括纯脂族碳环（例如环己基）、纯脂族杂环（例如哌啶基或哌嗪基）和非芳族、多环、任选混合体系（例如十氢化萘基、十氢喹啉基）。芳族烃基本身分成一方面是碳环芳烃（=“芳基”）和另一方面是杂环芳烃（=“杂芳基”）。多环的至少部分芳族体系的分派优选取决于该多环体系的至少一个芳环是否在该环中含有至少一个杂原子（通常为N、O或S）。如果在该环中存在至少一个这样的杂原子，该体系优选是“杂芳基”（即使任选存在另外的含或不含杂原子的碳环芳族或非芳族环作为该多环体系的另外存在的环）；如果在该多环体系的任选几个芳环中都不存在这样的杂原子，该体系优选是“芳基”（即使在该多环体系的任选另外存在的非芳环中存在环杂原子）。在环状取代基内，相应地优选适用下列分派优先级：杂芳基>芳基>脂环族基团。对本说明书而言，关于术语不区分一价和多价，例如二价烃基，即“C1-3-脂族基团”根据意义包括例如-C1-3-烷基、-C1-3-烯基和-C1-3-炔基，和例如-C1-3-亚烷基-、-C1-3-亚烯基-和-C1-3-亚炔基-。优选地，“脂族基团”各自独立地是支链或非支链、饱和或单或多不饱和、未被取代或被单或多取代的脂族烃基。如果脂族基团被单-或多取代，取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。“脂族基团”因此包括无环饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的，即烷基、烯基和炔基。在该语境中，烯基具有至少一个C=C双键且炔基具有至少一个C≡C三键。优选的未被取代一价脂族基团包括-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-CH2CH3和-CH2CH2-CH2CH2CH2CH3；以及-CH=CH2、-C≡CH、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH3和-CH=CHCH=CH2。优选的未被取代二价脂族基团包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH-(CH2CH3)CH2-和-CH2CH2-CH2CH2-；以及-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2C≡C-和-C≡CCH2-。优选的被取代一价脂族基团包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH3、-CH2OCH3和CH2CH2OCH3。优选的被取代二价脂族基团包括-CF2-、-CF2CF2-、-CH2CHOH-、-CHOHCH2-和-CH2CHOHCH2-。甲基、乙基、正丙基和正丁基是特别优选的脂族基团。优选地，脂环族基团各自独立地是饱和或单或多不饱和的、未被取代或被单或多取代的、脂族（即非芳族）、单环或多环烃基，环碳原子数优选在指定范围内（即“C3-8-”脂环族基团优选具有3、4、5、6、7或8个环碳原子）。对本说明书而言，“C3-8-脂环族基团”优选是具有3、4、5、6、7或8个环碳原子、饱和或不饱和、但非芳族的环烃，一个或两个碳原子彼此独立地任选被杂原子S、N或O替代。如果环烷基被单-或多取代，取代基彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、NHS(=O)1-2R0、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。C3-8-脂环族基团有利地选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，以及四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基和吡咯烷基。环戊基和环己基是特别优选的C3-8-脂环族基团。优选地，关于“脂族基团”或“脂环族基团”，“被单-或多取代”被理解为是指一个或多个氢原子被-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-OC(=O)C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH一次或数次，例如一次、两次、三次或四次替代。下述化合物是优选的：其中“被取代的脂族基团（aliphaticsubstituted）”或“被取代的脂环族基团（cycloaliphaticsubstituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基团或脂环族基团。特别优选的取代基是-F、-Cl、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。被多取代的基团被理解为是指在不同或相同原子上被多取代，例如二或三取代，例如在相同C原子上被三取代（如在-CF3或-CH2CF3的情况中那样）或在不同位置被三取代（如在-CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情况中那样）的那些基团。多取代可以用相同或用各种取代基进行。取代基本身也可任选被取代；因此-O脂族基团尤其也包括-OCH2CH2O-CH2CH2-OH。脂族基团或脂环族基团优选被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代。脂族基团或脂环族基团非常特别优选被-OH、-OCH3或-OC2H5取代。优选地，“芳基”各自独立地独立地代表具有至少一个芳环但在该环中没有杂原子的碳环环系，其中该芳基可任选与另外的饱和、(部分)不饱和或芳族环系稠合且各芳基可以未被取代或被单-或多取代，其中芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置。优选的芳基是苯基、萘基、蒽基、菲基、荧蒽基、芴基、茚满基和四氢萘基。苯基和萘基特别优选。如果芳基被单-或多取代，芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)-NHR0、-OC(=O)N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NHC(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NHC(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2。优选的取代芳基是2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基和3,4-二甲基苯基。优选地，杂芳基代表含有1、2、3、4或5个杂原子的5-、6-或7-元环状芳族基团，其中杂原子相同或不同并且是氮、氧或硫并且该杂环可以未被取代或被单-或多取代；其中在杂环上取代的情况下，取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置；且其中该杂环也可以是双环或多环体系的一部分。“杂芳基”优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己烷基、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或噁二唑基，其中可以经由杂芳基的任何所需和可能的环成员键合。如果杂芳基被单-或多取代，杂芳基上的取代基可以相同或不同并且可以在杂芳基的任何所需和可能的位置，并且彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CHO、=O、-R0、-C(=O)R0、-C(=O)OH、-C(=O)OR0、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-OH、-O(CH2)1-2O-、-OR0、-OC(=O)H、-OC(=O)R0、-OC(=O)OR0、-OC(=O)NHR0、-OC(=O)-N(R0)2、-SH、-SR0、-SO3H、-S(=O)1-2-R0、-S(=O)1-2NH2、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-NH-C(=O)R0、-NHC(=O)OR0、-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHR0、-NH-C(=O)N(R0)2、-Si(R0)3、-PO(OR0)2；其中任选存在的N环原子各自独立地可被氧化（N-氧化物）。关于“芳基”和“杂芳基”，“被单或多取代”被理解为是指该环系的一个或多个氢原子被一次或数次，例如两次、三次、四次或五次替代。芳基和杂芳基上的取代基特别优选各自彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CHO、-CO2H、-NH2、-NO2、-NHR0、-N(R0)2、-N+(R0)3、-N+(R0)2O-、-SH、-SR0、-OH、-OR0、-C(=O)R0、-CO2R0、-C(=O)NH2、-C(=O)NHR0、-C(=O)N(R0)2、-S(=O)1-2R0、-S(=O)2NH2、-SO3H、=O或-R0。优选的取代基是-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OC1-6-烷基、-O-C(=O)-C1-6-烷基、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-C(=O)OC1-6-烷基或-C(=O)OH。下述化合物是优选的：其中“被取代的芳基（arylsubstituted）”或“被取代的杂芳基（heteroarylsubstituted）”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基。特别优选的取代基是-F、-Cl、-CH3、-OH、-SH、-NH2和-C(=O)OH。根据本发明的化合物可以是单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或它们的生理可接受的盐和/或溶剂合物的形式。关于螺环，根据本发明的化合物是其中螺环己烷环系上的取代型式也可被标作顺式/反式（cis/trans）、Z/E或顺/反（syn/anti）的异构体。“顺式-反式异构体”是立体异构体的一个亚类（构型异构体）。根据本发明的通式(1)的化合物的顺式-反式异构体具有通式(1a)或(1b)：这两种立体异构体(1a)和(1b)根据取代型式被分派为顺式或反式异构体是本领域技术人员已知的。在一个优选实施方案中，顺式异构体的非对映体过量为至少50%de，更优选至少75%de，再更优选至少90%de，最优选至少95%de，特别是至少99%de。在另一优选实施方案中，反式异构体的非对映体过量为至少50%de，更优选至少75%de，再更优选至少90%de，最优选至少95%de，特别是至少99%de。适用于分离异构体（非对映体）的方法是本领域技术人员已知的。可提到的实例是柱色谱、制备HPLC和结晶法。本领域技术人员还认识到，根据取代型式，根据本发明的化合物可以是手性或非手性的。如果根据本发明的化合物是手性的，它们优选为外消旋物形式或一种对映体的浓缩形式。在一个优选实施方案中，S对映体的对映体过量（ee）为至少50%ee，更优选至少75%ee，再更优选至少90%ee，最优选至少95%ee，特别是至少99%ee。在另一优选实施方案中，R对映体的对映体过量（ee）为至少50%ee，更优选至少75%ee，再更优选至少90%ee，最优选至少95%ee，特别是至少99%de。适用于分离对映体的方法是本领域技术人员已知的。可提到的实例是在手性固定相上的制备HPLC和转化成非对映中间体。可以例如以借助手性对映体纯的酸成盐的形式进行转化成非对映中间体。在分离以此形式形成的非对映体后，该盐可随后转化回游离碱或另一盐。如果没有明确规定，对根据本发明的化合物的任何提及包括任何所需混合比率的所有异构体（例如立体异构体、非对映体、对映体）。如果没有明确规定，对根据本发明的化合物的任何提及包括游离化合物（即不是盐形式的形式）和所有生理可接受的盐。对本说明书而言，根据本发明的化合物的生理可接受的盐是与阴离子或酸的盐的形式，其是特定化合物与生理可接受的（特别是在用于人类和/或哺乳动物时）无机或有机酸的盐。特定酸的生理可接受的盐的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖二酸、单甲基癸二酸、5-氧脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸的盐。盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐特别优选。与阳离子或碱的生理可接受的盐是特定化合物（作为阴离子）与至少一个优选无机阳离子（其是生理可接受的，特别是在用于人类和/或哺乳动物时）的盐。碱金属和碱土金属的盐以及铵盐特别优选，但特别是(单)-或(二)钠、(单)-或(二)钾、镁或钙盐。根据本发明的化合物由取代基所定义，例如由R1、R2和R3（第一级取代基），它们本身任选被取代（第二级取代基）。根据定义，取代基中的这些取代基本身又可以被取代（第三级取代基）。例如，如果Y1=-R0，其中R0=-C1-8-脂族基团（第一级取代基），-C1-8-脂族基团本身可以被取代，例如被-OR0取代，其中R0=-芳基（第二级取代基）。由此得到官能团-C1-8-脂族基团-O芳基。-芳基本身则又可以被取代，例如被-Cl取代（第三级取代基）。随后由此整体得到官能团-C1-8-脂族基团-O芳基-Cl。但是，在一个优选实施方案中，第三级取代基不能再被取代，即之后没有第四级取代基。但是，在另一优选实施方案中，第二级取代基不能再被取代，即之后已经没有第三级取代基。换言之，在这一实施方案中，R0至R10官能团各自独立地可任选被取代，但特定取代基之后本身不能再被取代。在另一优选实施方案中，第一级取代基已经不能再被取代，即之后没有第二级取代基，也没有第三级取代基。换言之，在这一实施方案中，R0至R10官能团各自独立地不能被取代。优选化合物是外消旋物；对映体、非对映体、对映体或非对映体的混合物、或单一的对映体或非对映体；生理可接受的酸或阳离子的碱和/或盐的形式的那些，其中“被取代的脂族基团”或“被取代的脂环族基团”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的脂族基团或脂环族基团；且“被取代的芳基”或“被取代的杂芳基”是指被-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH3、-C2H5、-NH2、-NO2、-SH、-CF3、-OH、-OCH3、-OC2H5或-N(CH3)2取代的芳基或杂芳基。非常特别优选的化合物是根据以下结构式(A)的那些，其中基团具有在下表中描述的含义且化合物可为单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂合物的形式。其可为单一的立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂合物的形式。根据本发明的化合物作用于例如与各种疾病有关的相关ORL1受体，以使它们适合作为药剂中的药物活性化合物。本发明因此还提供含有至少一种根据本发明的化合物和任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性化合物的药剂。根据本发明的药剂任选除至少一种根据本发明的化合物外还含有合适的添加剂和/或辅助物质，也即载体材料、填料、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，并可作为注射液、滴剂或汁液（juices）形式的液体剂型、作为颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊、膏药/喷雾膏药（spray-onplasters）或气雾剂形式的半固体剂型给药。对所用辅助物质等及其量的选择取决于该药剂要口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、真皮内、肌内、鼻内、颊粘膜、直肠还是局部给药，例如给药在皮肤、粘膜上或给药到眼中。片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆形式的制剂适合口服给药，溶液剂、混悬剂、易重构干制剂和喷雾剂适合肠胃外、局部和吸入给药。在注射液（depot）中、溶解形式或在膏药中的本发明的化合物（任选添加促进经皮渗透的试剂）是适合经皮给药的制剂。可口服或经皮使用的剂型可以延迟方式释放根据本发明的化合物。根据本发明的化合物也可以以肠胃外长期注射液形式使用，例如植入物或植入泵。原则上，可以将本领域技术人员已知的其它附加活性化合物添加到根据本发明的药剂中。要给药于患者的活性化合物的量随患者体重、给药模式、适应症和疾病严重程度而变。常规上给予0.00005至50mg/kg，优选0.001至0.5mg/kg的至少一种根据本发明的化合物。对于根据本发明的药剂的所有上述形式，该药剂特别优选除至少一种根据本发明的化合物外还含有附加活性化合物，特别是阿片样物质，优选强效阿片样物质，特别是吗啡或麻醉剂，优选环己巴比妥或氟烷。在该药剂的一个优选形式中，其中所含的根据本发明的化合物为纯非对映体和/或对映体形式。特别在疼痛事件中已经识别ORL1受体。根据本发明的化合物可相应地用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药剂。本发明因此还提供根据本发明的化合物用于制备治疗疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药剂的用途。本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗焦虑状态、应激和与应激相关的综合征、抑郁、癫痫、阿尔茨海默氏症、老年性痴呆、一般认知功能障碍、学习和记忆障碍（作为促智药）、戒断症状、酒精和/或药物和/或药剂滥用和/或依赖、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒症、偏头痛、听力损伤、肠动力不足、食物摄取受损、厌食、肥胖、运动障碍、腹泻、恶病质、尿失禁或作为肌肉松弛剂、抗惊厥药或麻醉剂或用于与阿片样物质镇痛剂或与麻醉剂在治疗中的联合给药，用于利尿或尿钠排泄抑制、抗焦虑、用于调节运动活性、用于调节神经递质分泌和治疗与其相关的神经退行性疾病、用于治疗戒断症状和/或用于降低阿片样物质的成瘾倾向的药剂的用途。就此而言，在上述用途之一中，化合物可优选以纯非对映体和/或对映体、外消旋物或非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物的形式使用。本发明还提供通过给予治疗活性剂量的根据本发明的化合物或根据本发明的药剂来治疗需要治疗疼痛，特别是慢性疼痛的非人类哺乳动物或人类的方法，特别是在上述适应症之一中。本发明还提供如下列描述和实施例中所述的根据本发明的化合物的制备方法。一般合成方程式：在一个优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步骤1中，化合物A（WO2007079930）在碱性条件下（WO2007127763；Reimann,Eberhard等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany)(1988),321(12),935-41）转化成腈B。例如用硼化钴进行腈B的还原（WO2007127763），中间体C自发环化成内酰胺D。内酰胺D在酸条件下脱保护（硝酸铈铵/乙腈/水（I.Márko等人,Angew.Chem.1999,111,3411–3413；Tetrahedron2003,59,8989–8999），氯化钯-双-乙腈络合物/丙酮（B.H.Lipshutz等人,TetrahedronLett.1985,26,705–708），碘化钠/氯化铈(III)/乙腈（E.Marcantoni等人,J.Org.Chem.1997,62,4183–4184）和硫脲/乙醇/水（S.Majumdar,A.Bhattacharjya,J.Org.Chem.1999,64,5682–5685）），然后将其在Strecker反应中转化成腈F（WO2008101660、WO2008009415）。腈F在Bruylants反应中与格氏试剂反应（D.Alberti等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,4321-4325）以产生通式G的化合物。将通式G的化合物通过文献中已知的方法例如用氢化锂铝还原（Wang,Jun等人,J.Am.Chem.Soc.,131(23),8066-8076；2009；Bhandari,Kalpana等人,Chemistry&Industry(London,UnitedKingdom),(17),547-8；1990）。通过文献中已知的方法，将通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins,RobertO.,Markowitz,MorrisJ.Org.Chem.46(17),3571-4；1981；Setaki,Despina等人,Bioorg.Chem.,34(5),248-273；2006；Stamatiou,G.等人；Bioorg.&Med.Chem.Lett.11(16),2137-2142；2001）、芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物G也可以首先被烷基化或芳基化，此后被还原。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体，但优选极性非对映体G。在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步骤1中，化合物A（WO2007079930）在碱性条件下转化成硝基化合物J，然后被还原（G.H.Posner,D.R.Crouch,Tetrahedron1990,46,7509-7530；R.J.Flintoft等人,TetrahedronLett.1999,44,4485-4488；E.A.Krafft等人,Synthesis2005,3245-3252）。如方程式1中所述进行化合物D的进一步反应。在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步骤1中，将通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）用TosMIC转化成通式L的腈（VanLeusen,Daan等人,OrganicReactions(Hoboken,NJ,UnitedStates),57,2001）。腈L在Pinner反应中转化成亚氨酸酯M（Whitlock,GavinA.等人,Bioorg.&Med.Chem.Lett.18(9),2930-2934,2008；Geffken,Detlef等人,ArchivderPharmazie(Weinheim,Germany),321(1),45-9；1988），然后水解（US2002/58687）。类似于方程式1中的酯A，酯N在碱性条件下转化成腈O。腈O在文献中已知的条件下还原并环化成内酰胺G（WO2007127763）。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体。如方程式1中所述进行化合物G的进一步反应。在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步骤1中，将通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）转化成烯醇三氟甲磺酸酯(P)（WO2009111056）。在极温和条件下用乙醇胺进行氨基的羰基化（O.Lagerlund等人,Tetrahedron2009,65,7646-7652；A.I.Meyers等人,TetrahedronLett.1991,33,1181-1184）。醇Q在文献中已知的条件下转化成通式R的溴衍生物（VanderMey,Margaretha等人,J.Med.Chem.45(12),2520-2525；2002）。然后进行伯基团和α,β-不饱和羧酸衍生物之间的环外-三角形（exo-trig）环化以产生化合物G（T.J.Murray等人,Tetrahedron1995,51,635-640）。通过这一合成途径形成通式G的极性和非极性非对映体。如方程式1中所述进行化合物G的进一步反应。在另一优选实施方案中，根据本发明的化合物的合成遵循下列一般合成方程式：在步骤1中，通式K的酮（类似于WO2006/031610和US6573386合成）在文献中已知的Horner烯化中转化成化合物S（Wadsworth,W.S.,Jr.等人,OrganicSyntheses,45,1965）。使通式S的化合物与硝基甲烷在迈克尔加成中反应以产生化合物T（US5091567；WO2008/129007；J.S.Bryans等人,J.Med.Chem.1998,41,1838-1845）。将硝基化合物T在文献中已知的条件下还原并原位环化以产生内酰胺U（G.H.Posner,D.R.Crouch,Tetrahedron1990,46,7509-7530；R.J.Flintoft等人,TetrahedronLett.1999,44,4485-4488；E.A.Krafft等人,Synthesis2005,3245-3252）。通过U的还原，获得通式H的目标化合物（Wang,Jun等人,J.Am.Chem.Soc.,131(23),8066-8076；2009；Bhandari,Kalpana等人,Chemistry&Industry(London,UnitedKingdom),(17),547-8；1990）。通过这一合成途径形成通式U的极性和非极性非对映体。通过文献中已知的方法，将通式H的化合物在氮上烷基化（Hutchins,RobertO.,Markowitz,MorrisJ.Org.Chem.46(17),3571-4；1981；Setaki,Despina等人,Bioorg.Chem.,34(5),248-273；2006；Stamatiou,G.等人；Bioorg.&Med.Chem.Lett.11(16),2137-2142；2001），芳基化（WO2007070826、US7157456、WO2002085838）和酰化（WO2008034731、WO2008036755、US20070117824、WO2007030061）。或者，化合物U也可以首先被烷基化或芳基化，此后被还原。关于根据本发明的化合物的合成的进一步细节，特别关于合适的离析物（educt）的合成，还参考WO2004/043967、WO2005/063769、WO2005/066183、WO2006/018184、WO2006/108565、WO2007/124903、WO2008/004915和WO2008/009416的完整范围。本领域技术人员认识到，可以与这些出版物中公开的合成方程式和实施方案实施例类似地制备适用于合成根据本发明的化合物的离析物单元。实施例下列实施例用于更详细例示本发明，但不应被解释为限制。没有优化制成的化合物的收率。所有温度是未校正的。术语“MC”是指二氯甲烷。术语“当量”是指相当的物质量，“m.p.”是指熔点或熔程，“decomp.”是指分解，“RT”是指室温（23±7°C），“abs.”是指纯（无水），“rac.”是指外消旋，“conc.”是指浓缩，“min”是指分钟，“h”是指小时，“d”是指天，“vol.%”是指体积%，“wt.%”是指重量%，且“M”是以摩尔/升表示的浓度。使用来自E.Merck,Darmstadt的硅胶60（0.040-0.063mm）作为用于柱色谱的固定相。用HPTLC预涂布板、来自E.Merck,Darmstadt的硅胶60F254进行薄层色谱研究。用于色谱研究的流动相的混合比始终以体积/体积表示。未明确描述的全部起始材料为可商购（详细的供应商例如为Acros、Aldrich、Bachem、Buttpark、Enamine、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等，可分别见于例如Symyx®AvailableChemicalsDatabaseofMDL,SanRamon,US或SciFinder®DatabaseoftheACS,WashingtonDC,US），或其合成已经准确地描述于专家文献中（实验指南可分别见于例如Reaxys®DatabaseofElsevier,Amsterdam,NL或SciFinder®DatabaseoftheACS,WashingtonDC,US），或可使用本领域技术人员已知的常规方法制备。规定溶剂或用于色谱的洗脱液以v/v计。借助1H–NMR来分析表征全部中间产物和示例性化合物。此外，对于全部示例性化合物和选择的中间产物进行质谱测试(MS，[M+H]+的m/z)。另外的缩写：aq.水性brine饱和氯化钠水溶液CC柱色谱DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二异丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺Et乙基ether二乙醚EtOAc,EA乙酸乙酯EtOH乙醇H2O水HATUO-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐Me甲基m/z质荷比MeOH甲醇MeCN乙腈min分钟MS质谱NISN-碘代-琥珀酰亚胺NEt3三乙胺PE石油醚(60-80°C)RM反应混合物RT室温sat.饱和sol.溶液THF四氢呋喃v/v体积比。合成说明结构单元•8-(二甲基氨基)-8-(苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮的合成•步骤1：8-二甲基氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在0oC下向化合物1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(50g，320mmol)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液添加N,N'-二甲基胺盐酸盐(155g，1920mmol)、KCN(52g，801moml)然后使其在RT下搅拌24h。用冰-水(200mL)淬灭RM并用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。获得的粗产物通过柱色谱(硅胶100-200目)使用在石油醚中的20%EtOAc提纯以获得灰白色固体形式的化合物8-二甲基氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(60g，~89%)。•步骤2：二甲基-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺在氩气下在0oC下向化合物8-二甲基氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(60g，285mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液添加PhMgCl(514mL，1028mmol)然后使其在RT下搅拌16h。将RM用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(2X100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得粗产物，粗产物通过柱色谱(硅胶100-200目)使用在DCM中的3%MeOH提纯以获得浓稠液体形式的化合物二甲基-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(36g,粗产物)。•步骤3:4-二甲基氨基-4-苯基-环己-1-酮在RT下向化合物二甲基-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(36g，261mmol)在5%H2SO4(500mL)中的搅拌溶液然后在RT下搅拌16h。将RM用2NNaOH(pH~9)碱化并用DCM(2x50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得灰白色固体形式的化合物4-二甲基氨基-4-苯基-环己-1-酮(20g，~32%经两个步骤)。将化合物用于下一步骤。•步骤4:2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯在RT下在惰性条件下向tBuOK(23g，207mmol)在DMF(150mL)中的搅拌溶液逐滴添加化合物2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(41.1mL，207mmol)，搅拌30min然后逐滴添加在DMF(150mL)中的化合物4-二甲基氨基-4-苯基-环己-1-酮(30g，217mmol)，在60oC下搅拌16h。将RM冷却至RT用水(50mL)稀释，用EtOAc(2x50mL)萃取，用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱(硅胶100-200目)使用在PE中的20%EtOAc提纯以获得浓稠液体形式的化合物2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯(25g,~63%)。•步骤5：2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基环己基)乙酸乙酯向化合物2-(4-(二甲基氨基)-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯(22g，76.65mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液在RT下在氮气条件下添加硝基甲烷(6.1mL，114mmol)、Bu4N+F-.3H2O(36g，114mmol)，然后将反应混合物温热至60oC，搅拌16h。将混合物冷却至RT，用冰水(70mL)淬灭，用乙酸乙酯(2x70mL)萃取，将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱(硅胶100-200目)使用在DCM中的5%MeOH提纯以获得浓稠液体形式的化合物2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基环己基)乙酸乙酯(20g,~77%)。•步骤6：8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在RT下向化合物2-(4-(二甲基氨基)-1-(硝基甲基)-4-苯基环己基)乙酸乙酯(20g，57.47mmol)在EtOH/H2O(2:1，200mL)中的搅拌的脱气溶液添加Fe粉(16g，287mmol)、NH4Cl(50g，574mmol)，然后在80oC下搅拌16h。将RM冷却至RT并经硅藻土垫过滤，滤液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，并将残留物用戊烷洗涤，以获得灰白色固体形式的化合物8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(12.5g，~80%)。•步骤7：8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在RT下在氮气条件下向化合物8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(12g，45.95mmol)在ACN(100mL)中的搅拌溶液添加DMAP(588mg，4.59mmol)，搅拌30min然后添加(Boc)2O(20mL，91.90mmol)然后搅拌16h。将RM蒸发，将残留物用DCM(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱(中性氧化铝)使用在DCM中的1%MeOH提纯以获得灰白色固体形式的化合物顺式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(8.0g，~47%)和反式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(6.0g，~35%)。•步骤8：顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在0°C下将顺式-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(12g,32mmol)溶解在DCM中并添加三氟乙酸(35mL，451mmol)，并在RT下搅拌2h。在真空中去除全部挥发物后，将粗反应产物溶解在DCM(200mL)中并用Na2CO3(150mL)萃取。将有机层随后用NaHCO3(4x150mL)洗涤并保存以供后续使用。将合并的水性层用DCM萃取并将全部有机层合并。将合并的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物溶解在DCM(30mL)中并添加二异丙基醚(120mL)。形成白色沉淀并通过过滤收集以产生白色固体形式的顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(8.5g)。•步骤9:反式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮类似于顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮制备。•类似物合成以下化合物类似于8-(二甲基氨基)-8-(苯基)-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮由本文描述的中间体制备。•顺式-8-(二甲基氨基)-8-(吡嗪-2-基)-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮•顺式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮•反式-8-(二甲基氨基)-8-(吡嗪-2-基)-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮•反式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4,5]癸-3-酮•顺式-N,N-二甲基-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-8-胺的合成•步骤1:4,4-二甲氧基-环己烷-甲酸乙酯在RT下向4-氧代环己烷甲酸甲酯(10g，59.81mmol)在MeOH(97mL)中的溶液添加原甲酸三甲酯(7.85mL，71.8mmol)和樟脑磺酸(0.69g,2.99mmol)。在搅拌30分钟后，添加三乙胺(0.41mL，2.99mmol)并将溶剂在真空中蒸馏。将粗反应混合物溶解在二乙醚(200mL)并用水(3x100mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并在真空中将溶剂去除以产生黄色油形式的4,4-二甲氧基-环己烷-甲酸乙酯(11g，54.44mmol，91%)。•步骤2:1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基环己烷-甲酸乙酯在氮气气氛下，将二异丙基胺(10.5mL，75mmol)溶解在THF75mL)中并在-30°C下缓慢添加正丁基锂(15%在己烷中，44mL，70mmol)。在搅拌15min后，将反应混合物温热至0°C并逐滴添加4,4-二甲氧基-环己烷-甲酸乙酯(10g,46mmol)在THF(80mL)中的悬浮液。将反应搅拌90min并然后冷却至-78°C并经滴液漏斗添加溴乙腈(3.02mL，75mmol)、在THF(40mL)中的DMPU(2.7mL、22.5mmol)。将反应混合物缓慢温热至RT并搅拌24h。然后添加水(100mL)并将有机层分离。将水性层用二乙醚(3x50mL)萃取并将合并的有机层用饱和NaHCO3(2x50mL)、盐水(4x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。可在通过柱色谱提纯后分离1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基环己烷-甲酸乙酯(6.5g,25mmol)。•步骤3：8,8-二甲氧基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮将1-(氰基甲基)-4,4-二甲氧基环己烷-甲酸乙酯(40g，157mmol)和CoCl2(10.2g，78.3mmol)溶解在THF(451mL)和水(254mL)的混合物中。在0°C下分步添加硼氢化钠(30g,783mmol)。将反应搅拌24h并然后用氨水(25%,28mL)处理。将反应混合物经硅藻土垫过滤并然后用DCM(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤并经MgSO4干燥并在真空中浓缩。研制粘性残留物产生无色固体形式的8,8-二甲氧基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮(20g,93mmol,60%)。•步骤4：2-氮杂螺-[4.5]-癸-1,8-二酮将8,8-二甲氧基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮(8.2g,38mmol)悬浮在THF(31mL)中并添加饱和HCl(32%,0.38mL)和水(0.76mL)。在搅拌2h后，在真空中去除溶剂并将粗反应产物用二异丙基醚(100mL)研制以产生无色固体形式的2-氮杂螺-[4.5]-癸-1,8-二酮(5.9g,35mmol,92%)。•步骤5:8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸-8-甲腈在0°C下向二甲基胺(40%,32mL,178mmol)水溶液添加甲醇(103mL)、4M盐酸(16mL,64mmol)。然后，添加固体氰化钾(6.8g,104mmol)和2-氮杂螺-[4.5]-癸-1,8-二酮(8.5g,51mmol)在甲醇(98mL)中的悬浮液。在RT下将反应混合物搅拌24h，然后在0°C下添加水(250mL)并将水性层用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并然后在真空中浓缩。从THF(150mL)重结晶产生无色固体形式的8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸-8-甲腈(7.3g,33mmol)。•步骤6：顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸-8-甲腈(7.0g,32mmol)在THF(217mL)中的悬浮液缓慢添加至在THF(40mL)中的PhMgBr(2M在THF中的溶液，57mL，114mmol)并在RT下搅拌18h。添加饱和NH4Cl(272mL)并将水性层用DCM(3x300mL)萃取。将有机层用1MNaOH(200mL)萃取并然后经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残留物溶解在DCM(50mL)中并用二异丙基醚(150mL)处理以产生无色固体形式的顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮(5.5g,20mmol)。•步骤7:顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮将顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮(5.5g,20mmol)在THF(100mL)中的溶液添加至在0°C下LiAlH4(3.8g,101mmol)在THF(163mL)中的悬浮液。完成添加后，将反应混合物加热4h至60°C，然后冷却至RT并在形成细沉淀下缓慢添加饱和Na2SO4水溶液(20mL)。将母液滤出，将沉淀用二乙醚(3x250mL)萃取并将合并的有机层在真空中浓缩以产生无色油形式的顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺-[4.5]-癸-1-酮(4.5g,17mmol)。•4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)环己酮的合成•步骤1：2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯在RT下在氩气气氛下将2-氯吡嗪(400.0g,3.4925mol)添加至氰基乙酸叔丁酯(1kg,6.9850mol)、KOBu-t(980g,8.7313mol)在THF(10L)中的溶液。将溶液加热至回流温度并在回流下在氩气气氛下搅拌反应物料16h同时由TLC进行监测。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物用水(8L)稀释并用乙酸将pH调整至3-4并用DCM(10Lx2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩并用正戊烷洗涤以提供棕色无定形固体形式的400g2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯(52%)。•步骤2：2-(吡嗪-2-基)乙腈将溴化锂(79.2g,0.9122mol)添加至在4%DMSO水溶液(800mL)中的2-氰基-2-(吡嗪-2-基)乙酸叔丁酯(400g,1.8244mol)。将溶液加热至130°C并在回流下搅拌反应物料4h。通过TLC监测反应完成。将混合物冷却至RT；用冰冷水(1L)淬灭并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(使用100-200目硅胶和在己烷中的0-100%EtOAc作为洗脱液)提纯以提供红棕色液体形式的134g的2-(吡嗪-2-基)乙腈(61%)。•步骤3：5-氰基-2-羟基-5-(吡嗪-2-基)环己-1-烯甲酸乙酯在10oC下将固体叔丁醇钾(189.3g,16.3873mol)添加至丙烯酸乙酯(239.6mL,2.2498mol)和2-(吡嗪-2-基)乙腈(134g,1.1249mol)在THF(2.6L)中的溶液并使其达到RT并在RT下在氩气气氛下搅拌反应物料2h。通过TLC监测反应完成。将反应物料直接移至下一步骤。•步骤4：4-氧代-1-(吡嗪-2-基)环己烷甲腈将水(9.1L)添加至5-氰基-2-羟基-5-(吡嗪-2-基)环己-1-烯甲酸乙酯的反应物料，并加热反应物料至85°C并在回流温度下搅拌反应物料16h。通过TLC监测反应完成。冷却反应物料至RT并用10%MeOH:DCM(10Lx3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供灰白色固体形式的96.1g的4-氧代-1-(吡嗪-2-基)环己烷甲腈(42%)。•步骤5：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈将对甲苯磺酸(9.0g,0.0477mol)和乙二醇(26.6g,0.4770mol)添加至在甲苯中(2.8L)的4-氧代-1-(吡嗪-2-基)环己烷甲腈(96g,0.4770mol)。在120OC下搅拌内容物16h。通过TLC监测产物形成。将反应混合物冷却，并用饱和NaHCO3(2L)洗涤并将层分离，并将水性层用乙酸乙酯(2L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供灰白色固体形式的96g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈(82%)。•步骤6：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺在0°C下将30%H2O2溶液(133mL,1.1741mol)添加至在DMSO(800mL)中的K2CO3(81.0g,0.5870mol)和8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲腈(96.0g,0.3913mol)并使反应物料达到RT。在RT下搅拌反应物料16h。通过TLC监测反应完成。用冰冷水(2L)淬灭反应物料并用10%MeOH:DCM(2Lx3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供灰白色固体形式的63g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺(61%)。•步骤7：8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-胺在RT下将9-12%NaOCl溶液(495mL,0.5985mol)缓慢添加至8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-甲酰胺(63.0g,0.2394mol)在1,4-二氧杂环己烷(630mL)中的溶液。在RT下搅拌反应物料16h。通过TLC监测反应完成。在真空中浓缩反应物料并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以提供黄色半固体形式的26g的8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-胺(46%)。•步骤8：N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-胺将37%HCHO溶液(89.6mL,1.1050mol)添加至8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-胺(26.0g,0.1105mol)在CAN(260mL)中的溶液并在氮气气氛下搅拌反应物料2h。然后冷却反应物料10oC并添加NaCNBH3(27.7g,0.4420mol)并使其达到RT并在RT下在氮气气氛下搅拌反应物料8h。通过TLC监测反应完成。在真空中浓缩反应物料并用10%MeOH:DCM(1Lx3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(使用100-200目硅胶和在DCM中的0-10%MeOH作为洗脱液)提纯以提供黄色半固体形式的12g的N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-胺(41%)。•步骤9：4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)环己酮在10oC下将5NHCl溶液(60mL)添加至N,N-二甲基-8-(吡嗪-2-基)-1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-胺(12g,0.0455mol)在THF(35mL)中的溶液并使其达到RT。在RT下搅拌反应物料16h。通过TLC监测反应完成。用固体NaHCO3将反应物料的pH调整至8.0并用10%MeOH:DCM(250x3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(使用100-200目硅胶和在DCM中的0-3%MeOH作为洗脱液)提纯以提供灰白色固体形式的8.0g的4-(二甲基氨基)-4-(吡嗪-2-基)环己酮(80%)。•4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)环己酮的合成•步骤1:5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷甲酸乙酯在0°C下将KOBut(57.0g,508.4mmol)添加至2-吡啶乙腈(50.0g,423.72mmol)和丙烯酸乙酯(89.0g,889.8mmol)在THF(500mL)中的溶液并在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(2X500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供68.0g(60%；粗产物)的棕色液体形式的5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷甲酸乙酯。•步骤2：4-氧代-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈在0°C下将5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷甲酸乙酯(68.0g,250.0mmol)的溶液添加至浓HCl和冰醋酸(170mL:510mL)的混合物。将反应混合物在100°C下加热16h。蒸发挥发物，残留物用饱和NaHCO3溶液稀释并用乙酸乙酯(3X300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供44.0g(88%)的棕色固体形式的4-氧代-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈。•步骤3：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在120oC下将4-氧代-1-(吡啶-2-基)环己烷甲腈(44.0g,220.00mmol)、乙二醇(27.0g,440.00mmol)和PTSA(4.2g,22.00mmol)在甲苯中(450mL)的溶液加热16h。使用DeanStark装置蒸发挥发物，将残留物用饱和NaHCO3溶液稀释并用乙酸乙酯(3X300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供浅棕色固体形式的45.0g(85%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈。•步骤4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺在0oC下将碳酸钾(50.0g,368.84mmol)和30%H2O2水溶液(210.0mL,1844.2mmol)添加至8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g,184.42mmol)在DMSO(450mL)中的溶液并在RT下搅拌14h。用过量水(1.5L)稀释并搅拌1h。通过过滤收集得到的固体，用水、石油醚洗涤并干燥以获得白色固体形式的32.0g(66%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。•步骤5：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯将8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(25.0g,95.41mmol)，次氯酸钠(5%,700mL,477.09mmol)和KF-Al2O3(125.0g)在甲醇(500mL)中的混合物在80°C下加热16h。将反应混合物经硅藻土过滤并用甲醇洗涤。蒸发挥发物，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3X500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供浅棕色固体形式的18.0g(66%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯。•步骤6:8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺将8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯(18.0g,61.64mmol)在10%氢氧化钠(200mL)中的混合物在100°C下加热24h。将反应混合物经硅藻土过滤，用水洗涤并将滤液用乙酸乙酯(4X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供浅棕色半固体形式的12.5g(88%)的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺。•步骤7：N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺在0oC下将氰基硼氢化钠(13.7g,0.213mol)批量添加至8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(12.5g,53.418mmol)和35%甲醛(45mL,0.534mol)在乙腈(130mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，蒸发挥发物；将反应混合物溶解在水中并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供浅棕色固体形式的10.5g(72%)的N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺。•步骤8:4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)环己酮将N,N-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(10.5g,40.076mmol)在5%硫酸(300mL)中的溶液在RT下搅拌24h。将反应混合物用固体NaHCO3碱化并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以获得粗产物，将其通过快速柱色谱(硅胶；100-200目)提纯；将产物用在DCM中的2-6%MeOH洗脱以产生浅黄色半固体形式的7.0g(80%)的4-(二甲基氨基)-4-(吡啶-2-基)环己酮。•顺式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮的合成•步骤1：2-(1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-亚基)-乙酸乙酯在0oC下将膦酸乙酸三乙酯(61mL,0.30mol)添加至KOBu-t(33g,0.30mol)在DMF(200mL)中悬浮液，在RT下搅拌1h。在0oC下添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(40g,0.25mol)在DMF(200mL)中的溶液并然后将全部在RT下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(2X500mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过柱色谱(硅胶；60-120目)提纯；将产物用在己烷中的10-15%乙酸乙酯洗脱以产生液体形式的50.0g(86%)的2-(1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-亚基)-乙酸乙酯。•步骤2：2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯将2-(1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-亚基)-乙酸乙酯(50.0g,0.22mol)、硝基甲烷(16.6g,0.26mol)和三水合四丁基氟化铵(83g,0.26mol)在THF(500mL)中的溶液在80oC下搅拌16h。蒸发挥发物，将残留物溶解在水中并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供液体形式的50g(73%)的2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯。•步骤3:1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在0oC下将60%NaH(8.52g,0.213mol)添加至1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(30g,0.142mol)在THF(250mL)中的悬浮液，在RT下搅拌30min。在00C下经1h的时间添加苄基溴(17.85mL,0.142mol)在THF(50mL)中的溶液。将得到的混合物在800C下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过在硅胶(60-120)上的柱色谱通过使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作为洗脱液提纯以产生固体形式的30g(70%)的10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。•步骤4：10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在60psi和60oC下将2-(8-(硝基甲基)-1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸-8-基-乙酸乙酯(50g,0.17mol)的溶液经在甲醇(800mL)中的雷尼镍(10g)加氢16h。将反应混合物经硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。将挥发物在减压下蒸发以提供固体形式的35.0g(95%)的1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。•步骤5：10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮在0oC下将60%NaH(8.52g,0.213mol)添加至1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(30g,0.142mol)在THF(250mL)中的悬浮液，在RT下搅拌30min。在00C下经1h的时间添加将苄基溴(17.85mL,0.142mol)在THF(50mL)中的溶液。将得到的混合物在800C下搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过在硅胶(60-120)上的柱色谱通过使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作为洗脱液提纯以产生固体形式的30g(70%)的10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮。•步骤6：2-苄基-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮将3-苄基-9,12-二氧杂-3-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(30g,99.66mol)在5%硫酸(300mL)中的溶液在RT下搅拌24h。将反应混合物用固体NaHCO3碱化并用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以产生浅黄色半固体形式的22g(85%)的2-苄基-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮。•步骤7：2-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈将2-苄基-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-3,8-二酮(20.0g,77.80mmol)，氰化钾(12.64g,0.19mol)和二甲基胺盐酸盐(15.75g,0.19mol)在甲醇(200mL)中的混合物在RT下搅拌24h。将反应混合物用水淬灭&用在DCM中的10%MeOH(4X200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供半固体形式的20.0g(82%)的2-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈。•步骤8：2-苄基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮在0oC下将在THF(100mL)的新鲜制备的格式试剂[使用1-溴-3-甲氧基丙烷(16mL,0.12mol)和活化镁(3.08g,0.12mol)]添加至2-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮杂螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈(10g,32.15mmol)在THF(100mL)中的溶液；温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯(3X200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以产生粗产物，将其通过在硅胶(60-120)上的柱色谱通过使用在己烷中的50-60%乙酸乙酯作为洗脱液提纯以产生0007C4混合物(4g)。将其通过制备HPLC进一步提纯以提供750mg的(6.5%)的顺式-2-苄基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮和1.10g(9.5%)的反式-2-苄基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮，其为半固体形式。•步骤9:顺式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮在-78oC下将金属钠(481mg,20.94mmol)添加至液氨(~20mL)。在-78oC下将得到的混合物搅拌10min。在-78oC下将顺式-2-苄基-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮(750mg,2.09mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至反应混合物并搅拌15min。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，温热至室温&搅拌1h。用在DCM中的10%甲醇(50mLx3)萃取并将合并的有机层用水洗涤；在减压下蒸馏以提供灰白色固体形式的350mg(62%)的顺式-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基丙基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-3-酮。另外的结构单元的合成：结构单元编号1:二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺(结构单元编号1，极性非对映体)在用冰冷却的同时，在充分加热的装置中将8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(极性非对映体)(1.40g,4.8mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液添加至氢化锂铝(456mg,12mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的悬浮液，并然后将混合物在60ºC下搅拌整夜。在用冰冷却的同时将水(857μl)、1N氢氧化钠溶液(2.1ml)和另外的水(2.1ml)添加至反应溶液，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物经海沙过滤并将残留物用四氢呋喃洗涤。将滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。为了释放，借助快速色谱（10g,20x1.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(4:1)甲醇+1%氨（25%在水中）提纯160毫克粗产物（1.18克），由此获得80毫克仍含有极少杂质的目标化合物。结构单元编号1(极性非对映异构体)产量：1.18g(粗产物)，黄色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.37–1.41(m,2H);1.47(t,J=7.1Hz,2H);1.57–1.65(m,2H);1.85–1.91(m,2H);2.00–2.16(m,2H,重叠);2.11(s,6H);2.47(s,3H);2.75(s,2H);2.91(t,J=7.1Hz,2H);6.62(d,J=3.5Hz,1H);6.67–6.68(m,1H).无法识别NH质子。13C-NMR(CDCl3):15.3;32.9;33.6;38.2;42.4;46.1;57.9;59.9;64.2;124.3;124.9;137.6;140.8.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2,Rt=0.7min。结构单元编号2:二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(结构单元编号2,极性非对映体)在室温下将8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（极性非对映体）（714毫克，2.56毫摩尔）在四氢呋喃（20毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（490毫克，12.9毫摩尔）在四氢呋喃（4毫升）中的悬浮液中并将该混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，加入水（0.5毫升）、1N氢氧化钠溶液（1毫升）和另外的水（1毫升），然后将该混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀，将乙酸乙酯（20毫升）添加到滤液中并分离相。有机相用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂。残留物（570毫克）通过快速色谱（30g,19x2.5cm）用二氯甲烷/甲醇(4:1)和1%氨（25%在H2O中）提纯。结构单元编号2(极性非对映体)产量：280mg(41%)，白色油性物体。熔点：80-84ºC1H-NMR(CDCl3):1.38(ddd,2H,J=3.6,13.3Hz);1.43–1.50(m,1H);1.58–1.70(m,2H);1.86–2.01(m,2H);2.09(m,9H);2.75(s,2H);2.90(t,2H,J=7.1Hz);6.84(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1和5.1Hz).无法识别NH质子。13C-NMR(CDCl3):32.8(2C);33.7(2C);38.1;39.0;42.3;57.8;59.8;123.2;124.9;126.1;143.2.LC-MS:m/z:[M+H]+=265.2,Rt=0.5min。结构单元编号3:二甲基-(8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)胺在用冰冷却的同时，将8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(345mg,1.28mmol)的非极性非对映异构体在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液添加至氢化锂铝(245mg,6.4mmol)在无水四氢呋喃(10ml)的悬浮液，并然后将混合物在60ºC下搅拌整夜。在用冰冷却的同时，将水(200μl)、1N氢氧化钠溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并将混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液经海沙过滤并将残留物用四氢呋喃洗涤。将滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：329mg(99%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.32(m,2H);1.53–1.62(m,2H),1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(brs,2H);1.87–1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23–2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=259.2,Rt0.6。结构单元3a:8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮的极性非对映异构体的反应类似于上文描述的结构单元3进行。产量：374mg(96%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56–1.67(m,2H);1.78–1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17–2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=259.2。结构单元编号4:步骤1:8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮在0℃下将环己基甲基溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液（63.2毫升，31.6毫摩尔）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2克，9.03毫摩尔）在无水四氢呋喃（75毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌18小时。然后在用冰冷却的同时将饱和氯化铵溶液（90毫升）添加到该混合物中。分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x25毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（2.4克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2)和1%氨（25%在水中）提纯。步骤1：(非对映异构体)产量：1.20g(46%)，白色固体熔点：190-193ºC1H-NMR(CDCl3):0.88–1.00(2H,m);1.06–1.27(8H,m);1.32(2H,dt,J=14.1和3.4Hz);1.54–1.74(7H,m);2.03(2H,t,J=7.0Hz);2.08(2H,dt,J=13.2和3.2Hz);2.16(6H,s);3.26–3.31(2H,m);6.04(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):26.2;26.7;27.0;28.9;32.0;32.9;33.5;36.0;36.9;37.7;38.1;38.8;43.8;56.4;183.5。分离出仅一种非对映异构体。LC-MS:m/z:[M+H]+=293.2,低UV活性。步骤2：(8-环己基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺在用冰冷却的同时将8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（实施例编号158，非对映异构体）（1.05克，3.59毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（683毫克，18毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌18小时，然后在用冰冷却的同时逐滴加入水（700微升）、1N氢氧化钠溶液（1.4毫升）和另外的水（1.4毫升）。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，此后经硫酸钠过滤。过滤器上的残留物用四氢呋喃洗涤并将滤液在真空中浓缩。产量：884mg(99%),无色油1H-NMR(CDCl3):0.89–1.01(2H,m);1.06–1.45(9H,m);1.50–1.74(10H,m);1.80–1.90(2H,m);2.17(6H,s);2.64(2H,s);2.94(2H,t,J=7.1Hz).无法识别NH质子。结构单元编号5:8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(结构单元编号5，非对映体)在0℃下和在氩气下将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（800毫克，3.6毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液逐滴添加到2-噻吩基溴化镁在四氢呋喃中的1M溶液（11.5毫升，11.5毫摩尔）中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（35毫升）添加到反应溶液中。分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物（950毫克）通过快速色谱（80g,17x3.7cm）用二氯甲烷/甲醇[9:1+2%氨（33%在H2O中）]提纯。结构单元编号5(非对映体)产量：840mg(84%)，黄色固体熔点：168-174ºC1H-NMR(CDCl3):1.26–1.36(m,2H);1.69(dt,2H,J=3.2和13.8Hz);1.99(t,2H,J=6.9Hz);2.10(s,6H);2.20(dt,2H,J=3.2和13.1Hz);2.45(brd,2H,J=13.6Hz);3.25–3.34(m,2H);6.76(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.21(dd,1H,J=1.1和5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):27.9(2C);31.9(2C);32.5;38.0(2C);38.9;43.4;58.4;122.8;123.6;126.0;145.4;183.0.LC-MS:m/z:[M+H]+=279.2,Rt=1.3min。结构单元编号6和7:步骤1：8-氰基甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯将正丁基锂在正己烷中的2.5M溶液（22毫升，55毫摩尔）在氩气下在-78℃下逐滴添加到二异丙基胺（5.56克，55毫摩尔）在无水四氢呋喃（80毫升）中的溶液中，然后将该混合物在0℃下搅拌15分钟。将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（10.7克，50毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液在-78℃下经20分钟逐滴添加到这一柠檬黄溶液中。将该深黄色混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后逐滴加入溴乙腈（7.16克，3.98毫升，60毫摩尔）和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2-(1H)嘧啶酮（DMPU，3.20克，3.0毫升，25毫摩尔）在四氢呋喃（15毫升）中的溶液。此后，将该橙色溶液缓慢温热至室温并搅拌整夜。将0.5N盐酸（38毫升）添加到当前红棕色的溶液中并分离相。用二乙醚（3x50毫升）萃取水性相。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液（2x100毫升）和饱和氯化钠溶液（4x100毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（12.1克）通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/环己烷(1:2)提纯。产量：6.50g(51%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.29(t,3H,J=7.1Hz);1.62–1.76(m,6H);2.17–2.29(m,2H);2.57(s,2H);3.93(t,4H,J=2.2Hz);4.23(q,2H,J=7.1Hz)。步骤2：1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮将硼氢化钠（4.84克，128毫摩尔）在氩气下在0℃下逐份添加到8-氰甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯（6.50克，25.6毫摩尔）和无水氯化钴(II)（1.66克，12.8毫摩尔）在四氢呋喃（100毫升）和水（50毫升）中的树莓色混合物中，然后将该混合物在室温下搅拌整夜。在此操作过程中，该溶液变成黑色。由于该反应尚未完成，再加入氯化钴(II)（830毫克，6.4毫摩尔）和硼氢化钠（2.42克，64毫摩尔）并将该混合物搅拌另外24小时。将25%浓度的氨水溶液（5毫升）添加到反应混合物中并过滤该混合物。过滤器上的残留物用四氢呋喃/水(2:1)洗涤。将滤液在真空中浓缩，用二氯甲烷（3x50毫升）萃取该水溶液。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：4.64g(86%)，白色固体，仍含有大约30%离析物。步骤3：2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮将对甲苯磺酸（5.00克，26.3毫摩尔）添加到1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮（4.64克，21.9毫摩尔）在甲醇（75毫升）和水（25毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌24小时和在50℃下搅拌24小时。然后用5N氢氧化钠溶液使反应混合物呈碱性并浓缩。该残留物用水（50毫升）稀释，且该混合物用二氯甲烷（6x30毫升）萃取。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（2.09克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/二氯甲烷(4:1)和乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(3:1:1)提纯。将该混合级分（850毫克）再通过快速色谱（100g,20x4.0cm）用叔丁基甲基醚/甲醇(14:1)提纯。产量：1.20g(33%)，白色固体熔点：128-130ºC1H-NMR(CDCl3):1.73–1.89(m,2H);2.08–2.21(m,4H);2.33(ddd,2H,J=5.8,10.2和15.0Hz);2.70(td,2H,J=6.3和14.8Hz);3.41(dt,2H,J=0.8和7.1Hz);3.72(s,1H)。步骤4:二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈将4N盐酸（2.15毫升，8.56毫摩尔）和在甲醇（16毫升）中的2-氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二酮（1.20克，7.17毫摩尔）添加到40%浓度的二甲胺水溶液（3.6毫升，28.7毫摩尔）中，冷却至0℃，并加入甲醇（1.6毫升）。将氰化钾（931毫克，14.3毫摩尔）添加到这一混合物中并将该混合物在室温下搅拌整个周末。在添加水（30毫升）后，该溶液用二乙醚和二氯甲烷（各3x30毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.40g(88%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.35–1.67(m,3H);1.76–2.09(m,5H);2.18–2.31(m,2H);2.33和2.35(2s,6H);3.28–3.35(m,2H);6.50和6.60(2s,1H).这是大约2:1比率的非对映异构体混合物。步骤5:8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(结构单元编号6，极性非对映体，结构单元编号7，非极性非对映体)将二甲基氨基-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.40克，6.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（60毫升）中的溶液在0℃下在氩气下逐滴添加到苄基氯化镁在四氢呋喃（9.5毫升，19毫摩尔）中的2M溶液中，此后将该混合物在室温下搅拌整夜。然后将20%浓度的氯化铵溶液（25毫升）添加到反应溶液中。分离相，水性相用乙酸乙酯（3x30毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（2.00克）通过快速色谱（100g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(48:1)和0.25%氨（25%在水中）提纯。将该混合级分（560毫克）再通过快速色谱（38g,20x2.5cm）用二氯甲烷/异丙醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。结构单元编号6(极性非对映异构体)产量：511mg(28%)，无色油，其还含有大约20%的非极性非对映异构体。1H-NMR(CDCl3):1.53–1.63(m,4H);1.67-1.75(m,2H);1.85–1.92(m,2H);1.95(t,2H,J=6.8Hz);2.28(s,6H);2.77(s,2H);3.21–3.26(m,2H);5.71(brs,1H);7.13–7.26(m,5H).13C-NMR(CDCl3):28.2;29.0;35.3;36.7;37.4;38.6;41.5;57.6;125.7;127.7;130.8;139.2;182.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=287.3,Rt=1.0min。结构单元编号7(非极性非对映异构体)产量：970mg(54%)，白色固体熔点：202-204ºC1H-NMR(CDCl3):1.05–1.19(m,4H);1.67–1.80(m,4H);2.00–2.14(m,2H);2.30(s,6H);2.62(s,2H);3.15(t,2H,J=7.2Hz);5.90(brs,1H);7.00–7.13(m,2H);7.15–7.28(m,3H).13C-NMR(CDCl3):26.9;28.6;31.6;37.0;38.8;43.6;57.1;125.6;127.7;130.6;139.3;183.3.LC-MS:m/z:[M+H]+=287.3,Rt=2.3min。结构单元编号8和9步骤1：(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亚环己基)-乙酸乙酯在氩气下将叔丁醇钾（3.01克，26.9毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.02克，5.33毫升，26.9毫摩尔）在纯N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-(二甲基氨基)-4-(噻吩-2-基)环己酮（4.0克，17.9毫摩尔）在纯N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入冰-水（75克）中，该水性悬浮液用二乙醚（4x50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：5.20g(99%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);2.03–2.12(m,2H);2.13(s,6H);2.15–2.27(m,2H);2.90–3.09(m,4H);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(s,1H);6.87(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1,5.1Hz).LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=249.2(90%),Rt=2.8min。步骤2：(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基-环己基)-乙酸乙酯将三水合四正丁基氟化铵（5.10克，19.5毫摩尔）和硝基甲烷（5.40克，4.79毫升，88.5毫摩尔）添加到(4-二甲基氨基-4-噻吩-2-基亚环己基)-乙酸乙酯粗产物（5.20克，17.7毫摩尔）在四氢呋喃（120毫升）中的溶液中并将该混合物在70℃下搅拌3小时，然后在45℃下搅拌18小时。然后将反应混合物在真空中浓缩。残留物借助快速色谱（200克，20x4.0cm）用环己烷/乙酸乙酯（1:9）提纯。产量：4.9g(78%)，橙色油1H-NMR(CDCl3):1.20–1.28(m,3H);1.44–1.53(m,4H);1.77–1.88(m,4H);2.09(s,6H);2.46和2.61(2s,2H);4.04–4.22(m,2H);4.62和4.77(s,2H);6.82–6.85(m,1H);7.02–7.06(m,1H);7.22–7.25(m,1H).LC-MS:m/z:[M+H]+=355.2,Rt=2.5min。这是大约1:1比率的非对映异构体混合物，其仍被大约15%离析物污染。步骤3:8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(结构单元编号8，极性非对映体，结构单元编号9，非极性非对映体)将(4-二甲基氨基-1-硝基甲基-4-噻吩-2-基环己基)-乙酸乙酯的非对映异构体混合物（4.90克，13.8毫摩尔）在乙醇（138毫升）中的溶液添加到铁粉（3.85克，69毫摩尔）和氯化铵（18.5克，345毫摩尔）在水（14毫升）中的混合物中并将该混合物在回流下加热5小时。然后过滤反应混合物，将饱和碳酸氢钠溶液（4毫升）添加到滤液中并将该混合物在真空中浓缩。残留物通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(10:1)和1%氨（32%在水中）分离。产量：2.33g(61%)，大约1:1比率的非对映异构体混合物该非对映异构体混合物通过反复中压色谱（230g,3.6x46cm）或快速色谱（100g,20x4.0cm）分离，所用柱材料是球形硅胶（PharmPrep60CC(40-63μm)且所用洗脱剂是二氯甲烷/甲醇95:5和1%氨（32%在H2O中）。样品与硅胶重量的比率各自独立地为大约1:200。结构单元编号8(极性非对映体)熔点：215ºC，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.47–1.55(m,2H);1.78–1.86(m,2H);1.97–2.09(m,4H);2.10(s,6H);2.12(s,2H);3.23(s,2H);5.69(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.05(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.25(dd,1H,J=1.2,5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7,38.1;38.8;43.1;53.0;59.3;123.4;124.9;126.3;142.6;177.5.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2(100%)和[M+H]+=279.2(16%),Rt=1.3min。结构单元编号9(非极性非对映异构体)熔点：213-222ºC，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.46–1.54(m,2H);1.76–1.84(m,2H);1.93–2.12(m,4H);2.09(s,6H);2.26(s,2H);3.08(s,2H);5.78(brs,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.24(dd,1H,J=1.1,5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):32.7;32.8;38.1;38.9;42.5;53.6;59.5;123.4;124.8;124.9;126.3;142.7;177.5.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=234.2(100%)和[M+H]+=279.2(22%),Rt=1.4min。结构单元编号10:步骤1：环戊-1-烯溴化镁将镁（1.70克，70毫摩尔）和碘晶体在安全装置中加热以形成碘气体。将该混合物冷却至室温，然后加入无水四氢呋喃（17毫升）和另外的碘晶体。然后逐滴加入1-溴环戊烯（10.3克，70毫摩尔）在无水四氢呋喃（23毫升）中的溶液以使该反应混合物开始沸腾。将该混合物在回流下搅拌另外1小时，然后冷却至室温。由此获得的溶液用于下一步骤。步骤2：(8-环戊-1-烯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺将8-(二甲基氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（6.05克，28.7毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到来自步骤1的溶液（最多70毫摩尔）中。将该混合物在室温下搅拌整夜，然后在60℃下搅拌2小时，此后在用冰冷却的同时加入饱和氯化铵溶液（50毫升）和水（50毫升）。用4N氢氧化钠溶液将该混合物的pH调节至9。分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x50毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。产量：2.54g(35%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.50–1.60(2H,m);1.70–1.94(8H,m);2.20(6H,s);2.24–2.30(2H,m);2.31–2.39(2H,m);3.88–3.96(4H,m);5.53(1H,m).13C-NMR(CDCl3):23.6;29.0;31.4;32.2;33.1;38.5;58.4;64.1;109.0;128.2;143.8.LC-MS:[M+H]+:m/z=252.3,Rt=1.9min。步骤3:(8-环戊基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺将5%在活性氧化铝上的铑（2.05克，1毫摩尔）添加到(8-环戊-1-烯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（2.53克，10毫摩尔）在无水甲醇（220毫升）中的溶液中。将该悬浮液在50℃下和在4bar氢气压力下搅拌18小时，然后经已预先用甲醇洗涤的硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩。产量：2.51g(100%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.20–1.34(2H,m);1.38–1.64(10H,m);1.68–1.78(2H,m);1.82–1.94(2H,m);2.07(1H,m);2.27(6H,s);3.91–3.94(4H,m).13C-NMR(CDCl3):25.0;28.0;28.5;30.0;37.8;43.8;57.5;64.1;109.6。步骤4:4-环戊基-4-二甲基氨基环己酮将(8-环戊基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺（5.21克，20.5毫摩尔）在1M硫酸水溶液（150毫升）中的溶液在室温下搅拌48小时。该混合物用二氯甲烷（2x70毫升）洗涤。用4N氢氧化钠溶液使水性相呈碱性并用二氯甲烷（4x50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：3.52g(82%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.18–1.34(2H,m);1.40–1.80(8H,m);1.96–2.08(2H,m);2.10–2.22(3H,m);2.34(6H,s);2.51–2.63(2H,m).13C-NMR(CDCl3):24.9;28.6;30.1;36.6;37.2;38.0;43.4;57.5.通过gHMBC谱在212ppm检测到羰基碳。LC-MS:[M+H]+:m/z=210.3,Rt=0.8min。步骤5:(4-环戊基-4-二甲基氨基亚环己基)-乙酸乙酯将叔丁醇钾（2.99克，26.7毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（6.74克，5.98毫升，30.1毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该溶液冷却至室温，然后加入4-环戊基-4-二甲基氨基环己酮（3.96克，18.9毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入冰-水（75克）中。该悬浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。这些合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。首先将甲苯反复添加到残留物中，该混合物每次再在真空中浓缩，此后用环己烷重复该程序。将这一残留物（5.49克）置于乙酸乙酯（30毫升）中，该溶液用10%浓度甲酸（5x30毫升）萃取。用4N氢氧化钠溶液使合并的酸性水性相呈碱性并用二氯甲烷（5x30毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：4.36g(77%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.14–1.70(13H,m);1.78–2.40(5H,m);2.32(6H,s);2.57(1H,brt,J=13.9Hz);3.55(1H,brd,J=12.6Hz);4.13(2H,q,J=7.0Hz);5.58(1H,s)。步骤6:(4-环戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基环己基)-乙酸乙酯将硝基甲烷（1.22毫升，1.07毫升，20毫摩尔）添加到(4-环戊基-4-二甲基氨基亚环己基)-乙酸乙酯（4.35克，15.6毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（5.36克，17毫摩尔）在无水四氢呋喃（37毫升）中的混合物中。将该溶液在70℃下搅拌7.5小时，然后在45℃下搅拌18小时。将该混合物在真空中浓缩。残留物（9.9克）通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用环己烷/乙酸乙酯（1:4）提纯。产量：3.04g(57%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.26(0.3H,t,J=7.0Hz);1.27(2.7H,t,J=7.1Hz);1.30–1.75(16H,m);2.06(1H,m);2.24(6H,s);2.46(0.2H,s);2.59(1.8H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.58(1.8H,s);4.81(0.2H,s)13C-NMR(CDCl3):14.2;25.05;24.14;25.4;28.1;28.45;28.50;35.0;36.8;37.7;43.6;44.0;44.1;57.4;60.1;60.2;84.3;171.3。此为非对映异构体混合物。步骤7:8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将50%浓度的雷尼镍水性悬浮液（1.15毫升）添加到(4-环戊基-4-二甲基氨基-1-硝基甲基环己基)-乙酸乙酯（3.04克）在甲醇（50毫升）中的溶液中。将该悬浮液在60℃下和在5bar氢气压力下搅拌5小时。该悬浮液经硅藻土过滤，过滤器上的残留物用甲醇（2x10毫升）洗涤并将滤液在真空中浓缩。产量：2.36g(100%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.16–1.80(16H,m);2.05(1H,m);2.12(0.3H,s);2.20(1.7H,s);2.26(6H,s);3.09(1.7H,s);3.18(0.3H,s);6.04(1H,brs)。这是大约7:1比率的非对映异构体混合物。步骤8:8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯将二碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩尔）在无水乙腈（20毫升）和4-二甲基氨基吡啶（69毫克，0.87毫摩尔）中的溶液添加到8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（2.36克，8.92毫摩尔）在无水乙腈（60毫升）中的溶液中，然后将该混合物在50℃下搅拌整夜。由于该转化（1H-NMR）不完全，追加碳酸二叔丁酯（2.14克，9.83毫摩尔）并将该混合物在50℃下搅拌另外18小时。将该混合物在真空中浓缩并将残留物置于二氯甲烷（100毫升）中。将该溶液用水（3x80毫升）和饱和氯化钠溶液（2x50毫升）洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（3.54克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(98:2-95:5)提纯。非极性非对映异构体产量：1.74g(53%)，黄色固体1H-NMR(CDCl3):1.16–1.36(6H,m);1.38–1.63(6H,m);1.51(9H,s);1.64–1.80(4H,m);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.40(2H,s);3.44(2H,s)。极性非对映异构体产量：408mg(12%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.10–1.85(25H,m);2.06(1H,m);2.25(6H,s);2.32(2H,s);3.54(2H,s)。步骤9:8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(结构单元编号10,非极性非对映异构体)将三氟乙酸（10毫升）添加到8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-非极性非对映异构体（1.74克，4.77毫摩尔）在无水二氯甲烷（75毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌整夜。将该混合物在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（150毫升）中，将该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3x50毫升）洗涤。将水性相用二氯甲烷/异丙醇混合物（4:1,3x50毫升）萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。结构单元编号10:产量：1.08g(86%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.16–1.82(16H,m);2.06(1H,m);2.21(2H,s);2.26(6H,s);3.10(2H,s);5.86(1H,brs)。结构单元编号11(8-丁基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺在充分加热的装置中，在用冰冷却的同时，将实施例编号19（5.00克，19.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液添加到氢化锂铝（3.01克，79.2毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的悬浮液中，并将该混合物在50℃下搅拌18小时，然后在室温下搅拌72小时。在用冰冷却的同时将水（3毫升）、15%浓度的氢氧化钠溶液（3毫升）和另外的水（9毫升）逐滴添加到反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。该悬浮液随后经海砂过滤，残留物用四氢呋喃洗涤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物数次置于二氯甲烷（3x25毫升）中，该溶液各自独立地再在真空中浓缩。结构单元编号11:产量：4.71g(100%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):0.87(3H,t,J=7.1Hz);1.14–1.33(10H,m);1.44–1.57(8H,m);2.13(6H,s);2.80(2H,t,J=7.1Hz);3.65(1H,brs)。结构单元编号12步骤1:8-环戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮在氩气气氛下在0℃下将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（1.96克，8.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（40毫升）中的溶液逐滴添加到环戊基甲基碘化镁的溶液（大约32毫摩尔）中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在用冰冷却的同时加入饱和氯化铵溶液（80毫升）。分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（1.88克）通过快速色谱（100g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。产量：519mg(21%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):0.98–1.10(2H,m);1.10–1.17(2H,m);1.30–1.40(4H,m);1.42–1.84(9H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.17(6H,s);3.28(2H,dd,J=13.9和0.8Hz);6.51(1H,s).13C-NMR(CDCl3):25.2;27.2;29.1;32.2;35.3;36.1;36.9;38.9;43.8;56.2;183.3。步骤2:(8-环戊基甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺(结构单元编号12)在用冰冷却的同时将8-环戊基甲基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（539毫克，1.93毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（368毫克，9.7毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中。将该混合物在50℃下搅拌18小时，此后在用冰冷却的同时逐滴加入水（377微升）、1N氢氧化钠溶液（754微升）和另外的水（754微升）。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后经硫酸钠过滤，过滤器上的残留物用四氢呋喃洗涤，并将滤液在真空中浓缩。产量：463mg(90%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.00–1.12(2H,m);1.17–1.27(2H,m);1.31–1.95(17H,m);2.18(6H,s);2.64(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz).无法识别NH信号.13C-NMR(CDCl3):25.0;29.8;31.8;35.1;36.0;36.7;37.2;37.4;42.6;46.6;56.9;60.7。结构单元编号138-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(结构单元编号13,极性非对映体)将三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（实施例编号252，极性非对映异构体）（900毫克，2.3毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（30毫升）添加到残留物中，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（622毫克）通过快速色谱（18g,20x2.0cm）用二氯甲烷/甲醇(14:1)和0.5%氨（25%在水中）提纯。结构单元编号13(极性非对映异构体)产量：502mg(75%)，白色固体熔点：198-201ºC1H-NMR(CDCl3):1.46–1.54(2H,m);1.72–1.80(2H,m);1.85–2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.25(2H,s);2.45(3H,d,J=1.0Hz);3.07(2H,s);5.72(1H,brs);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.66–6.69(1H,m).13C-NMR(CDCl3):15.2;32.6;32.8;38.2;38.9;42.3;53.7;59.7;124.5;125.0;137.9;177.4.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=248.3(100%)和[M+H]+=293.3(10%),Rt=2.2min。结构单元编号148-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(实施例编号14,非极性非对映体)将三氟乙酸（5毫升）添加到8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（实施例编号251,非极性非对映异构体）（820毫克，2.09毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将二氯甲烷（30毫升）添加到残留物中，该混合物用饱和碳酸氢钠溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（530毫克）通过快速色谱（18g,20x2.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。结构单元编号14(非极性非对映异构体)产量：425mg(70%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.46–1.56(2H,m);1.74–1.84(2H,m);1.86–2.09(4H,m);2.11(6H,s);2.115(2H,s);2.47(3H,d,J=1.1Hz);3.22(2H,s);5.78(1H,brs);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.67–6.69(1H,m).13C-NMR(CDCl3):15.2;32.6;38.1;38.8;43.2;52.7;59.4;124.5;124.9;137.9;140.0;177.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=293.3,Rt=2.2min。结构单元编号15步骤1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液逐滴添加到苯基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩尔）中，在氩气下冷却至0℃，然后将该混合物在室温下搅拌18小时。在加入饱和氯化铵溶液（15毫升）后，分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x30毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：601mg(92%)，白色固体(粗产物)非对映异构体混合物:极性:非极性比率=1:2。借助1H-NMR谱中在3.27（极性非对映异构体）和3.02ppm（非极性非对映异构体）的HN-CH2基团的单重峰测定非对映异构体比率。步骤2:8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-甲酸叔丁酯将二碳酸二-叔丁酯（4.05克，18.6毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩尔）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩尔）在无水乙腈（300毫升）和无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3天。由于该反应不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩尔）在无水乙腈（10毫升）中的溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时并在室温下搅拌18小时。然后在真空中除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3x50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（7.00克）通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提纯。非极性非对映异构体产量：1.40g(22%)，白色固体熔点：174-176ºC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72–1.82(2H,m);1.96–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10–2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26–7.31(3H,m);7.36–7.41(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=2.6min。极性非对映异构体产量：1.26g(20%)，白色固体熔点：176-181ºC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.90–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15–2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=3.0min。步骤3:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(非极性非对映体;结构单元编号15)将三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非极性非对映异构体）（1.46克，3.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.03g(96%)，白色固体熔点：>260°C1H-NMR(CDCl3):1.37–1.46(2H,m);1.76–1.84(2H,m);1.90–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15–2.27(2H,brs);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m)。烷基化剂•3-氯-2,2-二甲基丙腈在-78℃下将异丁腈(7g,101.2mmol)添加至LDA溶液(76mL,2M在THF中)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后在-78℃下添加溴氯甲烷(39.16g,303.6mmol)的溶液并在RT下搅拌16h。将反应混合物冷却至-70℃并用饱和氯化铵溶液淬灭。将有机产物用DCM(3X50mL)萃取并将合并的有机层用用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸馏以产生粗化合物。通过在70-1200C下高真空蒸馏提纯以收集纯级分以产生液体形式的7g(43%)的3-氯-2,2-二甲基丙腈。•苯甲磺酸3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基酯•步骤1:苯甲磺酸2-溴乙基-4-甲基酯在室温下将吡啶(96.87mL,1.20mol)逐滴添加至对甲苯磺酰氯(45.76g,240.05mmol)。在室温下向反应混合物添加2-溴乙醇(30g,240.05mmol)并搅拌2h。将反应混合物冷却至50C并用5NHCl淬灭。将有机产物用二乙醚(200mLx3)萃取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸馏以产生粗化合物。通过在硅胶(60-120)上的柱色谱通过使用在石油醚中的7-9%乙酸乙酯作为洗脱液提纯以产生液体形式的38g(56%)的2-溴乙基-4-甲基-苯甲磺酸酯。•步骤2:苯甲磺酸3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基酯在-780C下将异丁腈(20g,289.39mmol)添加至新鲜制备的LDA溶液(用在1LTHF中的45.28mL的二异丙基胺处理115.75mL的2.5MnBuLi)。将反应混合物在-780C下搅拌30min。然后在-780C下添加2-溴乙基-4-甲基-苯甲磺酸酯(38g,136.69mmol)的溶液并搅拌1h。将反应混合物温热至-100C并用饱和氯化铵溶液淬灭。将有机产物用乙酸乙酯(3X100mL)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸馏以产生粗化合物。通过在硅胶(100-200)上的柱色谱通过使用在石油醚中的10%乙酸乙酯作为洗脱液提纯以产生液体形式的4.2g(11%)的3-氰基-3-甲基丁基-4-甲基苯甲磺酸酯。•4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物•步骤1:四氢-噻喃-4-甲酸向四氢-噻喃-4-甲酸乙酯(4.15g,23.8mmol)在四氢呋喃、甲醇和水(4:2:1)(168ml)的混合物中的搅拌溶液添加LiOH,H2O(3.0g,71.44mmol)。然后在室温下将反应混合物搅拌16h。蒸发全部溶剂并将残留物溶解在水(100ml)中并通过醚(2X50ml)洗涤。然后将水性层通过2(N)HCl溶液酸化并然后通过乙酸乙酯(2X50ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以提供白色固体形式的化合物四氢-噻喃-4-甲酸(50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.3)(3.3g,94.8%)。•步骤2:四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯向化合物四氢-噻喃-4-甲酸(3.85g,26.333mmol)在二氯甲烷(75ml)中的搅拌溶液添加中间体-1(52.66g,263.33mmol)在t-BuOH(75ml)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物经过滤纸过滤并将滤液用乙酸乙酯(250ml)稀释。将有机层用水(2X100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥以获得粗产物材料。将粗产物通过柱色谱(100-200目硅胶；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提纯以提供浅黄色液体形式的化合物四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯(4.8g,90.1%)。•步骤3:4-(2-苄氧基-乙基)-四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯在-780C下在氩气气氛下向二异丙基胺(4.52ml,33.217mmol)在四氢呋喃(100ml)中的搅拌溶液逐滴添加n-Buli(14.7ml,30.83mmol)。然后将反应混合物在00C下搅拌30min。在-780C下将化合物四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯(4.8g,23.72mmol)在四氢呋喃(66ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物并然后在相同温度下搅拌1h。然后在-780C下将(2-溴-乙氧基甲基)-苯(4.86ml,29.65mmol)逐滴添加至反应混合物并然后在室温下搅拌1h。通过添加饱和氯化铵溶液(50ml)将反应混合物淬灭。将有机层分离并将然后水性部分通过乙酸乙酯(2X50ml)萃取。将合并的有机层用水(2X100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得粗产物材料。将粗产物通过柱色谱(100-200目硅胶；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提纯以提供无色液体形式的化合物4-(2-苄氧基-乙基)-四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯(5.9g,79.21%)。•步骤4:4-(2-(苄氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物向化合物4-(2-苄氧基-乙基)-四氢-噻喃-4-甲酸叔丁酯(5.9g,18.789mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3:1)(180ml)中的搅拌溶液添加过硫酸氢钾试剂(46.14g,75.15mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下蒸发全部溶剂并将然后残留物溶解在水(200ml)中。然后通过乙酸乙酯(2x200ml)萃取水性部分。将合并的有机层用水(2X100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得粗产物材料，将其通过柱色谱(100-200目硅胶；40%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提纯以产生灰白色固体形式的4-(2-(苄氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(5.8g,89.2%)。•步骤5:4-(2-羟基乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物通过氩气将o化合物4-(2-(苄氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(5.8g,16.76mmol)在乙醇(290ml)中的溶液充分去氧。然后在氩气气氛下将Pd/C(10%)(1.1g)添加至反应混合物。通过氩气再次将反应混合物去氧并最终在氢气气氛下将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物经由硅藻土床过滤并用乙醇(100ml)洗涤。然后滤液在减压下浓缩以获得灰白色固体形式的化合物4-(2-羟基乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(60%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)(4.4g,94.43%)。•步骤6:4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物向化合物4-(2-羟基乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(4.4g,15.82mmol)在二氯甲烷(110ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(4.3ml,31.46mmol)。然后在00C下将甲磺酰氯(1.48ml,18.99mmol)逐滴添加至反应混合物。然后将反应混合物在00C下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥以获得粗产物材料。粗产物通过柱色谱(230-400目硅胶；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提纯以提供白色固体形式的化合物4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氢-2H-噻喃-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(4.5g,79.9%)。•4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸叔丁酯•步骤1:四氢-吡喃-4-甲酸向四氢-吡喃-4-甲酸甲酯(2g,13.87mmol)在四氢呋喃、甲醇和水的混合物(4:2:1)(70ml)中的搅拌溶液添加LiOH,H2O(1.74g,41.61mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发全部溶剂并将残留物溶解在水(50ml)中并通过醚(2X30ml)洗涤。然后将水性层通过2(N)HCl溶液酸化并然后通过乙酸乙酯(2X50ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以提供白色固体形式的化合物四氢-吡喃-4-甲酸(50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.3)(4.5g,49.9%)。•步骤2:四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物四氢-吡喃-4-甲酸(0.46g,4.36mmol)在二氯甲烷(10ml)中的搅拌溶液添加中间体-1(7.07g,35.38mmol)在t-BuOH(10ml)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物经过滤纸过滤并将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释。将有机层用水(2X30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥以获得粗产物材料。将粗产物通过柱色谱(100-200目硅胶；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提纯以提供浅黄色液体形式的化合物四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(0.47g,71.32%)。•步骤3:4-烯丙基-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯在-780C下在氩气气氛下向二异丙基胺(2.2ml,16.107mmol)在四氢呋喃(45ml)中的搅拌溶液逐滴添加n-Buli(7.36ml,15.456mmol)。然后在00C下将反应混合物搅拌30min。在-780C下将化合物四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,12.88mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物并然后在相同温度下搅拌1h。在-780C下将烯丙基溴(2.18g,18.032mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液逐滴添加至反应混合物并然后在室温下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭。将有机层分离并将然后水性部分通过乙酸乙酯(2X50ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得粗产物材料。粗产物通过柱色谱(100-200目硅胶；10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提纯以提供浅黄色液体形式的化合物4-烯丙基-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.6g,89.3%)。•步骤4:4-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-烯丙基-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(3.0g,13.274mmol)在丙酮(75ml)和水(75ml)中的搅拌溶液添加脱水锇酸钾(0.166gm,0.4513mmol)。然后将反应混合物在00C下冷却并以15min间隔添加碘酸钠(11.35gm,53.096mmol)四次。将其搅拌2h。在减压下将丙酮蒸馏出并将水性层用二氯甲烷(2X100ml)萃取。将合并的有机层用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩以获得浅黄色液体形式的化合物4-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(10%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)(2.9g,95.8%)。•步骤5:4-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-(2-氧代-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.6gm,11.4mmol)在甲醇(20ml)中的冷搅拌溶液分批添加NaHB4(0.433mmol,11.4mmol)。然后将反应混合物在00C下搅拌1h。将反应混合物通过添加冰(10g)淬灭。然后将反应混合物在旋转蒸发器中浓缩并将残留物溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥以获得粗产物材料。粗产物通过柱色谱(230-400目硅胶；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.4)提纯以提供白色固体形式的化合物4-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(1.3g,49.5%)。•步骤6:4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯向化合物4-(2-羟基-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,10.42mmol)在二氯甲烷(55ml)中的搅拌溶液添加三乙胺(2.84ml,20.48mmol)。然后在00C下逐滴添加甲磺酰氯(1.43g,12.5mmol)至反应混合物。然后将反应混合物在00C下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(2X50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥以获得粗产物材料。将粗产物通过柱色谱(230-400目硅胶；50%乙酸乙酯/己烷；Rf-值-0.5)提纯以提供白色固体形式的化合物4-(2-甲磺酰基氧基-乙基)-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(2.4g,74.78%)。实施例编号1(E)-1-[8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮将肉桂酰氯(170mg,1.02mmol)添加至(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(极性非对映体)(233mg,0.85mmol)和三乙胺(128mg,176μl,1.3mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释并用25%浓度碳酸钾溶液(2x10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(407mg)通过在PharmPrep上的快速色谱(40-63μm,18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(50:1)提纯。实施例编号1(极性非对映异构体)产量：255mg(74%)，白色固体熔点：145-150ºC1H-NMR(CDCl3):1.10–1.29(m,3H);1.57–1.80(m,7H);2.30和2.31(2s,6H);2.62和2.65(2s,2H);3.14和3.19(2s,2H);3.57(t,1H,J=7.3Hz);3.62(t,1H,J=7.2Hz);6.50和6.68(2d,1H,J=15.5Hz);7.05–7.55(m,10H);7.61和7.65(2d,1H,J=9.0Hz).13C-NMR(CDCl3):29.6;29.7;29.8;29.9;36.9;37.0;37.1;37.7;39.7;40.0;42.2;44.2;44.9;54.4;54.8;57.7;118.6;118.8;125.7;126.0;127.8;127.9;128.0;128.69;128.72;129.5;130.5;130.7;135.4;138.8;139.2;141.4;141.6;164.8;164.9.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=403.4,Rt=3.1min。实施例编号2(E)-1-[8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮将肉桂酰氯(120mg,0.72mmol)添加至(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非极性非对映体)(165mg,0.6mmol)和三乙胺(92mg,126μl,0.9mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在室温下用二氯甲烷(20ml)并用25%浓度碳酸钾溶液(2x10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(253mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(30:1)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号2(非极性非对映异构体)产量：208mg(86%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.15–1.28(m,4H);1.47和1.56(2t,2H,J=7.2Hz);1.65–1.90(m,4H);2.30(s,6H);2.64(s,2H);3.30和3.35(2s,2H);3.53和3.56(2t,2H,J=7.1Hz);6.65和6.69(2d,1H,J=6.2Hz);7.10–7.15(m,2H);7.17–7.38(m,6H);7.48–7.52(m,2H);7.64和7.68(2d,1H,J=7.0Hz).13C-NMR(CDCl3):29.0;29.1;29.5;29.6;32.0;33.6;36.5;36.6;37.0;39.9;42.0;44.8;45.3;57.6;58.8;59.9;118.5;118.9;125.6;125.7;127.7;127.75;127.8;128.7;129.4;130.6;130.65;135.4;139.0;139.3;141.3;141.5;164.6;164.7。NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=403.4,Rt=3.2min。实施例编号3(3,8-二苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(实施例编号3,非极性非对映体)将苯甲醛(117mg,111μl,1.1mmol)和冰醋酸(500μl)添加至(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非极性非对映体)(178mg,0.65mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。在添加氰基硼氢化钠(173mg,2.7mmol)后将混合物在室温下搅拌24h。然后将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，添加饱和碳酸氢钠溶液(25ml)并将相分离。将水性相用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(231mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号3(非极性非对映异构体)产量：163mg(69%)，白色固体熔点：不可测定1H-NMR(CDCl3):1.14–1.28(m,4H);1.33(t,2H,J=6.9Hz);1.58–1.70(m,4H);2.27(s,8H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.51(s,2H);7.10–7.29(m,10H).13C-NMR(CDCl3):29.5;32.8;35.2;36.8;37.1;40.9;54.1;57.6;60.7;68.6;125.5;126.6;127.7;128.0;128.6;130.7;139.5.LC-MS:m/z:[M+H]+=363.4,Rt=2.1min。实施例编号4(E)-1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号4,极性非对映体)将肉桂酰氯(90mg,0.54mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(极性非对映体)(120mg,0.45mmol)和三乙胺(68mg,93μl,0.68mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1.5h。然后将1M碳酸钾溶液(5ml)添加至反应混合物并将混合物搅拌15min。分离相并将水性相随后用二氯甲烷(2x5ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(246mg)通过快速色谱(35g,24x2cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。实施例编号4(极性非对映体)产量：143mg(80%)，黄色固体。熔点：127-129ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.28–1.38(m,2H);1.59–1.78(m,4H);2.01(s,10H);3.29(s,1H);3.44(t,1H,J=7.2Hz);3.55(s,1H);3.69(t,1H,J=7.01Hz);6.92–7.00(m,2H);7.03–7.12(m,2H);7.34–7.51(m,4H);7.65–7.76(m,2H).13C-NMR(CDCl3):31.2;32.9;33.5;35.6;38.1;40.1;42.1;44.4;45.0;56.3;59.9;118.4;118.6;123.4;123.7;124.9;125.2;126.2;126.4;127.8;127.9;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.8;164.8;165.0.一些C信号由于酰胺结构而翻倍。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=350.2(100%)和[M+H]+:m/z=395.3(10%),Rt=3.1min。实施例编号5(E)-1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号5,非极性非对映体)将肉桂酰氯(98mg,0.59mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(非极性非对映体)(130mg,0.49mmol)和三乙胺(75mg,103μl,0.74mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1h。然后将碳酸钾溶液(5ml)添加至混合物并将混合物搅拌15min。然后相分离并随后将水性相用二氯甲烷(3x5ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(200mg)借助快速色谱(18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。由于获得的产物(125mg)仍含有杂质，将反应混合物置于乙酸乙酯(20ml)中并将混合物用甲酸酸化和用水(3x10ml)萃取。用1M碳酸钾溶液使酸性水性相呈碱性并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将碱性提取的合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。实施例编号5(非极性非对映异构体)产量：109mg(57%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.42–1.51(m,2H);1.68–1.79(m,2H);1.82(t,1H,J=7.2Hz);1.91(t,1H,J=7.2Hz);2.05–2.11(m,4H);2.12(s,6H);3.336和3.375(2s,2H);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.3Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.72(d,0.5H,J=15.5Hz);6.85(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);6.87(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dt,1H,J=3.6,5.2Hz);7.24(ddd,1H,J=1.1,5.1,6.1Hz);7.30–7.39(m,3H);7.46–7.54(m,2H);7.66(d,0.5H,J=15.5Hz);7.68(d,0.5H,J=15.5Hz).13C-NMR(CDCl3):30.9;31.0;33.1;38.1;38.1;40.1;42.3;44.6;45.2;53.4;56.4;57.5;59.8;118.5;123.5;124.9;126.3;127.8;128.7;129.5;130.9;135.3;141.7;164.9。NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=350.2(100%)和[M+H]+=395.3(25%),Rt=3.04min。实施例编号68-二甲基氨基-N-乙基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酰胺(实施例编号6,极性非对映体)异氰酸乙酯(55mg,61μl,0.77mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(极性非对映体)(130mg,0.49mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。然后将1M碳酸钾溶液(1ml)添加至反应混合物并将混合物搅拌30min并然后在真空中浓缩。残留物在乙酸乙酯和碳酸钾溶液之间分相并将水性相用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物借助快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)提纯。实施例编号6(极性非对映体)产量：150mg(91%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.12(t,3H,J=7.3Hz);1.38(ddd,2H,J=3.5,10.3,13.6Hz);1.62(t,2H,J=7.1Hz);1.64–1.72(m,2H);1.86–1.96(m,2H);2.08(s,6H);2.11–2.19(m,2H);3.18(brs,2H);3.23(dd,1H,J=5.6,7.0Hz);3.27(dd,1H,J=5.5,7.2Hz);3.35(t,2H,J=7.1Hz);4.11(t,1H,J=5.0Hz);6.84(d,1H,J=3.6Hz);7.02(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.22(d,1H,J=5.1Hz).13C-NMR(CDCl3):15.7;31.3;33.2;35.3;36.7;38.1;41.6;43.9;55.1;59.9;123.4;125.0;126.2;142.7;156.9.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=291.2(100%)和[M+H]+=336.3(50%),Rt=2.5min。实施例编号7(3-苄基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(实施例编号7,极性非对映体)将苯甲醛(79mg,75μl,0.74mmol)和氰基硼氢化钠(161mg,2.57mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(极性非对映体)(150mg,0.57mmol)在甲醇(5ml)中的浑浊溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在添加乙酸(0.57ml)之后将混合物在室温下搅拌另外2h。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液(25ml)稀释并用二氯甲烷/2-丙醇(4:1,3x20ml)的混合物萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(209mg)借助快速色谱(20g,20x2.0cm)用甲醇和0.1%氨(25%在H2O中)提纯。实施例编号7(极性非对映体)产量：153mg(76%)，白色固体熔点：59-60ºC1H-NMR(CDCl3):1.39(ddd,2H,J=3.2;10.1和13.1Hz);1.52(t,2H,J=6.8Hz);1.65–1.75(m,2H);1.78–1.94(m,2H);2.08(s,6H);2.08–2.16(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.57(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.0和3.5Hz);7.03(dd,1H,J=3.6和5.1Hz);7.20–7.32(m,6H).13C-NMR(CDCl3):33.8;34.4;38.1;41.1;53.7;59.7;60.8;65.4(br.);123.1;124.9;126.1;126.7;128.2;128.7;139.5.无法识别噻吩基-C信号(约143ppm)。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=310.3(100%)和[M+H]+:m/z=355.3(8%),Rt=1.0min。实施例编号8二甲基-[3-(吡啶-4-基-甲基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺(实施例编号8,极性非对映体)将吡啶-4-甲醛(133mg,117μl,1.24mmol)和氰基硼氢化钠(270mg,4.3mmol)添加至二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(极性非对映体)(250mg,0.95mmol)在甲醇(9ml)中的浑浊溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在添加乙酸(0.95ml)后将混合物在室温下搅拌另外3h。将吡啶-4-甲醛(66mg,58μl,0.61mmol)再次添加至反应溶液并将混合物在室温下搅拌1h。然后将反应混合物用碳酸氢钠溶液(30ml)稀释并用二氯甲烷/2-丙醇(4:1,3x30ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(480mg)借助快速色谱(45g,10x3.5cm)用甲醇和0.2%氨(25%在H2O中)提纯。实施例编号8(极性非对映体)产量：155mg(46%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.40(ddd,2H,J=3.4;10.0和13.3Hz);1.53(t,2H,J=6.9Hz);1.67–1.75(m,2H);1.79–1.96(m,2H);2.07(s,6H);2.06–2.11(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.56(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.1和3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.5和5.1Hz);7.22(dd,1H,J=1.0和5.1Hz);7.24–7.26(m,2H);8.52(dd,2H,J=1.6和4.4Hz).13C-NMR(CDCl3):33.7;34.2;38.1(2C);41.2;53.7;59.4;59.6;65.5;123.2;123.5(2C);124.9;126.1;148.7;149.7.无法识别噻吩基-C信号(约143ppm)。LC-MS:[MH–HNMe2]+:m/z=276.3(100%)和[M+H]+:m/z=321.3(16%),Rt=0.3min。实施例编号98-苄基-8-(二甲基氨基)-N-乙基-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酰胺(实施例编号9,非极性非对映体)将异氰酸乙酯(67mg,75μl,0.95mmol)添加至(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非极性非对映体)(166mg,0.61mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌整夜。在添加二氯甲烷(20ml)之后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x15ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(200mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号9(非极性非对映异构体)产量：167mg(80%)，白色固体熔点：45-47ºC1H-NMR(CDCl3):1.11(t,3H,J=7.1Hz);1.15–1.26(m,4H);1.44(t,2H,J=7.1Hz);1.62–1.80(m,4H);2.28(s,6H);2.62(s,2H);3.02(s,2H);3.19–3.29(m,4H);4.01(brs,1H);6.99–7.28(m,5H).13C-NMR(CDCl3):15.8;29.1;29.7;33.2;35.3;36.6;37.0;41.5;44.3;57.6;58.6;125.7;127.8;130.6;139.2;156.9.LC-MS:m/z:[M+H]+=344.4,Rt=2.6min。实施例编号10(8-苄基-3-(吡啶-4-基甲基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(实施例编号10,非极性非对映体)将4-吡啶甲醛(117mg,104μl,1.1mmol)和冰醋酸(500μl)添加至(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(非极性非对映体)(174mg,0.64mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。在添加氰基硼氢化钠(173mg,2.7mmol)后将混合物在室温下搅拌20h。在添加饱和碳酸氢钠溶液(25ml)后将混合物用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(197mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号10(非极性非对映异构体)产量：75mg(30%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.01–1.28(m,4H);1.34(t,2H,J=6.9Hz);1.59–1.72(m,4H);2.72(s,2H);2.78(s,6H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.50(s,2H);7.10–7.13(m,2H);7.15–7.25(m,5H);8.48–8.50(m,2H).13C-NMR(CDCl3):29.4;32.7;35.1;36.8;37.1;41.1;54.1;57.6;59.4;68.7;123.5;125.6;127.7;130.7;139.5;148.8;149.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=364.4,Rt=0.4min。实施例编号11步骤1:N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺将8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(非极性非对映体)(345mg,1.28mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液添加至氢化锂铝(245mg,6.4mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的悬浮液，在用冰冷却的同时,并然后将混合物在60ºC下搅拌整夜。在用冰冷却的同时，将水(200μl)、1N氢氧化钠溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并将混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液经海沙过滤并将残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：329mg(99%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.32(m,2H);1.53–1.62(m,2H),1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(brs,2H);1.87–1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23–2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H)。步骤2:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号11,非极性非对映体)将三乙胺(94mg,129μl,0.93mmol)和肉桂酰氯(123mg,0.74mmol)添加至N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(非极性非对映体)(160mg,0.62mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x20ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(247mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号11(非极性非对映异构体)产量：146mg(60%)，油1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(m,2H);1.64–1.76(m,2H);1.86和1.95(2t,2H,J=7.2Hz);2.05(s,6H);2.06–2.28(m,4H);3.30和3.31(2s,2H);3.66和3.72(2t,2H,J=7.2Hz);6.60和6.72(2d,1H,J=15.5Hz);7.24–7.41(m,8H);7.46–7.54(m,2H);7.64和7.68(2d,1H,J=9.9Hz).13C-NMR(CDCl3):30.4;30.5;31.1;31.2;34.2;38.1;40.3;42.5;44.6;45.2;56.7;57.9;60.6;118.4;118.7;126.6;127.4;127.5;127.6;127.7;127.8;128.68;128.74;129.4;129.5;135.3;135.4;136.7;141.6;141.7;164.8.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=389.4,Rt=3.1min。实施例编号12步骤1:N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺在用冰冷却的同时，将8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(非极性非对映体)(413mg,1.5mmol)在无水四氢呋喃(70ml)中的溶液添加至氢化锂铝(285mg,7.5mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的悬浮液，并然后将混合物在60ºC下搅拌整夜。在用冰冷却的同时，将水(200μl)、1N氢氧化钠溶液(500μl)和另外的水(500μl)添加至混合物，并将混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液经海沙过滤并将残留物用四氢呋喃洗涤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：374mg(96%)，油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56–1.67(m,2H);1.78–1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17–2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24–7.33(m,3H);7.34–7.40(m,2H)。步骤2:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号12,极性非对映体)将三乙胺(97mg,133μl,0.96mmol)和肉桂酰氯(128mg,0.77mmol)添加至N,N-二甲基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-胺(极性非对映体)(165mg,0.64mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x20ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(290mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号12(极性非对映异构体)产量：169mg(68%)，油1H-NMR(CDCl3):1.28–1.39(m,2H);1.57–1.74(m,4H);1.82–2.01(m,2H);2.04和2.05(2s,6H);2.20–2.46(m,2H);3.54–3.67(m,4H);6.71和6.77(2d,1H,J=15.4Hz);7.27–7.43(m,8H);7.50–7.57(m,2H);7.68和7.72(2d,1H,J=5.6Hz).13C-NMR(CDCl3):30.1;31.0;31.3;31.4;36.0;38.0;38.1;40.3;42.4;44.4;45.0;55.5;56.2;60.8;118.5;118.7;126.5;126.7;127.6;127.7;127.8;127.81;127.9;128.7;128.8;129.5;129.54;135.3;135.4;137.4;141.7;164.87;164.92.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=389.4,Rt=3.1min。实施例编号13(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号13,极性非对映体)将肉桂酰氯(143mg,0.86mmol)添加至8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮(极性非对映体)(200mg,0.72mmol)和三乙胺(110mg,152µl,1.1mmol)在纯二氯甲烷(10ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。然后用1M碳酸钾溶液将反应混合物调整至pH9-10并搅拌15min。分离相并将水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(296mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提纯，由此获得210mg。由于仍存在些微的非极性杂质，将产物借助在球状硅胶上的快速色谱(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)乙酸乙酯/甲醇(4:1)再次提纯。实施例编号13(极性非对映异构体)产量：185mg(63%)，无色粘性油1H-NMR(DMSO-d6):1.29–1.38(m,2H);1.58–1.68(m,3H);1.73(t,J=6.9Hz,1H);1.88–1.98(m,4H);2.01(s,6H);2.41(s,3H);3.27(s,1H);3.43(t,J=7.2Hz,1H);3.54(s,1H);3.69(t,J=7.0Hz,1H);6.69–6.73(m,2H);7.35–7.49(m,5H);7.66–7.74(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):15.3;31.0;32.8;38.2;38.3;42.0;44.5;45.0;120.1;120.5;125.1;125.2;125.3;128.4;128.5;128.6;129.1,129.2;129.3,129.9;130.0;135.5,135.6,137.2,140.6,140.7,164.2.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=364.2,Rt=3.2min。实施例编号143-苄基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(实施例编号14,极性非对映体)将8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(极性非对映异构体)(200mg,0.72mmol)和叔丁醇钾(98mg,0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物在室温下搅拌40min，然后添加苄基溴(149mg,104μl,0.87mmol)并在室温下进行搅拌另外3h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释和用水(3x10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物借助快速色谱(38g,20x2.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)提纯。由于获得的产物(155mg)仍含有杂质，将其借助快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)再次提纯。实施例编号14(极性非对映异构体)产量：120mg(45%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.43(ddd,2H,J=3.7,9.1,13.1Hz);1.64–1.73(m,2H);1.83–1.95(m,2H);1.97–2.05(m,2H);2.05(s,6H);2.24(s,2H);3.07(s,2H);4.43(s,2H);6.83(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.21–7.25(m,3H);7.27–7.36(m,3H).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.4;38.0;44.3;46.5;57.2;59.3;123.5;124.9;126.3;127.6;128.2;128.7;136.5;173.6.LC-MS:m/z:[M+H]+=369.3,Rt=2.5min。实施例编号153-苄基-8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(实施例编号15,非极性非对映体)将8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(非极性非对映异构体)(135mg,0.49mmol)和叔丁醇钾(66mg,0.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温下搅拌40min，然后添加苄基溴(101mg,70μl,0.59mmol)并在室温下进行搅拌另外3h。然后将反应混合物稀释用乙酸乙酯(50ml)稀释和用水(3x10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物借助快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)+1%氨(25%在H2O中)提纯。实施例编号15(非极性非对映异构体)产量：113mg(62%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.43(m,2H);1.67–1.76(m,2H);1.92–2.06(m,4H);2.09(s,6H);2.39(s,2H);2.92(s,2H);4.40(s,2H);6.80(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.00(dd,1H,J=3.5,5.1Hz);7.16–7.22(m,3H);7.24–7.32(m,3H).13C-NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.5;38.1;43.5;46.5;57.9;59.6;123.5;125.0;126.2;127.5;128.1;128.6;136.4;142.6;173.7.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=324.2(100%)和[M+H]+=369.3(65%),Rt=2.9min。实施例编号16[3-苄基-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(实施例编号16,极性非对映体)将苯甲醛(99mg,95μl,0.9mmol)、乙酸(720μl)和氰基硼氢化钠(204mg,3.2mmol)相继添加至二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺(极性非对映体)(200mg,0.72mmol)在纯甲醇(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌4h。然后将饱和碳酸氢钠溶液(30ml)添加至反应混合物并将混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)(3x50ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(248mg)通过球状硅胶上的快速色谱(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用含有1%氨(25%在H2O中)的甲醇提纯。实施例编号16(极性非对映异构体)产量：139mg(52%)，无色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.39(ddd,J=13.5,10.4,3.4Hz,2H);1.52(t,J=6.9Hz,2H);1.64-1.70(m,4H);1.73–1.85(m,2H);2.08(s,6H);2.39(s,2H);2.46(d,J=1.0Hz,3H);2.54(t,J=6.9Hz,2H);3.57(s,2H);6.60(d,J=3.5Hz,1H);6.67(td,J=3.1,1.0Hz,1H);7.20–7.24(m,1H);7.27–7.33(m,4H).13C-NMR(CDCl3):15.3;33.6;35.0;38.2;41.0;53.7;59.8;60.8;76.8;77.5;124.3;124.9;126.7;128.1;128.7;137.5;139.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=369.2,Rt=1.8min。实施例编号17[8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯基甲酮(实施例编号17,极性非对映体)将苯甲酰氯(121mg,99μl,0.86mmol)添加至二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺(极性非对映体)(200mg,0.72mmol)和三乙胺(110mg,152µl,1.1mmol)在纯二氯甲烷(10ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。然后用1M碳酸钾溶液将反应混合物调整至pH9-10和搅拌15min。相分离，将水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(289mg)通过球状硅胶上的快速色谱(PharmPrep60CC,40-63mm,10g,20x1.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(4:1)提纯。实施例编号17(极性非对映异构体)产量：197mg(72%),黄色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.49(m,2H);1.57–1.62(m,2H);1.65(t,J=7.4Hz,1.4H);1.70(t,J=7.1Hz,2.6H);1.87–2.03(m,2H);2.05(s,4H);2.14(s,2H);2.47(s,3H);3.31(s,1.3H);3.45(t,J=7.0Hz,0.7H);3.55(s,0.7H);3.66(t,J=7.4Hz,1.3H);6.60(d,J=3.4Hz,0.7H);6.63(d,J=3.5Hz,0.3H);6.67(d,J=1.0Hz,0.7H);6.68(d,J=1.0Hz,0.3H);7.37–7.41(m,3H);7.47–7.50(m,2H).由于酰胺结构一些H信号翻倍（旋转异构体）。13C-NMR(CDCl3):15.3;30.8;31.5;32.7;33.1;35.9,38.0;38.1;40.3;42.1;44.4;47.8;58.9;60.4;124.4;124.5;125.0;125.2;127.0;127.1,127.9;128.2;128.4;129.7;129.9;137.0;137.8;138.0;169.9;170.0.由于酰胺结构一些C信号翻倍（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=383.2,Rt=3.1min。实施例编号33[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-(1H-咪唑-1-基)-甲酮(实施例编号33,极性非对映体)将羰基二咪唑(487mg,3mmol)添加至环丙基乙酸(250mg,242μl,2.5mmol)在纯四氢呋喃(10ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min。将二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(实施例编号21)(397mg,1.5mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加至该混合物并将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物在真空中浓缩，将1M碳酸钾溶液(20ml)添加至残留物并将混合物用二氯甲烷(3x10ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物借助快速色谱(38g,20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(1:1)+1%乙酸提纯。实施例编号33(极性非对映异构体)产量：250mg(47%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.38–1.49(2H,m);1.66–1.75(2H,m);2.03(6H,s);2.09–2.18(2H,m);2.24(6H,s);2.27–2.34(2H,m);2.35(2H,s);3.58(2H,s);3.67(2H,t,J=7.2Hz);6.97(1H,dd,J=3.6和1.1Hz);7.08–7.11(2H,m);7.12–7.19(2H,m);7.22–7.27(2H,m);7.36(1H,dd,J=5.1和1.0Hz);7.40(1H,s);8.11(1H,s);10.45(2H,brs).13C-NMR(CDCl3):21.3;31.1;31.2;37.4;46.7;56.1;65.1;117.9;127.4;127.6;128.4;129.0;136.5;137.1;149.4;176.6。该物质含有一摩尔当量的咪唑。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=314.3(100%),Rt=2.1min。实施例编号46步骤1:10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮将物质D(方程式1)(1.4g,6.6mmol)和叔丁醇钾(892mg,7.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室温下搅拌30min并然后添加苄基溴(1.36g,950μl,7.95mmol)。4h后在室温下将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释和用水(3x40ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.94g(97%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.44–1.65(4H,m);1.83–1.95(4H,m);2.00–2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6和7.3Hz);3.92–3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17–7.23(2H,m);7.26–7.35(3H,m)。步骤2:10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷在室温下将10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(1.94g,6.43mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液添加至氢化锂铝(962mg,25.7mmol)在四氢呋喃(8ml)中的悬浮液并将混合物在60ºC下搅拌18h。将反应混合物冷却至0ºC，添加水(1ml)、1N氢氧化钠溶液(1ml)和另外的水(3ml)并将混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液过滤经过硫酸钠和将残留物用四氢呋喃(20ml)洗涤。将滤液浓缩并在真空中干燥。产量：1.80g(97%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.54–1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18–7.36(5H,m).LC-MS:[M+H]+:m/z=288.3,Rt=2.1min。步骤3:2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮将10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷(1.80g,6.2mmol)在1M硫酸(60ml)中的溶液搅拌20h在室温下。然后将反应溶液用二乙醚(2x25ml)洗涤，用4M氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH~9)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。将合并的有机二氯甲烷相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.10g(73%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25–2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22–7.35(5H,m)。步骤4:2-苄基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈将4N盐酸(1.35ml,5.4mmol)并然后2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(1.10g,4.5mmol)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(4ml)中的溶液添加至40%浓度的二甲基胺水溶液(2.3ml,18.1mmol)，冷却至0ºC。将氰化钾(586mg,9mmol)添加至该混合物并将混合物在室温下搅拌20h。在添加水(30ml)后将混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并浓缩。产量：1.27g(95%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.53–1.79(8H,m);2.00–2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36–2.37(1H,m);2.55–2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20–7.26(1H,m);7.28–7.32(4H,m)。步骤5:(3-苄基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(实施例编号46,非极性非对映体)在0ºC下在氩气下将2-噻吩基锂在四氢呋喃(15ml,15mmol)中的1M溶液逐滴添加至2-苄基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.50g,5mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液。将反应溶液在室温下搅拌20h并之后在回流下加热2h。然后在室温下将20%浓度的氯化铵溶液(20ml)添加至反应混合物。分离相并将水性相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物置于四氢呋喃(5ml)中，添加2M盐酸(20ml)并将混合物在室温下搅拌20h。然后将反应溶液用二乙醚(20ml)洗涤，用4M氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(1.25g)通过快速色谱(80g,20x4cm)用二氯甲烷/甲醇/氨(25%在H2O中)(100:5:0.2)提纯。将不纯的非极性非对映异构体(360mg)通过快速色谱(30g,21x2.5cm)用甲醇和0.5%氨(25%在H2O中)再次提纯。未进行对已知极性非对映异构体的分离。实施例编号46(非极性非对映异构体)产量：225mg(12%)棕色油1H-NMR(CDCl3):1.35–1.45(2H,m);1.61–1.72(4H,m);1.85–2.00(2H,m);2.01–2.13(2H,m);2.10(6H,s);2.23(2H,s);2.59(2H,t,J=6.9Hz);3.53(2H,s);6.82(1H,dd,J=3.5和1.0Hz);7.01(1H,dd,J=5.1和3.5Hz);7.17–7.30(6H,m).13C-NMR(CDCl3):33.5;34.3;38.2;41.0;54.1;59.8;60.7;66.9;123.2;125.0;126.1;126.7;128.1;128.6;139.5.LC-MS:[M+H]+:m/z=355.4,Rt=2.0min。实施例编号58步骤1:8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-4-酮在氩气下将8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.76g,7.9mmol)在纯四氢呋喃(75ml)中的悬浮液缓慢逐滴添加至0.5M5-氯-2-噻吩基溴化镁(5.29g,48ml,23.9mmol)在四氢呋喃中的悬浮液，形成澄清溶液。然后将溶液在50ºC下搅拌整夜。在添加饱和氯化铵溶液(100ml)后将四氢呋喃在真空中去除。将获得的水溶液用二氯甲烷(3x50ml)萃取并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(2.45g)借助快速色谱(100g,20x4.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)提纯。产量：1.47g(59%)，黄色固体。熔点：198-201ºC1H-NMR(CDCl3):1.28–1.34(2H,m);1.61–1.68(2H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.12(6H,s);2.17(2H,dt,J=13.1和3.1Hz),2.32–2.40(2H,m);3.28–3.32(2H,m);5.90(1H,brs);6.60(1H,d,J=3.8Hz);6.83(1H,d,J=3.8Hz).13C-NMR(CDCl3):27.9;31.5;32.7;37.9;38.7;43.1;58.9;123.1;125.2,127.4;144.4;182.4.LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=268.2,Rt=2.6min。步骤2:[8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺将硼-二甲硫醚络合物在四氢呋喃（6.42毫升，12.8毫摩尔）中的2M溶液添加到8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-4-酮（1.34克，4.3毫摩尔）在纯四氢呋喃（150毫升）中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌4小时和在50℃下搅拌整夜。由于该反应尚未完成，再加入相同量的2M硼烷-二甲硫醚络合物并将该混合物在回流下搅拌另外6小时和在室温下搅拌整个周末。将水（100毫升）添加到反应溶液中并将该混合物在真空中浓缩。将甲苯、甲醇和二氯甲烷（3x各30毫升）相继添加到该残留物中，再将该混合物在真空中浓缩。粗产物不经提纯即进一步反应。产量：1.95g(151%)，粘性黄色油1H-NMR谱显示所有预期信号。LC-MS:m/z:[MH–HNMe2]+=254.3,Rt=2.7min。产物含量为最多66%。步骤3:(E)-1-[8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-3-苯基丙酮(实施例58，非对映体)将肉桂酰氯(268mg,1.6mmol)添加至[8-(5-氯-2-噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(400mg的粗产物，最多0.9mmol)和三乙胺(203mg,279μl,2.0mmol)在纯二氯甲烷(30ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。由于反应尚未完成，再次添加相同量的三乙胺和肉桂酰氯并将混合物在室温下搅拌另外24h。然后用1M碳酸钾溶液将反应混合物调整至pH9-10并搅拌15min。分离相并将水性相用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(800mg)通过球状硅胶上的快速色谱(PharmPrep60CC,40-63μm,38g,20x2.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(97:3)(其含有1%氨(25%在水中))提纯。实施例编号58(非对映异构体)产量：220mg(58%)，黄色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6):1.38–1.49(2H,m);1.66–1.73(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.85–2.02(4H,m);2.11(4H,s);2.13(2H,s);3.50(2H,d,J=7.1Hz);3.62(1.3H,d,J=7.2Hz);3.67(0.7H,d,J=7.2Hz);6.59–6.63(1H,m);6.69–6.74(1H,m);6.82–6.87(1H,m);7.35–7.39(3H,m);7.51–7.55(2H,m);7.67–7.72(1H,m).13C-NMR(DMSO-d6):27.9;31.1;31.5;32.5;32.7;33.1;35.6;37.2;37.9;38.1;38.6;40.0;42.1;44.4;45.0;118.4;118.6;125.4;125.6;127.8;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.9;164.9.一些C信号由于酰胺结构而翻倍（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=384.3,Rt=3.3min。实施例编号61步骤1:8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在充分加热的装置中在-78℃下在氩气下将2.5M正丁基锂在己烷中的溶液（2.2毫升，5.5毫摩尔）逐滴添加到8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯（实施例编号79）（1.55克，4.3毫摩尔）在纯四氢呋喃（100毫升）中的溶液中并将该混合物在此温度下搅拌30分钟。该溶液变成黄色。将N-苯磺酰基-N-氟苯磺酰胺（1.74克，5.5毫摩尔）在纯四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到其中，然后将该混合物缓慢温热至室温并在此温度下进一步搅拌18小时。该溶液变成红色。在加入饱和氯化铵溶液（50毫升）后，在真空中除去四氢呋喃。所得水溶液用二氯甲烷萃取（3x30毫升），合并的有机相用饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.50克）通过在球形硅胶上的快速色谱（PharmPrep60CC,40-63μm,100g,20x4.0cm）用乙酸乙酯/异丙醇（99:1）提纯。产量：无法测定，因为获得纯度不同的各种混合级分，橙色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.46(9H,s);1.57–1.66(4H,m);1.78–1.97(4H,m);2.11(2H,s);2.13(4H,s);3.18(0.7H,s);3.22(1.3H,s);3.32(0.7H,t,J=7.1Hz);3.37(1.3H,t,J=7.1Hz);6.35–6.40(1H,m);6.42(1H,t,J=3.5Hz).13C-NMR(DMSO-d6):28.6;31.3;32.1;32.9;36.6;37.0;38.1;40.7;41.5,44.0;44.4;55.6,60.2;79.1;106.3;121.3;154.8;162.5;165.4。由于酰胺结构（旋转异构体），一些C信号翻倍。因此，也没有测定C-F偶联常数。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=383.4,Rt=3.3min。步骤2:[8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺将三氟乙酸（15毫升）添加到8-二甲基氨基-8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（1.35克，最多3.5毫摩尔，被轻微污染）在纯二氯甲烷（60毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应溶液在真空中浓缩并将二氯甲烷（50毫升）添加到残留物中。所得溶液用饱和碳酸氢钾溶液（3x30毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物不经提纯即进一步反应。产量：738mg(粗产物)，橙色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.43(2H,ddd,J=13.1,8.1和4.9Hz);1.61(2H,t,J=7.3Hz);1.68–1.74(2H,m);1.86–1.99(4H,m);2.10(6H,s);2.88(2H,s);3.09(2H,t,J=7.3Hz);5.02(1H,br.s);6.38(1H,dd,J=4.0和1.7Hz);6.42(1H,dd,J=4.0和3.1Hz)。步骤3:(E)-1-[8-(二甲基氨基)-8-(5-氟噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号61，极性非对映体)将肉桂酰氯(170mg,1.0mmol)添加至[8-(5-氟噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(240mg,0.8mmol,粗产物)和三乙胺(129mg,177μl,1.3mmol)在纯二氯甲烷(20ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌18h。然后用1M碳酸钾溶液将反应混合物调整至pH9-10并搅拌15min。分离相并将水性相用二氯甲烷(3x10ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物(354mg)通过在球状硅胶上的快速色谱(PharmPrep60CC,40-63μm,18g,20x2.0cm)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提纯。实施例编号61(极性非对映异构体)产量：190mg(54%)，淡色固体泡沫。熔点：61-63ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.38–1.49(2H,m);1.67–1.71(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.84–2.02(4H,m);2.12(3H,s);2.13(3H,s);3.50(1H,s);3.51(1H,s);3.63(1H,t,J=7.1Hz);3.68(1H,t,J=7.1Hz);6.39(1H,ddd,J=12.9,4.0和1.7Hz);6.43–6.45(1H,m);6.72(1H,dd,J=15.5和4.2Hz);7.33–7.41(3H,m);7.51–7.55(2H,m);7.70(1H,dd,J=15.5和5.4Hz).13C-NMR(DMSO-d6):31.09;31.15;32.2;32.5;32.9;35.6;37.2;37.90;37.94;38.06;38.08;40.1;42.1;42.2;44.4;45.0;55.6;56.3;60.1;60.2;106.1;106.2;106.4;106.5,118.4;118.6;121.1;121.4;127.32;127.34;127.8;127.9;128.8;129.2;129.5;129.6;131.9;133.2;135.3;135.4;141.8;141.9;162.5;164.88;164.92;165.4。由于酰胺结构（旋转异构体），一些C信号翻倍。因此，也没有测定C-F偶联常数。LC-MS:m/z:[MH–NHMe2]+=368.3,Rt=3.2min。实施例编号67步骤1:8-环戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮将环戊烯基甲基溴化镁溶液（最多17毫摩尔）逐滴添加到8-(二甲基氨基)-1-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（958毫克，4.32毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物加热至60℃并在此温度下搅拌1小时。在用冰冷却的同时将饱和氯化铵溶液（25毫升）和水（20毫升）添加到该悬浮液中。分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（2x30毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物（900毫克）通过快速色谱（85g,4.0x20cm）用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨（25%在水中）提纯。产量：527mg(46%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.18–1.26(2H,m);1.31–1.41(2H,m);1.75–1.85(2H,m);1.97(2H,t,J=6.9Hz);2.01–2.10(2H,m);2.11–2.20(2H,m);2.18(6H,s);2.22–2.36(4H,m);3.25–3.30(2H,m);5.44(1H,m);6.38(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):23.6;28.2;29.1;31.9;32.9;34.0;38.3;38.6;38.8;43.2;56.9;125.8;146.0;183.2.LC-MS:[M+H]+:m/z=263.4,Rt=2.3min。步骤2:8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮将5%在氧化铝上的铑（960毫克，0.47毫摩尔）添加到8-环戊-1-烯基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（2.5克，9.5毫摩尔）在无水甲醇（20毫升）中的溶液中并将该混合物在2bar氢气压力下搅拌3小时。再将甲醇（20毫升）添加到该混合物中并将该混合物在2bar氢气压力下搅拌另外2小时。由于该离析物尚未反应，将该反应混合物用甲醇（110毫升）稀释，再加入5%在氧化铝上的铑（1.92克，0.95毫摩尔）并在4bar氢气压力下进行氢化20小时。该悬浮液经硅藻土过滤，残留物用甲醇洗涤，并将滤液在真空中浓缩。使残留物在乙酸乙酯和10%浓度的柠檬酸溶液（各40毫升）之间分相。有机相用10%浓度的柠檬酸溶液（3x80毫升）洗涤。用4M氢氧化钠溶液使合并的酸性水性相呈碱性并用二氯甲烷（4x50毫升）萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物通过快速色谱（85g,20x4.0cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。产量：757mg(30%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.14(2H,dd,J=11.8和1.2Hz);1.20–1.34(4H,m);1.40–1.63(6H,m);1.73(2H,dd,J=14.9和2.8Hz);1.98–2.14(5H,m);2.28(6H,s);3.29–3.30(2H,m);6.20(1H,s).13C-NMR(CDCl3):25.0;26.5;27.3;28.3;31.9;37.9;38.9;44.2;44.4;57.4;183.4.LC-MS:[M+H]+:m/z=265.4.4,Rt=2.2min。步骤3:8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮在用冰冷却的同时将8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮（758毫克，2.8毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（542毫克，14.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（10毫升）中的悬浮液中。将该悬浮液在50℃下搅拌4小时。在用冰冷却的同时将水（560微升）、1M氢氧化钠溶液（1.1毫升）和另外的水（1.1毫升）添加到该混合物中。将该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后经硫酸钠过滤。该残留物用四氢呋喃洗涤并将滤液在真空中浓缩。产量：689mg(96%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.11–1.20(2H,m);1.22–1.36(4H,m);1.40–1.70(12H,m);1.98(1H,brs);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.61(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz).LC-MS:[M+H]+:m/z=251.4,Rt=0.3min。步骤4:(8-环戊基-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基苯基甲酮(实施例编号67,非对映体)将苯甲酰氯(231mg,189μl,1.64mmol)添加至8-环戊基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-1-酮(345mg,1.37mmol)和三乙胺(207mg,284μl,2.05mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌5h。然后将25%浓度的碳酸钾溶液(13ml)添加至反应混合物并将混合物在室温下搅拌15min。分离相并将水性相用二氯甲烷(2x15ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物置于二乙醚(20ml)中并将溶液用10%浓度的甲酸溶液(3x40ml)萃取。用4M氢氧化钠溶液使合并的酸性水性相呈碱性并用二氯甲烷(4x30ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。实施例编号67(非对映异构体)产量：460mg(94%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.11–1.39(6H,m);1.40–1.86(12H,m);2.05(1H,m);2.20(4H,s);2.28(2H,s);3.17(1.3H,s);3.41(0.7H,s);3.47(0.6H,t,J=7.0Hz);3.71(1.4H,t,J=7.3Hz);7.35–7.41(3H,m);7.45–7.52(2H,m).13C-NMR(CDCl3):25.1;26.9;27.0;28.4;29.2;30.0;32.0;33.9;37.7;37.9;40.9;42.7;44.0;44.3;44.9;48.2;57.8;57.9;59.5;62.9;127.0;128.2;129.5;137.3;169.8.LC-MS:[M+H]+:m/z=355.4,Rt=2.9min。实施例编号69和实施例编号70步骤1:10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮将物质D(方程式1)(1.4g,6.6mmol)和叔丁醇钾(892mg,7.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在室温下搅拌30min并然后添加苄基溴(1.36g,950μl,7.95mmol)。4h后在室温下将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释和用水(3x40ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.94g(97%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.44–1.65(4H,m);1.83–1.95(4H,m);2.00–2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6和7.3Hz);3.92–3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17–7.23(2H,m);7.26–7.35(3H,m)。步骤2:10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷在室温下将10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(1.94g,6.43mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液添加至氢化锂铝(962mg,25.7mmol)在四氢呋喃(8ml)中的悬浮液并将混合物在60ºC下搅拌18h。将反应混合物冷却至0ºC，添加水(1ml)、1N氢氧化钠溶液(1ml)和另外的水(3ml)并将混合物在室温下搅拌1h。将悬浮液经硫酸钠过滤并将残余物用四氢呋喃(20ml)洗涤。将滤液浓缩并在真空中干燥。产量：1.80g(97%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.54–1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18–7.36(5H,m).LC-MS:[M+H]+:m/z=288.3,Rt=2.1min。步骤3:2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮将10-苄基-1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷(1.80g,6.2mmol)在1M硫酸(60ml)中的溶液在室温下搅拌20h。然后将反应溶液用二乙醚(2x25ml)洗涤，用4M氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH~9)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。将合并的有机二氯甲烷相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.10g(73%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25–2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22–7.35(5H,m)。步骤4:2-苄基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈将4N盐酸(1.35ml,5.4mmol)并然后2-苄基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(1.10g,4.5mmol)在甲醇(10ml)和四氢呋喃(4ml)中的溶液添加至40%浓度的二甲基胺水溶液(2.3ml,18.1mmol)，冷却至0ºC。将氰化钾(586mg,9mmol)添加至该混合物并将混合物在室温下搅拌20h。在添加水(30ml)后将混合物用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并浓缩。产量：1.27g(95%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.53–1.79(8H,m);2.00–2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36–2.37(1H,m);2.55–2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20–7.26(1H,m);7.28–7.32(4H,m)。步骤5:[3-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-苯基甲酮(实施例编号69,非极性非对映体和实施例编号70,极性非对映体)在0ºC下在氩气下将苯基锂在二正丁基醚(2.1ml,3.78mmol)中的1.8M溶液逐滴添加至2-苄基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(927mg,3.1mmol)在无水四氢呋喃(8ml)中的溶液。将反应溶液缓慢温热至室温并然后搅拌20h。之后，在0ºC下添加2M盐酸(5.5ml)，在室温下搅拌混合物5h，添加水(5ml)并用4M氢氧化钠溶液使混合物呈碱性(pH~9-10)。分离相并将水性相用二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(60g，硅胶PharmPrep60CC，13x4cm)用乙酸乙酯/环己烷(1:4)和0.5%氨(25%在H2O中)提纯。实施例编号69(非极性非对映异构体)产量：40mg(3%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.24–1.31(2H,m);1.45(2H,t,J=6.9Hz);1.47–1.56(4H,m);1.97–2.04(2H,m);2.23(6H,s);2.37(2H,s);2.45(2H,t,J=6.9Hz);3.54(2H,s);7.14–7.34(7H,m);7.37–7.43(1H,m);8.14–8.16(1H,m);8.16–8.18(1H,m).13C-NMR(CDCl3):25.5;35.0;38.4;39.7;41.4;52.9;60.5;63.5;69.0;126.9;127.8;128.2;128.6;129.5;131.5;138.1;203.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.0min。实施例编号70(极性非对映异构体)产量：40mg(3%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.25–1.35(2H,m);1.47–1.55(2H,m);1.62–1.72(4H,m);2.02–2.10(2H,m);2.22(2H,s);2.32(6h,s);2.58(2H,t,J=6.8Hz);3.53(2H,s);7.18–7.38(7H,m);7.43–7.48(1H,m);8.19–8.24(2H,m).13C-NMR(CDCl3):42.7;34.5;34.7;38.4;41.2;54.2;60.5;68.7;69.2;126.9;127.8;128.2;128.7;129.5;131.5;138.0;203.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.3min。实施例编号71和实施例编号72[3-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-噻吩-2-基甲酮(实施例编号71,非极性非对映体和实施例编号72,极性非对映体)在0ºC下在氩气下将2-噻吩基锂在四氢呋喃(9.7ml,9.68mmol)中的1M溶液逐滴添加至2-苄基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(实施例编号178，步骤4)(2.4g,8.1mmol)在无水四氢呋喃(24ml)中的溶液。将反应溶液缓慢温热至室温并搅拌20h。然后在0ºC下添加2M盐酸(20ml)，将混合物在室温下搅拌5h并然后用4M氢氧化钠溶液使混合物呈碱性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x50ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。由于亚胺水解不完全，将2M盐酸添加至残留物(2.8g)并将混合物在室温下搅拌48h。然后将反应混合物用二乙醚(10ml)洗涤，用4M氢氧化钠溶液使其呈碱性(pH~9-10)并用二氯甲烷(3x25ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(2g)通过快速色谱(200g,26x5cm)用乙酸乙酯/环己烷(1:2)和0.5%氨(25%在H2O中)提纯。将不纯的极性非对映异构体(170mg)通过快速色谱(16g,20x2cm)用乙酸乙酯/环己烷(1:2)和0.5%氨(25%在H2O中)再次提纯。实施例编号71(非极性非对映异构体)产量：170mg(6%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.52–1.65(8H,m);1.94–2.02(2H,m);2.20–2.31(6H,m);2.44(2H,s);2.53(2H,t,J=7.0Hz);3.61(2H,s);7.04(1H,t,J=4.3Hz);7.27–7.38(5H,m);7.45(1H,d,J=5.0Hz);7.93(1H,d,J=3.2Hz).13C-NMR(CDCl3):26.0;34.9;38.5;39.7;41.3;53.0;60.5;63.4;68.1;126.5;126.9;128.2,128.6,133.5;133.8;138.4;197.9.LC-MS:[M+H]+:m/z=383.3,Rt=2.3min。实施例编号72(极性非对映异构体)产量：140mg(4%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.50–1.72(8H,m);1.93–2.00(2H,m);2.27(2H,m);2.29(6H,s);2.59(2H,t,J=6.8Hz);3.54(2H,s);7.03(1H,dd,J=5.0Hz);7.18–7.33(5H,m);7.45(1H,brdd,J=5.0和1.0Hz);7.91(1H,brdd,J=3.8和1.1Hz).LC-MS:[M+H]+:m/z=377.4,Rt=2.3min。实施例编号73步骤1:2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亚环己基]-乙酸乙酯在氩气下将叔丁醇钾（2.82克，25.1毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（5.60克，4.8毫升，25.1毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后将4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(噻吩-2-基)环己酮（3.96克，16.8毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水（80克）中。该水性悬浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：4.79g(93%)，棕色油1H-NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);1.76–1.85(m,2H);1.87–2.02(m,4H);2.12–2.20(m,1H);2.44–2.57(m,1H);2.89–3.05(m,2H);3.11(t,4H,J=6.9Hz);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(brs,1H);6.89(d,1H,J=3.5Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,1.5Hz);7.25–7.28(m,1H,被CDCl3信号叠加)。步骤2:2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)环己基]-乙酸乙酯将硝基甲烷（1.24克，1.09毫升，20.3毫摩尔）添加到2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-(2-噻吩基)亚环己基]-乙酸乙酯（4.79克，15.7毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（5.43克，17.2毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的混合物中并将该混合物在70℃下搅拌6小时和在45℃下搅拌18小时。该反应混合物然后在真空中浓缩，粗产物（12.0克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/环己烷（9:1）提纯。产量：4.18g(74%)，黄色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10–1.24(m,3H);1.37–1.47(m,2H);1.63–1.86(m,8H);2.42和2.46(2s,2H);2.92–2.99(m,4H);3.98–4.05(m,2H);4.68和4.69(2s,2H);6.96(dt,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09–7.12(m,1H);7.47(dd,1H,J=5.1,1.0Hz).这是大约2:3比率的非对映异构体混合物。步骤3:8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮将2-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-(硝基甲基)-4-(2-噻吩基)环己基]-乙酸乙酯（3.90克，10.7毫摩尔）在乙醇（100毫升）中的溶液添加到铁粉（2.84克，53毫摩尔）、氯化铵（14.2克，265毫摩尔）和水（10毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌4小时。过滤该混合物，残留物用乙醇洗涤。通过添加5%浓度的碳酸氢钠溶液（8毫升）使滤液呈碱性，然后在真空中浓缩。粗产物（6.30克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。分隔开的非极性和极性非对映异构体的混合物（1.60克）通过在PuriFlash柱（PF-15SIHP,40g,15μm）和2个PuriFlash柱（PF-15SIHP,120g,15μm）上在8-10bar下的中压色谱用二氯甲烷/异丙醇（9:1）和1%氨（25%在水中）提纯。非极性非对映异构体产量：504mg(16%)，白色固体熔点：180-183ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.31–1.40(m,2H);1.63–1.77(m,8H);2.02(s,2H);2.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);6.95(d,1H,J=3.5Hz);7.10(dd,1H,J=8.6,3.5Hz);7.41(brs,1H);7.46(d,1H,J=5.1Hz)。极性非对映异构体产量：772mg(25%)，白色固体熔点：170-172ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.30–1.40(m,2H);1.62–1.82(m,8H);1.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);3.03(s,2H);6.95(dd,1H,J=3.5Hz,1.1Hz);7.10(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.45(brs,1H);7.46(dd,2H,J=5.1Hz,1.0Hz).。步骤4:8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(极性非对映体)在0℃下在氩气下将8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（极性非对映异构体）（765毫克，2.63毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（500毫克，13.1毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和l另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：696mg(96%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.1,9.4,3.7Hz);1.40–1.46(m,3H),1.60–1.90(m,8H);2.75(s,2H);2.89(t,2H,J=7.1Hz);3.07(t,4H,J=7.0Hz);6.88(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。步骤5:(E)-1-[8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号73,极性非对映体)将三乙胺(94mg,129μl,0.93mmol)和肉桂酰氯(122mg,0.73mmol)添加至8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷(极性非对映体)(170mg,0.61mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌5h。在添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x10ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(271mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯.实施例编号73(极性非对映异构体)产量：130mg(52%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.35–1.46(m,2H);1.64(t,1H,J=7.2Hz);1.67–2.03(m,9H);3.07(dd,4H,J=14.7,7.6Hz);3.50和3.52(2s,2H);3.60和3.65(2t,2H,J=7.2Hz);6.71和6.73(2d,1H,J=15.5Hz);6.87–6.89(m,1H);7.08和7.11(2dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.26–7.31(m,1H);7.32–7.42(m,3H);7.49–7.57(m,2H);7.69和7.70(2d,1H,J=15.5Hz).13C-NMR(CDCl3):16.0;16.1;30.9;31.0;31.7;35.4;36.7;40.2;42.3;44.4;45.0;46.7;46.8;56.0;56.6;58.8;59.0;118.5;118.6;123.5;123.7;124.7;125.1;126.4;126.6;127.8;127.9;128.73;128.75;129.48;129.53;135.3;135.4;141.7;164.8;164.9.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=407.4,Rt=3.1min。实施例编号74步骤1:8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷(非极性非对映体)在0℃下在氩气下将8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（非极性非对映异构体）（504毫克，1.73毫摩尔）在无水四氢呋喃（50毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（330毫克，8.65毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中并将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（300微升）、1N氢氧化钠溶液（800微升）和另外的水（800微升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤。滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：414mg(87%)，油1H-NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.4,9.9,3.7Hz);1.56–1.64(m,3H);1.70–1.93(m,8H);2.55(s,2H);2.94(t,2H,J=7.1Hz);3.08(t,4H,J=7.1Hz);6.87(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。步骤2:(E)-1-[8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号74,非极性非对映体)将三乙胺(111mg,152μl,1.1mmol)和肉桂酰氯(143mg,0.86mmol)添加至8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(2-噻吩基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷(非极性非对映体)(200mg,0.72mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌3h。在添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x20ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(330mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号74(非极性非对映异构体)产量：226mg(77%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.38–1.48(m,2H);1.62(s,1H);1.68–1.88(m,8H);1.92(t,1H,J=7.2Hz);3.09(t,4H,J=6.9Hz);3.35(d,2H,J=2.7Hz);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.1Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.71(d,0.5H,J=15.5Hz);6.87(dd,1H,J=8.9,3.5Hz);7.06–7.11(m,1H);7.26–7.39(m,4H);7.47–7.54(m,2H);7.66(dd,1H,J=15.5,7.4Hz).13C-NMR(CDCl3):15.9;30.8;30.85;31.3;40.2;42.4;44.6;45.1;46.7;118.4;118.7;123.6;126.5;127.81;127.83;128.69;128.75;129.47;129.5;135.3;135.4;141.69;141.74;164.8.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=407.3,Rt=3.0min。实施例编号78步骤1:(4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯在氩气下将叔丁醇钾（3.52克，31.4毫摩尔）添加到膦酰乙酸三乙酯（7.03克，6.2毫升，31.4毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌10分钟。然后将4-(氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基环己酮（4.81克，21毫摩尔）在无水N,N-二甲基甲酰胺（60毫升）中的溶液添加到该混合物中并将该混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入冰-水（80克）中。该水性悬浮液用二乙醚（4x40毫升）萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：6.30g(100%)，黄色油1H-NMR(DMSO-d6):1.18(t,3H,J=7.1Hz);1.65(quin,2H,J=7.0Hz);1.75–1.90(m,2H);1.96–2.10(m,3H);2.73–2.82(m,2H);2.88–2.96(m,1H);2.90(t,4H,J=6.9Hz);4.05(q,2H,J=7.1Hz);5.62(s,1H);7.23–7.45(m,5H)。步骤2:(4-氮杂环丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯将硝基甲烷（1.65克，1.45毫升，27.1毫摩尔）添加到(4-氮杂环丁烷-1-基-4-苯基亚环己基)乙酸乙酯（6.30克，21毫摩尔）和三水合四正丁基氟化铵（7.26克，23毫摩尔）在四氢呋喃（150毫升）中的混合物中并将该混合物在70℃下搅拌6小时和在45℃下搅拌18小时。由于该反应不完全，再加入三水合四正丁基氟化铵（2.42克，7.6毫摩尔）和硝基甲烷（550毫克，483微升，9毫摩尔）并将该混合物在70℃下搅拌另外5小时和在45℃下搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，残留物（17.0克）通过快速色谱（200g,20x5.7cm）用乙酸乙酯/甲醇（95:5）提纯。产量：4.92g(65%)，棕色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10和1.18(2t,3H,J=7.1Hz);1.30–1.42(m,2H);1.62(t,2H,J=6.8Hz);1.70–1.80(m,4H);1.85–1.95(m,2H);2.36(s,1H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.95–4.08(m,2H);4.63和4.73(m,2H);7.26–7.45(m,5H).LC-MS:m/z:[M+H]+=361.4,Rt=2.6和2.7min.存在4:3比率的非对映异构体混合物。步骤3:8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将(4-氮杂环丁烷-1-基-1-硝基甲基-4-苯基环己基)乙酸乙酯（4.92克，13.5毫摩尔）在乙醇（130毫升）中的溶液添加到铁粉（3.58克，67毫摩尔）、氯化铵（17.9克，334毫摩尔）和水（13毫升）的混合物中，然后将该混合物在80℃下搅拌4小时并在65℃下搅拌整夜。过滤该混合物，过滤器上的残留物用乙醇洗涤。通过添加5%浓度的碳酸氢钠溶液（8毫升）使滤液呈碱性，然后在真空中浓缩。残留物（10.0克）通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨（25%在水中）提纯。分隔出的非极性和极性非对映异构体的混合物（1.80克）通过在两个PharmPrep柱（40-63μm,200g,20x5.7cm）上的快速色谱提纯，由此获得的混合级分（670毫克）在PuriFlash柱（PF-15SIHP,200g,15μm）上各自独立地用二氯甲烷/乙醇（95:5）和1%氨（25%在水中）提纯。非极性非对映异构体产量：719mg(19%)，白色固体熔点：180-187ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.21–1.31(m,2H);1.56–1.84(m,8H);2.06(s,2H);2.85(t,4H,J=6.8Hz);2.88(s,2H);7.22–7.46(m,6H).LC-MS:m/z:[M+H]+=285.4,Rt=1.9min。极性非对映异构体产量：907mg(24%)，白色固体熔点：150-155ºC1H-NMR(DMSO-d6):1.20–1.33(m,2H);1.58–1.87(m,8H);1.88(s,2H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.07(s,2H);7.25–7.49(m,6H).LC-MS:m/z:[M+H]+=285.4,Rt=1.8min。步骤4:8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷(极性非对映体)在0℃下在氩气下将8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（极性非对映异构体）（892毫克，3.14毫摩尔）在无水四氢呋喃（80毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（599毫克，15.7毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：830mg(98%)，无色油1H-NMR(DMSO-d6):1.12–1.22(m,2H);1.23–1.30(m,2H);1.52–1.66(m,4H);1.70–1.81(m,3H);2.53(s,2H);2.70(t,2H,J=7.1Hz);2.82(t,4H,J=6.8Hz);3.34–3.42(m,2H);7.24–7.34(m,3H);7.37–7.43(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=271.4,Rt=0.4min。步骤5:(E)-1-[8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号78,极性非对映体)将三乙胺(93mg,127μl,0.92mmol)和肉桂酰氯(119mg,0.72mmol)添加至8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷(极性非对映异构体)(162mg,0.6mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x20ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(241mg)通过快速色谱(10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号78(极性非对映异构体)产量：139mg(58%)，白色固体熔点：65-69ºC1H-NMR(CDCl3):1.20–1.40(m,2H);1.51(t,1H,J=7.2Hz);1.60–1.90(m,7H);1.90–2.20(m,2H);3.00(t,4H,J=6.8Hz);3.50–3.67(m,4H);6.70(t,1H,J=15.8Hz);7.25–7.50(m,8H);7.50–7.64(m,2H);7.70(dd,1H,J=15.5,5.4Hz).13C-NMR(CDCl3):16.5;16.8;28.5;29.5;31.0;31.1;40.4;42.6;44.3;44.9,46.6;46.7;55.7;56.4;59.3;59.6;118.5;118.7;126.6;126.8;127.5;127.7;127.8;127.85;127.9;128.0;128.72;128.75;129.47;129.51;135.3;135.4;138.1;141.7;164.8;164.9.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=401.4,Rt=3.2min。实施例编号79步骤1:8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷(非极性非对映体)在0℃下在氩气下将8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮（非极性非对映异构体）（701毫克，2.46毫摩尔）在无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液逐滴添加到氢化锂铝（470毫克，12.3毫摩尔）在无水四氢呋喃（20毫升）中的悬浮液中，然后将该混合物在60℃下搅拌整夜。在加入水（500微升）、1N氢氧化钠溶液（1.3毫升）和另外的水（1.3毫升）后，将该混合物在室温下搅拌1小时，此后经海砂过滤，滤液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：663mg(95%)，无色油1H-NMR(DMSO-d6):1.10–1.20(m,2H);1.48(t,2H,J=7.0Hz);1.50–1.66(m,4H);1.70–1.80(m,3H);2.34(s,2H);2.74(t,2H,J=7.0Hz);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.20–3.40(m,2H);7.23–7.34(m,3H);7.36–7.42(m,2H).LC-MS:m/z:[M+H]+=271.4,Rt=0.2min。步骤2:(E)-1-[8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-苯基丙-2-烯-1-酮(实施例编号79,非极性非对映体)将三乙胺(98mg,134μl,0.96mmol)和肉桂酰氯(125mg,0.75mmol)添加至8-氮杂环丁烷-1-基-8-苯基)-3-氮杂螺[4.5]癸烷(非极性非对映异构体)(170mg,0.63mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。添加二氯甲烷(20ml)后将溶液用25%浓度碳酸钾溶液(2x20ml)洗涤并将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(240mg)通过在PharmPrep上的快速色谱(40-63μm,10g,20x1.5cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号79(非极性非对映异构体)产量：160mg(63%)，白色固体熔点：53-56ºC1H-NMR(CDCl3):1.30–1.40(m,2H);1.60–2.01(m,10H);2.98(t,4H,J=6.9Hz);3.28(s,2H);3.65(t,1H,J=7.2Hz);3.71(t,1H,J=7.2Hz);6.65(2d,1H,J=15.5Hz);7.27–7.52(m,10H);7.65(dd,1H,J=15.5,9.4Hz).13C-NMR(CDCl3):16.5;16.6;28.8;28.9;29.0;30.9;31.0;40.4;42.6;44.6;45.2;46.7;56.5;57.6;59.2;118.5;118.7;126.67;126.7;127.5;127.6;127.8;127.85;127.9;128.67;128.7;129.4;129.5;135.3;135.4;137.7;141.6;141.7;164.79;164.8.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=401.4,Rt=3.1min。实施例编号96和实施例编号97步骤1:溴-(5-甲基-2-噻吩基)镁将镁粉(0.06-0.3mm,875mg,36mmol)与碘晶体一起在具有滴液漏斗、回流冷凝器和氩气入口的三颈烧瓶中一起加热直到释放碘气体。10min后添加无水二乙醚(10ml)和另外的碘晶体。将2-溴-5-甲基噻吩(6.37g,4.06ml,36mmol)在无水二乙醚(2ml)中的溶液逐滴添加至沸腾的悬浮液使得混合物在没有加热下沸腾。然后在回流下将混合物加热另外50min并然后将溶液冷却至室温。产量：12ml的溴-(5-甲基-2-噻吩基)镁在二乙醚中的3M溶液。步骤2:(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯在氩气下将叔丁醇钾(10.7g,95.6mmol)添加至膦酰乙酸三乙酯(21.4g,19ml,95.6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(90ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌10min。然后将1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0g,64mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(160ml)中的溶液添加至混合物并将混合物搅拌在室温下1h并然后倒入冰-水(240g)。将水性悬浮液用二乙醚(4x100ml)萃取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：14.4g(100%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.73–1.80(4H,m);2.35–2.40(2H,m);2.92–3.02(2H,m);3.97(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);5.66(1H,s).步骤3:8-(2-硝基甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-乙酸乙酯将硝基甲烷(5.00g,4.4ml,82mmol)添加至(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)乙酸乙酯(14.4g,63.6mmol)和三水合四正丁基氟化铵(21.9g,69.6mmol)在四氢呋喃(150ml)中的混合物并将混合物在70ºC下搅拌6h和在45ºC下搅拌18h。然后将反应混合物在真空中浓缩并将粗产物(40.0g)通过快速色谱(400g,20x7.5cm)用甲基叔丁醚/环己烷(1:3)提纯。产量：14.8g(81%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.64–1.75(8H,m);2.55(2H,s);3.94(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.71(2H,s)。步骤4:1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮将8-(2-硝基甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-乙酸乙酯(5.00g,17.4mmol)在乙醇(170ml)中的溶液添加至铁粉(4.85g,87mmol)、氯化铵(23.0g,430mmol)和水(17ml)的混合物并然后将混合物在80ºC下搅拌6h。将混合物过滤，将过滤器上的残留物用乙醇洗涤并将滤液在真空中浓缩。将获得的白色固体(10g)置于水(80ml)中并将混合物用二氯甲烷(4x50ml)萃取。产量：3.04g(83%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.62–1.68(4H,m);1.70–1.75(4H,m);2.22(2H,s);3.19(2H,s);3.94(4H,s);5.80(1H,brs)。步骤5:2-氮杂螺[4.5]癸烷-3.8-二酮将1,4-二氧杂-10-氮杂二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(3.01g,14.2mmol)在5%浓度的硫酸(70ml)中的溶液在室温下搅拌20h。然后在用冰冷却的同时，用2N氢氧化钠溶液将溶液调整至pH9，并然后用二氯甲烷(10x30ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.80g(76%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.90–2.04(4H,m);2.36–2.42(6H,m);3.33(2H,s);6.34(1H,brs).13C-NMR(CDCl3):36.1;37.9;38.8;41.6;52.5;176.8;209.6。步骤6:8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈在用冰冷却的同时，将40%浓度的二甲基胺水溶液(4.81ml,34.1mmol)，然后2-氮杂螺[4.5]癸烷-3,8-二酮(1.19g,7.12mmol)在甲醇(10ml)中的溶液和之后的氰化钾(1.11g,17.1mmol)添加至甲醇(2.3ml)和4N盐酸(1.78ml)的溶液。将混合物在室温下搅拌72h，然后用水(20ml)稀释并用二乙醚(3x10ml)和二氯甲烷(3x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.30g(83%)，白色固体1H-NMR(CDCl3):1.58–1.74(4H,m);1.78–1.88(2H,m);2.00–2.17(2H,m);2.19和2.23(2H,2s);2.35和2.36(6H,2s);3.17和3.20(2H,2s);5.90(1H,brs).此为非对映异构体的混合物。步骤7:8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮在氩气下将8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(852mg,3.85mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的悬浮液逐滴添加至溴-(5-甲基-2-噻吩基)镁(3.2ml,9.6mmol)在无水二乙醚中的3M溶液并然后将混合物在室温下搅拌整夜。添加饱和氯化铵溶液(15ml)后分离相并将水性相用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：870mg(78%)，略微橙色的固体非对映异构体以1:2的比率存在。借助1H-NMR谱中在3.22（极性非对映异构体）和3.07ppm（非极性非对映异构体）的HN-CH2基团的单重峰测定非对映异构体比率。LC-MS:m/z:[M+H]+=293.3,Rt=2.2min。步骤8:8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧代-3-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸叔丁酯(实施例编号96，非极性非对映体和实施例97，极性非对映体)将二碳酸二叔丁酯(2.14g,9.8mmol)在无水乙腈(30ml)和4-二甲基氨基吡啶(110mg,0.89mmol)中的溶液添加至8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(非对映体混合物)(2.60g,8.9mmol)在无水乙腈(140ml)和无水四氢呋喃(60ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌24h。由于反应尚未完全，再次添加二碳酸二叔丁酯(700mg,2.9mmol)在无水乙腈(10ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌整个周末。然后在真空中去除溶剂，将反应混合物溶解在二氯甲烷(100ml)中并将溶液用水(3x50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(4.14g)通过快速色谱(400g,20x7.5cm)用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提纯。实施例编号96(非极性非对映异构体)产量：926mg(26%)，赭色固体熔点：138-140ºC1H-NMR(CDCl3):1.40–1.51(2H,m);1.52(9H,s);1.70-1.81(2H,m);1.90–2.08(4H,m);2.11(6H,s);2.30(2H,s);2.46(3H,s);3.57(2H,s);6.61(1H,d,J=3.4Hz);6.68(1H,dd,J=3.3和0.8Hz).13C-NMR(CDCl3):15.2;28.1;32.2;32.4;34.1;38.1;45.8;56.5;59.5;82.8;124.5;14.9;138.0;150.1;173.5.LC-MS:m/z:[M+H]+=393.4,Rt=2.8min。实施例编号97(极性非对映异构体)产量：1.05g(30%)，砂色固体熔点：165-167ºC1H-NMR(CDCl3):1.44–1.54(2H,m);1.49(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.86–2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.43(2H,s);2.47(3H,d,J=1.0Hz);3.42(2H,s);6.62(1H,d,J=3.5Hz);6.68(1H,dd,J=3.4和1.1Hz).13C-NMR(CDCl3):15.2;28.0;32.2;32.3;34.2;38.1;45.0;57.3;59.6;82.7;124.5;125.0;138.1;150.1;173.3.LC-MS:m/z:[M+H]+=393.4,Rt=3.1min。实施例编号102步骤1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(极性非对映体)将三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（极性非对映异构体）（1.28克，3.43毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：875mg(94%)，白色固体熔点：220-222ºC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.72–1.81(2H,m);1.86–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.16–2.29(2H,m);2.30(2H,s);3.01(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.41(2H,m)。步骤2:3-苄基-8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(实施例编号102，极性非对映体)将叔丁醇钾(74mg,0.66mmol)添加至8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(极性非对映体)(150mg,0.55mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液并将混合物在室温下搅拌40min。然后添加苄基溴(113mg,79μl,0.66mmol)并将混合物在室温下搅拌18h。在添加乙酸乙酯(50ml)后将混合物用水(3x20ml)洗涤。然后将有机相用5%浓度甲酸(3x20ml)萃取。用5N氢氧化钠溶液将合并的水性酸性相调整至pH10并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(136mg)通过快速色谱(5g,15x0.9cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和0.5%氨(25%在水中)提纯。实施例编号102(极性非对映异构体)产量：102mg(51%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.22–1.32(2H,m);1.63–1.72(2H,m);1.74–1.98(2H,m);2.00(6H,s);2.04–2.26(2H,m);2.42(2H,m);2.85(2H,s);4.38(2H,s);7.14–7.18(2H,m);7.20–7.26(4H,m);7.27–7.38(4H,m).13C-NMR(CDCl3):30.0;30.1;32.9;35.8;38.0;43.5;46.4;58.2;60.4;126.6;127.48;127.5;127.67;127.73;128.1;128.6;128.7;136.5;173.7.LC-MS:m/z:[M+H]+=363.4,Rt=3.0min。实施例编号1193-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺步骤1:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（536毫克，2.4毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）中的悬浮液逐滴添加到苯基氯化镁在四氢呋喃中的2M溶液（3毫升，6毫摩尔）中，在氩气下冷却至0℃，然后将该混合物在室温下搅拌18小时。在加入饱和氯化铵溶液（15毫升）后，分离相，水性相用乙酸乙酯萃取（3x30毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：601mg(92%)，白色固体(粗产物)非对映异构体混合物：极性：非极性比率=1:2。借助1H-NMR谱中在3.27（极性非对映异构体）和3.02ppm（非极性非对映异构体）的HN-CH2基团的单重峰测定非对映异构体比率。步骤2:8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-甲酸叔丁酯将二碳酸二叔丁酯（4.05克，18.6毫摩尔）在无水四氢呋喃（30毫升）和4-二甲基氨基吡啶（206毫克，1.69毫摩尔）中的溶液添加到8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（4.60克，16.9毫摩尔）在无水乙腈（300毫升）和无水四氢呋喃（100毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3天。由于该反应不完全，再加入二碳酸二叔丁酯（2.00克，9毫摩尔）在无水乙腈（10毫升）中的溶液并将该混合物在50℃下搅拌3小时并在室温下搅拌18小时。然后在真空中除去溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3x50毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（7.00克）通过快速色谱（400g,20x7.5cm）用乙酸乙酯/甲醇(9:1)提纯。非极性非对映异构体产量：1.40g(22%)，白色固体熔点：174-176ºC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72–1.82(2H,m);1.96–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10–2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26–7.31(3H,m);7.36–7.41(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=2.6min。极性非对映异构体产量：1.26g(20%)，白色固体熔点：176-181ºC1H-NMR(CDCl3):1.34–1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68–1.77(2H,m);1.90–2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15–2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4.LC-MS:m/z:[M+H]+=373.4,Rt=3.0min。步骤3:8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(非极性非对映体)将三氟乙酸（5毫升）添加到8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯（非极性非对映异构体）（1.46克，3.9毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残留物溶解在二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用饱和碳酸氢钠溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.03g(96%)，白色固体熔点：>260°C1H-NMR(CDCl3):1.37–1.46(2H,m);1.76–1.84(2H,m);1.90–2.02(2H,brs);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15–2.27(2H,brs);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26–7.32(3H,m);7.36–7.42(2H,m)。3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例119)将氢氧化钠(112mg,2.8mmol)在无水二甲亚砜(10ml)中的悬浮液在室温下搅拌20min。然后将8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(非极性非对映体)(190mg,0.7mmol)和3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在无水二甲亚砜(2ml)中的溶液添加至悬浮液。将反应混合物在130ºC下搅拌18h并然后再添加三次3-氯-2,2-二甲基丙腈(每次96mg,0.84mmol)在无水二甲亚砜(1ml)中的溶液并将混合物在130ºC下搅拌总共另外30h。然后再次将氢氧化钠(112mg,2.8mmol)和3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在无水二甲亚砜(1ml)中的溶液添加至反应混合物并将混合物在130ºC下搅拌另外18h，然后再次添加3-氯-2,2-二甲基丙腈(98mg,0.84mmol)在无水二甲亚砜(1ml)中的溶液并将混合物在130ºC下搅拌再搅拌18h。然后将水(100ml)添加至混合物并将混合物用乙酸乙酯(4x25ml)萃取。将合并的有机相用10%浓度甲酸水溶液(4x25ml)萃取并用4M氢氧化钠溶液使合并的酸性水性相呈碱性并用二氯甲烷(4x25ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将产物与粗产物通过制备薄层色谱[层厚度1mm,20x20cm，浓缩区，2-丙醇/环己烷(9:1)和1%NH3(25%在水中)]分离。实施例119:产量：31mg(12%)，黄色油，其仍被污染1H-NMR(CDCl3):1.16–1.28(6H,m);1.30–1.48(2H,m);1.64–1.84(2H,m);1.92–2.20(12H,m);3.34(2H,s);3.43(2H,s);5.44(1H,brs);6.53(1H,brs);7.24–7.32(3H,m);7.34–7.42(2H,m).13C-NMR(CDCl3):24.2;24.3;24.8;29.5;29.8;30.1;32.4;32.6;35.9;36.1;37.8;43.5;43.9;51.5;60.2;126.8;127.4;127.6;175.3;175.5;179.0;179.7。实施例编号124步骤1:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在0℃下在氩气下将8-(二甲基氨基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈（2.21克，10毫摩尔）在无水四氢呋喃（140毫升）中的悬浮液逐滴添加到2M正丁基氯化镁在无水四氢呋喃中的溶液（20毫升，40毫摩尔）中并将该混合物在室温下搅拌20小时。然后将饱和氯化铵溶液（50毫升）添加到该溶液中。分离相，水性相用二氯甲烷萃取（3x20毫升）。合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物（3.97g）置于二氯甲烷中，该悬浮液用碳酸钾溶液洗涤。有机相随后用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产量：1.88g(75%)，无色油，其随时间经过结晶1H-NMR(CDCl3):0.90和0.91(3H,2t,J=7.2Hz);1.14–1.47(10H,m);1.51–1.61(2H,m);1.67–1.82(2H,m);2.18和2.19(2H,2s);2.21(s,6H);3.15和3.18(2H,2s);5.90和5.93(1H,brs).这是大约1:1比率的非对映异构体混合物。LC/MS:m/z:[M+H]+=253.3,Rt=1.3min。步骤2:8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(极性和非极性非对映异构体)将二碳酸二叔丁酯（2.71克，12.4毫摩尔）和4-二甲基氨基吡啶（90毫克，0.75毫摩尔）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮（1.84克，7.3毫摩尔）在无水乙腈（60毫升）和无水四氢呋喃（20毫升）中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌72小时。其随后在真空中浓缩。将残留物置于二氯甲烷（100毫升）中，该溶液用水（3x80毫升）和饱和氯化钠溶液（50毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。粗产物（2.37克）通过快速色谱（220g,20x5.7cm）用二氯甲烷/甲醇(95:5-9:1-4:1)提纯。非极性非对映异构体：产量：819mg(32%)，橙色固体1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.17–1.40(10H,m);1.51(9H,s);1.54–1.76(4H,m);2.21(6H,s);2.39(2H,s);3.49(2H,s)。极性非对映异构体：产量：647mg(25%)，黄色油1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.22–1.48(10H,m);1.53(9H,s);1.58–1.76(4H,m);2.25(6H,s);2.39(2H,s);3.52(2H,s).混合级分：产量：310mg(12%)，黄色油。步骤3:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(极性非对映异构体)将三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-极性非对映异构体（603毫克，1.71毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌4小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。极性非对映异构体：产量：365mg(85%)，黄色固体1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.11–1.48(10H,m);1.53–1.64(2H,m);1.69–1.79(2H,m);2.17(2H,s);2.21(6H,s);3.17(2H,s);6.10(brs,1H).13C-NMR(CDCl3):14.1;23.7;26.5;28.3;30.7(2C);31.9(2C);37.3(2C);39.0;44.0;52.6;56.2;177.9。步骤4:8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(非极性非对映异构体)将三氟乙酸（12.5毫升）添加到8-丁基-8-二甲基氨基-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯-非极性非对映异构体（740毫克，2.09毫摩尔）在无水二氯甲烷（50毫升）中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物随后在真空中浓缩，将残留物置于二氯甲烷（50毫升）中，该溶液用25%浓度的碳酸钾溶液（3x20毫升）洗涤。有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。非极性非对映异构体：产量：416mg(79%)，黄色固体。1H-NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.16–1.43(10H,m);1.58–1.78(4H,m);2.19(2H,s);2.22(6H,s);3.14(2H,s);5.97(brs,1H).13C-NMR(CDCl3):14.1;23.8;26.6;28.6;30.6(2C);31.8(2C);37.3(2C);39.1;42.1;54.6;177.7。步骤5:3-苄基-8-丁基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(实施例编号124，极性非对映异构体)将氢氧化钠(96mg,2.39mmol)在无水二甲亚砜(5ml)中的悬浮液在室温下搅拌40min。然后将8-丁基-8-二甲基氨基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(极性非对映异构体,151mg,0.6mmol)和苄基溴(102mg,71μl,0.6mmol)添加至悬浮液并将混合物在室温下搅拌5h。添加再两次苄基溴(每次71μl,0.6mmol)至悬浮液并将混合物在50ºC下搅拌总共36h。然后将水(100ml)添加至反应混合物并将溶液用乙酸乙酯(4x25ml)萃取。将合并的有机相用10%浓度甲酸水溶液(4x25ml)萃取。用4M氢氧化钠溶液使合并的酸性水性相呈碱性并用二氯甲烷(4x25ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过快速色谱(18g,20x2.0cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号124(极性非对映异构体)产量：76mg(37%)，无色油1H-NMR(CDCl3):0.88(3H,t,J=7.2Hz);1.07–1.80(12H,m);2.15–2.25(2H,m);2.19(6H,s);2.31(2H,s);3.03(2H,s);4.44(2H,s);7.18–7.40(5H,m).13C-NMR(CDCl3):14.1;26.4;28.3;30.6;32.0;35.6;37.2;46.5;55.8;57.3;127.5;128.0;128.4;136.5;174.0.LC-MS:[M+H]+:m/z=343.4,Rt=3.0min。实施例编号125步骤1:4-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯将N,N'-羰基二咪唑(211mg,1.3mmol)添加至1-叔丁氧羰基-4-哌啶-乙酸(317mg,1.3mmol)在纯四氢呋喃(10ml)中的溶液并在回流下将混合物搅拌2h(释放CO2)。然后在室温下将二甲基-(8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(实施例编号119；260mg，1.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液添加至溶液并在回流下将混合物搅拌另外2h。将反应混合物在真空中浓缩，将反应混合物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并将溶液用水(2x10ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(570mg)借助快速色谱(40g,18x2.6cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)提纯。产量：256mg(53%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.05–1.19(2H,m);1.25–1.34(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.51–1.77(6H,m);1.81–1.99(3H,m);2.03(3H,s);2.05(3H,s);2.12–2.20(2H,m);2.20–2.28(1H,m);2.32–2.44(1H,m);2.63–2.80(2H,m);3.30–3.30(4H,m);3.98–4.17(2H,m);7.23–7.33(3H,m);7.33–7.43(2H,m).NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=484.4,Rt=3.2min。步骤2:1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮将的4M溶液盐酸在1,4-二氧杂环己烷(2ml)添加至4-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.23mmol)在纯1,4-二氧杂环己烷(2ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2h。在真空中去除挥发成分，将残留物(130mg)溶解在甲醇(15ml)中并将1M碳酸钾溶液(0.5ml,0.5mmol)添加至该溶液。然后在真空中去除溶剂并将残留物在真空中干燥。产量：200mg(粗产物)LC-MS:m/z:[M+H]+=384.4,Rt=2.0min。步骤3: 1-[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酮(实施例编号125，非对映异构体1)将37%浓度的福尔马林水溶液(430μl,5.75mmol)和氰基硼氢化钠(58mg,0.96mmol)添加至粗产物1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮(240mg，最多0.22mmol)在甲醇(5ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在添加乙酸(0.3ml)后再将混合物在室温下搅拌另外2h。然后将饱和碳酸钾溶液(10ml)添加至反应溶液并将混合物用二氯甲烷(20ml和3x10ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(84mg)和OG1567的粗产物(70mg)合并并且借助快速色谱(12g,18x1.6cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)随后用甲醇和0.5%氨(25%在水中)提纯。实施例编号125(非对映异构体1)产量：96mg(54%)，无色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.23–1.37(4H,m);1.52–1.57(1H,m);1.58–1.68(3H,m);1.72–1.80(2H,m);1.80–1.91(3H,m);1.91–2.01(3H,m);2.025(2.7H,s);2.034(3.3H,s);2.14–2.19(2H,m);2.25(1.3H,s);2.26(1.7H,s);2.28–2.37(1H,m);2.77–2.87(2H,m);3.33(1H,s);3.38–3.49(3H,m);7.26–7.33(3H,m);7.41-7.34–7.41(2H,m).NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。13C-NMR(CDCl3):30.1;30.9;31.2;31,4;32.2,32.3;32.5;35.9;38.0;38.1;403.;41.0;41.4;42.3;43.9;45.2;46.4;55.2;55.8;56.6;60.7;126.5;126.7;127.56;127.61,127.68;127.75;170.8.LC-MS:m/z:[M+H]+=398.4(100%)和[MH–NHMe2]+=353.3(28%),Rt=2.2min。实施例编号126步骤1:4-[2-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯将N,N'-羰基二咪唑(422mg,2.6mmol)添加至1-叔丁氧羰基-4-哌啶-乙酸(640mg,2.6mmol)在纯四氢呋喃(20ml)中的溶液并在回流下将混合物搅拌2h(释放CO2)。然后在室温下将二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(实施例编号21；529mg，2.0mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液添加至该溶液并在回流下将混合物搅拌另外3h。将反应混合物在真空中浓缩，将反应混合物溶解在乙酸乙酯(80ml)中并将溶液用水(3x15ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(1.3g)借助快速色谱(80g,18x4cm)用二氯甲烷/甲醇(95:59:1)提纯。产量：540mg(55%)，白色，固体泡沫1H-NMR(CDCl3):1.05–1.18(2H,m);1.33–1.42(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.58–1.63(1H,m);1.63–1.76(6H,m);1.84–1.96(1H,m);1.97–2.07(2H,m);2.08(3H,s);2.11(3H,s);2.13–2.24(3H,m);2.80-2.65(2H,m);3.29(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.43(0.8H,t,J=7.1Hz);3.47(1.2H,t,J=7.3Hz);3.99–4.15(2H,m);6.83–6.87(1H,m);7.00–7.07(1H,m);7.20–7.26(1H,m).NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=490.4,Rt=3.2min。步骤2:1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮将盐酸在1,4-二氧杂环己烷(3ml)中的4M溶液添加至4-[2-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代乙基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg,1.07mmol)在纯1,4-二氧杂环己烷(3ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1.5h。然后在真空中去除挥发成分。将1,4-二氧杂环己烷(x2)重复添加至残留物并将混合物各自独立地再次在真空中浓缩。将粗产物(870mg)溶解在甲醇(5ml)中并将1M碳酸钾溶液(2.2ml,2.2mmol)添加至溶液。然后在真空中再次去除溶剂并将残留物在真空中干燥。产量：550mg(粗产物)LC-MS:m/z:[M+H]+=390.3,Rt=2.0min。步骤3:1-[8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酮(实施例编号126，非对映异构体1)将37%浓度的福尔马林水溶液(2ml,26.8mmol)和氰基硼氢化钠(282mg,4.5mmol)添加至粗产物1-(8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-哌啶-4-基乙酮(540mg,最多1.07mmol)在甲醇(20ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在添加乙酸(1.0ml)后在室温下将混合物再次搅拌另外2h。然后将饱和碳酸钾溶液(30ml)添加至反应溶液并将混合物用二氯甲烷(40ml和3x30ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(621mg)借助快速色谱(55g,24x2.8cm)用二氯甲烷/甲醇(95:5)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号126(非对映异构体1)产量：287mg(66%)，无色粘性油1H-NMR(CDCl3):1.28–1.45(4H,m);1.57–1.81(6H,m);1.82–2.07(6H,m);2.09(2.5H,s);2.11(3.5H,s);2.13–2.20(3H,m);2.29(3H,s);2.82–2.90(2H,m);3.30(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.41–3.50(2H,m);6.83–6.86(1H,m);7.01–7.06(1H,m);7.21–7.26(1H,m).13C-NMR(CDCl3):31.1;31.2;32.1;32.2;32.2;32.9;33.4;35.5;37.0;38.1;40.1;40.9;41.3;42.0;43.9;45.2;46.2;46.3;55.4;55.7;56.7;59.9;123.3;123.5;124.9;125.0;126.2;126.3;170.7.NMR谱显示有时翻倍的信号集（旋转异构体）。LC-MS:m/z:[M+H]+=404.3(100%)和[MH–NHMe2]+=359.3(18%),Rt=0.4min。实施例编号127步骤1:3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(270mg,1.46mmol)和氰基硼氢化钠(385mg,6.13mmol)添加至二甲基-(8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺(实施例编号119;377mg,1.46mmol)在甲醇(15ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌30min。在添加乙酸(1.5ml)后再次将混合物在室温下搅拌另外4h。然后将饱和碳酸氢钠溶液(30ml)添加至反应溶液并将混合物用二氯甲烷(3x30ml)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物(630mg)借助快速色谱(60g,12x4cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1.2%氨(25%在水中)提纯。产量：420mg(67%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.21–1.32(2H,m);1.44(11H,m);1.60–1.70(2H,m);1.78–1.96(2H,m);2.04(6H,s);2.25(2H,brs);2.42(2H,s);2.46(2H,t,J=6.8Hz);2.59–2.64(2H,m);2.65–273(1H,m);3.60(2H,dd,J=8.4和5.3Hz);4.00(2H,t,J=8.1Hz);7.23–7.34(3H,m);7.34–7.42(2H,m).LC-MS:m/z:[M+H]+=428.6,Rt=2.2min。步骤2: (2-氮杂环丁烷-3-基甲基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺将盐酸在1,4-二氧杂环己烷(4ml)中的4M溶液添加至3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(412mg,0.96mmol)在纯1,4-二氧杂环己烷(4ml)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2.5h。然后在真空中去除挥发成分。将1,4-二氧杂环己烷(x2)重复添加至残留物并将混合物各自独立地再次在真空中浓缩。将粗产物(480mg)溶解在甲醇(8ml)中并将4M氢氧化钠溶液(750μl,3.0mmol)添加至该溶液。然后在真空中再次去除溶剂并将残留物在真空中干燥。产量：390mg(粗产物)LC-MS:m/z:[M+H]+=328.3,Rt=0.2min。步骤3:1-[3-[[8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基]-甲基]-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮(实施例编号127，非对映异构体1)将乙酸酐(196mg,180μl,1.92mmol)添加至粗产物(2-氮杂环丁烷-3-基甲基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)二甲基胺(390mg,最多0.96mmol在二氯甲烷(15ml)和三乙胺(194ml,266μl,1.92mmol)中的溶液并然后将混合物在室温下搅拌20h。之后添加饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，分离相并将水性相用二氯甲烷(3x10ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并将溶剂在真空中去除。将粗产物(400mg)借助快速色谱(30g,23x2.5cm)用二氯甲烷/甲醇(9:1)和1%氨(25%在水中)提纯。实施例编号127(非对映异构体1)产量：160mg(45%)，无色油1H-NMR(CDCl3):1.22–1.32(2H,m);1.43(2H,t,J=6.9Hz);1.61–1.70(2H,m);1.85(3H,s);1.95–2.10(2H,m);2.03(6H,s);2.26(2Hbrs);2.36–2.54(4H,m);2.55–2.67(2H,m);2.66–2.78(1H,m);3.65(1H,dd,J=9.8和5.4Hz);3.80(1H,dd,J=8.4和5.3Hz);4.03–4.09(1H,m);4.18(1H,t,J=8.1Hz);7.27–7.42(5H,m).13C-NMR(CDCl3):18.6;27.7;31.0;34.4;38.0;41.3;50.8,51.9;53.7;54.8;60.1,65.7,126.5,127.6;127.7;170.7.LC-MS:m/z:[M+H]+=370.4,Rt=0.3min。根据所述一般合成说明并类似于举例给出的具体合成实施例，由极性和非极性前体通过酰化、芳基化、烷基化、还原胺化或酰胺的还原制备下列实施例(8-苄基-8-(二甲基氨基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、(8-苄基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺、8-二甲基氨基-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮、8-丁基-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-(8-噻吩-2-基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(二甲基氨基)-8-噻吩-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、二甲基-[8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-胺、二甲基-(8-苯基-3-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-胺、8-(环己基甲基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(环戊基甲基)-N,N-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺、8-环戊基-N,N-二甲基-2-氮杂螺[4.5]癸-8-胺、(8-(二甲基氨基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(苯基)甲酮、(8-(二甲基氨基)-2-氮杂螺[4.5]癸-8-基)(噻吩-2-基)甲酮、8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(噻吩-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸烷、8-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷、8-(5-氯噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-氮杂螺[4.5]癸-4-酮、8-(二甲基氨基)-8-(5-甲基噻吩-2-基)-3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮)。*1=极性，2=非极性，3=非对映体。附加实施例•顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐(实施例SC-1045)的合成•步骤1:顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈在RT下将KOtBu(3.95g,35.28mmol)添加至顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(3.2g,11.76mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液。将3-氯-2,2-二甲基丙腈(7.5g,47.04mmol)添加至反应混合物并在130oC下搅拌16h。将反应混合物用冷水(5mL)淬灭并将有机产物用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并将溶剂在减压下蒸发以提供粗产物，将其通过二氧化硅柱色谱用在DCM中的6%MeOH洗脱来提纯以产生浅棕色固体形式的1.75g(42%)的顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈。•步骤2:顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐将12N盐酸(15mL)添加至顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈(1.75g,4.95mmol)并将得到的溶液回流16h。将反应混合物在减压下浓缩以获得残留物，将其与甲苯共蒸馏。然后将反应混合物用丙酮(2x8mL)、二乙醚(20mL)、己烷(20mL)洗涤以产生固体形式的1.8g(97%)的顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐，通过用丙酮和二乙醚研制将其进一步提纯以获得固体形式的为顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐的纯化合物。•类似物合成类似于顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐制备以下化合物：实施例SC-1043：顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐实施例SC-1077：顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸实施例SC-1044：顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸盐酸盐•类似物合成类似于顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙腈制备以下化合物：实施例SC-1050:顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯。•4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸盐酸盐(实施例SC-1042)•步骤1:顺式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在0oC下将60%NaH(87mg,3.66mmol)添加至顺式-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(500mg,1.83mmol)在THF(15mL)中的悬浮液&在50oC下搅拌30min。在50oC下添加1-溴-3-氯丙烷(0.9mL,9.15mmol)在THF(5mL)中的溶液并然后将全部在80oC下搅拌18h。将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯(2X70mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过快速二氧化硅柱色谱(使用100-200目硅胶和在DCM中的0-5%MeOH作为洗脱液)提纯以提供淡黄色液体形式的0.5g(79%)顺式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮。•步骤2:4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁腈在RT下将NaCN(105mg,2.14mmol)和NaI(214mg,1.43mmol)添加至顺式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(500mg,1.43mmol)在DMSO(1mL)中的悬浮液，将得到的混合物在900C下搅拌16h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(5X25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过快速二氧化硅柱色谱(使用100-200目硅胶和在DCM中的0-5%MeOH作为洗脱液)提纯以提供淡黄色浓稠液体形式的300mg(62%)的4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁腈。•步骤3:4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯将浓HCl(3mL)添加至4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁腈(300mg,0.882mmol)，在1000C下搅拌6h。将挥发物在减压下蒸馏以提供粗产物，将其相继用丙酮(2x5mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗涤以提供浅黄色吸湿固体形式的310mg(定量的)的4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸盐酸盐作为粗产物(TLC体系：在DCM中的10%MeOH，Rf：0.10)(其中被相当量的NH4Cl污染)，将其溶解在甲醇(5mL)中并冷却至0oC。添加亚硫酰氯(0.41g,3.45mmol)并然后将全部在80oC下搅拌3h。通过TLC监测反应完成。将挥发物蒸发。将残留物溶解在饱和NaHCO3溶液(5mL)中并用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱(使用100-200目硅胶和在DCM中的0-5%MeOH作为洗脱液)提纯以提供浅棕色液体形式的0.2g的4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯(62%)。•步骤4:4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸盐酸盐将4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯(80mg,0.214mmol)添加至6N.HCl(3.0mL)并然后将全部在1000C下搅拌16h。将挥发物在减压下蒸馏以提供粗产物，将其用丙酮(5mL)洗涤，并经16h冻干以提供固体形式的50mg(65%)的4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸盐酸盐。•类似物合成类似于顺式-2-(3-氯丙基)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮制备以下化合物：实施例SC-1080：顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯。•类似物合成类似于4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丁酸甲酯制备以下化合物：实施例SC-1089：顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酸甲酯。•顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐的合成•步骤1:顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯在0oC下将NaH-60%(1.9g,47.7941mmol)添加至顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(10g,36.7647mmol)在THF(200mL)中的悬浮液并加热反应物料至50oC并在50oC下搅拌30min。在50oC下将溴乙酸叔丁酯(8.14mL,55.1470mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至反应物料。将反应混合物在70oC下搅拌6h。通过TLC监测反应完成。用饱和NH4Cl溶液淬灭并将有机产物用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层干燥(无水Na2SO4)并在真空中浓缩以提供棕色固体形式的12g(粗产物)的顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯。•步骤2:顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐在0oC下将在二氧杂环己烷(72mL)中的4MHCl添加至在DCM(72mL)中的顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸叔丁酯(12g,31.0462mmol)并将反应混合物在RT下搅拌16h。通过LCMS监测反应完成。将反应混合物在减压下浓缩以获得残留物，将其与DCM共蒸馏。然后将残留物用DCM(30mL)、二乙醚(30mL)、丙酮(30mL)洗涤以产生棕色固体形式的7.6g(67%)顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐。•类似物合成类似于顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐制备以下化合物：2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酸叔丁酯实施例SC-1201：2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸•顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯(实施例SC-1050)的合成将顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.1g,0.367mmol)溶解在THF(0.5mL)中并在0oC下用KOtBu(0.7mL,2mol/L在THF中)处理。在搅拌30min后，添加溴乙酸甲酯(168mg,1.10mmol)。将反应在RT下搅拌2h。然后添加水(2mL)。将水性层用DCM(3x5mL)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。在通过二氧化硅色谱提纯后分离出无色固体形式的顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯(65mg)。•类似物合成类似于顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐制备以下实施例化合物：SC-1049顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯SC-1051顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯SC-1052顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化环戊烷（thiane）-甲酸叔丁酯SC-1053顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯SC-1054顺式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(吡啶-2-基-甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1055顺式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(吡啶-3-基-甲基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮•反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(实施例SC-1101)的合成在10-15oC下将30%H2O2水溶液(0.12mL,1.10mmol)添加至3-(反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙腈(130mg,0.367mmol)和氢氧化钠(22mg,0.55mmol)在DMSO中的悬浮液。将得到的反应混合物温热至室温并搅拌18h。在RT下将反应混合物用在DCM中的10%TFA中和(pH~7)并在低于40oC下将得到的混合物在真空中浓缩以产生粗化合物，将其通过制备HPLC提纯以产生TFA盐形式的100mg的反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺。•类似物合成类似于反式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐制备以下化合物SC-1091顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1092顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺SC-1093顺式-1-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-环丁烷-1-甲酰胺SC-1094顺式-4-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1095顺式-3-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1096顺式-4-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-2,2-二甲基-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1097顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1098顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1099顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1100顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺•顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺(SC-1011)的合成在0oC下将在甲醇(5.0mL)中7M氨添加至2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.289mol)在甲醇(3.0mL)中的溶液并然后在RT下在密封管中搅拌16h。将挥发物在减压下蒸馏以提供粗产物，通过添加0.5mL的加热的DCM将其提纯并然后冷却至室温。在搅拌下添加4mL的正戊烷，过滤并干燥以提供产量0.07g(73%)的固体形式的顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺。•类似物合成类似于顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺制备以下化合物SC-1006顺式-2-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-乙酰胺SC-1007顺式-3-[8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基]-丙酰胺SC-1008顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1009顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1010顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺SC-1012顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1013顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺•顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(实施例SC-1194)的合成将顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酸叔丁酯(200mg,0.4mmol)溶解在三氟乙酸(1.6mL)中并在40°C下搅拌10min。在真空中去除全部挥发物。将残留物用二乙醚研制以获得白色固体形式的顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐(220mg,98%)。•类似物合成类似于顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐制备以下化合物。实施例SC-1195顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-甲酸2,2,2-三氟乙酸盐。•顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸盐酸盐(实施例SC-1047)的合成•步骤1:3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸叔丁酯在0oC下将NaH(60%在矿物油中；58mg，1.46mmol)添加至(5s,8s)-8-(二甲基氨基)-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(400mg,1.46mmol)在THF(20mL)中的悬浮液并然后在RT下搅拌30min。在00C下经1h的时间添加丙烯酸叔丁酯(0.21mL,1.46mmol)在THF(2mL)中的溶液。将得到的混合物在RT下搅拌4h。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下蒸馏以提供粗产物，将其通过制备HPLC提纯以产生固体形式的350mg(60%)的3-((5s,8s)-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺-[4.5]-癸-2-基)-丙酸叔丁酯。•步骤2:顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸盐酸盐在0oC下将在二氧杂环己烷(3.0mL)中的4MHCl添加至3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-l)-丙酸叔丁酯(100mg,0.24mmol)并然后将全部在RT下搅拌16h。将挥发物在减压下蒸馏以提供粗产物，将其相继用丙酮(2mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗涤以产生固体形式的55mg(57%)的顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸盐酸盐。•类似物合成类似于顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸盐酸盐制备以下化合物实施例SC-1046顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐实施例SC-1048顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸盐酸盐实施例SC-1201顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸。•类似物合成类似于3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙酸叔丁酯制备以下化合物：实施例SC-1078：2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酸甲酯实施例SC-1079：3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸甲酯实施例SC-1081：3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酸叔丁酯N-(2-氰基丙-2-基)-2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4,5]癸-2-基)乙酰胺(实施例SC-1115)在00C下将在DMF中的50%丙基膦酸酐(T3P)溶液(0.86mL,1.3623mmol)添加至2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4,5]癸-2-基)乙酸盐酸盐(250mg,0.68mmol)、2-氨基-2-甲基丙腈(0.069mL,0.74mmol)和二异丙基乙基胺(0.50mL,2.72mmol)在THF(10mL)中的悬浮液。将反应混合物温热至RT并搅拌16h。将反应混合物用水淬灭，将有机产物用乙酸乙酯(3X25mL)萃取。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸馏以产生粗化合物。通过在硅胶(100-200目)上的柱色谱通过使用在DCM中的10%甲醇作为洗脱液提纯以产生168mg的化合物，将其通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇作为流动相进一步提纯以产生固体形式的120mg(44%)的N-(2-氰基丙-2-基)-2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4,5]癸-2-基)乙酰胺。类似物合成：类似于实施例SC-1115制备以下化合物：SC-1110顺式-N-(3-氰基-丙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1111顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-丁酰胺SC-1112顺式-8-二甲基氨基-2-[4-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1113顺式-8-二甲基氨基-2-[4-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1114顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-乙酰胺SC-1115顺式-N-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1116顺式-N-(2-氰基-2-甲基-丙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1117顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-乙酰胺SC-1118顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(吡啶-4-基-甲基)-乙酰胺SC-1119顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(嘧啶-4-基-甲基)-乙酰胺SC-1120顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(嘧啶-5-基-甲基)-乙酰胺SC-1123顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-乙酰胺SC-1124顺式-8-二甲基氨基-2-[2-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-2-氧代-乙基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1125顺式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N,N-二甲基-乙酰胺SC-1126顺式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-乙酰胺SC-1127顺式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N-甲基-乙酰胺SC-1128顺式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]氨基]-N,2-二甲基-丙酰胺SC-1129顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[(二甲基-氨基甲酰基)-甲基]-N-甲基-乙酰胺SC-1130顺式-N-(氨基甲酰基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-乙酰胺SC-1131顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-N-(甲基氨基甲酰基-甲基)-乙酰胺SC-1132顺式-2-[[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰基]-甲基-氨基]-N,2-二甲基-丙酰胺SC-1133顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1134顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1135顺式-8-二甲基氨基-2-[3-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-2,2-二甲基-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1136顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N,2,2-三甲基-丙酰胺SC-1137顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-苯基-丁酰胺SC-1138顺式-N-苄基-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1139顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(吡啶-4-基-甲基)-丁酰胺SC-1140顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-[(2-甲基-嘧啶-4-基)-甲基]-丁酰胺SC-1141顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1142顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1145顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N,2,2-三甲基-丁酰胺SC-1146顺式-N-(氰基-甲基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1147顺式-N-(2-氰基乙基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1148顺式-N-(氨基甲酰基-甲基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1149顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(甲基氨基甲酰基-甲基)-丁酰胺SC-1150顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[(二甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1151顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-丁酰胺SC-1152顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1153顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-甲基]-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1154顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-甲基-丙酰胺SC-1179顺式-8-二甲基氨基-2-[2,2-二甲基-3-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1180顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-乙酰胺SC-1181顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基磺酰基-乙基)-丙酰胺SC-1182顺式-8-二甲基氨基-2-[2,2-二甲基-3-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-丙基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1183顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-甲基]-乙酰胺SC-1184顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-嘧啶-5-基-乙基)-丙酰胺SC-1185顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-羟基-乙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1186顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羟基-丙基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1187顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1189顺式-8-二甲基氨基-2-[4-(1,1-二氧代-[1,4]噻嗪烷-4-基)-3,3-二甲基-4-氧代-丁基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1190顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙酰胺SC-1155顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-2-基-乙酮SC-1156顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-3-基-乙酮SC-1157顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-吡啶-4-基-乙酮SC-1158顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-2-基-丙-1-酮SC-1159顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-酮SC-1160顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-吡啶-4-基-丙-1-酮SC-1161顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-2-基-丁-1-酮SC-1162顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-氧代-丙基]-乙酰胺SC-1163顺式-N-[2-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺SC-1164顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-苯基-丙-1-酮SC-1165顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(2-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1166顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1167顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙-1-酮SC-1168顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-4-基-丁-1-酮SC-1169顺式-1-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-4-吡啶-3-基-丁-1-酮SC-1191顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-羟基-3-甲基-丁基)-乙酰胺SC-1192顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-2-异噁唑-3-基-乙酰胺SC-1193顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-4-甲基-异噁唑-5-甲酰胺SC-1170顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-2-甲酰胺SC-1171顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-3-甲酰胺SC-1172顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-4-甲酰胺SC-1173顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-嘧啶-5-甲酰胺SC-1174顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺SC-1175顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-嘧啶-4-甲酰胺SC-1176顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺SC-1177顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-甲酰胺SC-1178顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-苯甲酰胺SC-1198顺式-N-丁基-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1199顺式-N-(环丙基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1200顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-丙基-乙酰胺顺式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(实施例SC-1070)将顺式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(60mg,0.22mmol)、K3PO4(187mg,0.88mmol)、CuI(21mg,0.11mmol)和碘苯(0.098mL,0.88mmol)悬浮在N,N’-二甲基乙二胺(0.42mL)中并在氮气气氛下加热至120°C整夜。将粗产物反应混合物用水(2mL)稀释并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中干燥和通过柱色谱提纯以产生白色固体形式的顺式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(21mg)。类似物合成：类似于实施例SC-1070制备以下化合物：SC-1056反式-8-二甲基氨基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1057反式-8-二甲基氨基-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1058反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1059反式-8-二甲基氨基-2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1060反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1061反式-8-二甲基氨基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1062反式-8-二甲基氨基-2-(5-氟-吡啶-2-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1063反式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-吡嗪-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1064反式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1065顺式-5-氯-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1066顺式-8-二甲基氨基-2-(6-甲基-哒嗪-3-基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1067顺式-8-二甲基氨基-8-苯基-2-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1068顺式-2-([2,1,3]苯并噻二唑-4-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1069反式-8-二甲基氨基-2,8-二苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1071顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1072顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1073顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-苯甲腈SC-1074顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-苯甲酸甲酯SC-1075顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-5-甲基-苯甲腈顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-4-基-甲基)-丁酰胺(实施例SC-1030)的合成在RT下向4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酸盐酸盐(300mg,0.71mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加二异丙基乙基胺(490mg,3.80mmol)和HATU(541mg,1.43mmol)。将反应混合物在RT下搅拌45min并然后在0°C下添加嘧啶-4-基-甲胺(114mg,1.045mmol)。将反应混合物温热至RT并搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用在DCM中的10%甲醇(3X25mL)萃取。将合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩以产生粗化合物。通过在硅胶(100-200目)上的柱色谱通过使用在DCM中的10%甲醇与痕量的氨作为洗脱液提纯以产生160mg的化合物，将其通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇作为流动相进一步提纯以产生固体形式的110mg(33%)的顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-4-基-甲基)-丁酰胺。类似物合成：类似于实施例SC-1030制备以下化合物：SC-1014顺式-N-苄基-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1015顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺SC-1016顺式-N-(2-氰基乙基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1017顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-丙酰胺SC-1018顺式-N-(氰基-甲基)-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1019顺式-N-(2-氰基乙基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1020顺式-N-(氰基-甲基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1021顺式-N-(3-氰基-丙基)-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1022顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺SC-1023顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-苯基-乙基)-丙酰胺SC-1024顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺SC-1025顺式-N-苄基-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1026顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(3-甲氧基-丙基)-乙酰胺SC-1027顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(2-苯基-乙基)-乙酰胺SC-1028顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-3-基-丙酰胺SC-1029顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-吡啶-4-基-丁酰胺SC-1031顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(嘧啶-5-基-甲基)-丁酰胺SC-1038顺式-N-(1-氰基-环丙基)-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酰胺SC-1039顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-2,2-二甲基-丙酰胺SC-1040顺式-8-二甲基氨基-2-[3-[2-(羟基甲基)-吗啉-4-基]-2,2-二甲基-3-氧代-丙基]-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮SC-1033顺式-3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-氧代-丙酰胺SC-1034顺式-3-(8-二甲基氨基-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-3-氧代-丙酰胺SC-1032顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-嘧啶-4-基-乙酰胺SC-1041顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1035顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1036顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-四氢-吡喃-4-甲酰胺SC-1037顺式-4-[2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙基]-1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-甲酰胺顺式-2,2-二甲基-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺(实施例SC-1087)的合成在RT下将N-碘代琥珀酰亚胺(174mg,0.51mmol)添加至4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(200mg,0.51mmol)在乙腈和THF(1:1v/v,10mL)的混合物中的悬浮液并将得到的混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用2NNaOH溶液碱化至pH~10并将有机产物用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机提取物经无水硫酸钠干燥并将溶剂在真空中浓缩以获得残留物，在RT下将其与10%柠檬酸水溶液(5mL)和DCM(10mL)的混合物剧烈搅拌10min。将反应混合物用5NNaOH溶液碱化至pH~10并用DCM(10mLx3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥和并将溶剂在真空中浓缩以获得粗产物，将其通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇与痕量的氨液滴作为流动相提纯以获得化合物。将其用二乙醚(3mL)洗涤以产生固体形式的109mg(56%)的顺式-2,2-二甲基-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺。类似物合成：类似于实施例SC-1087制备以下化合物：SC-1083顺式-2-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-乙酰胺SC-1084顺式-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1085顺式-4-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1086顺式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐SC-1088反式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺SC-1082顺式-2,2-二甲基-3-(8-甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙酰胺结构单元:顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(BB-16和BB-17)的合成步骤1:顺式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯在-78°C下在氩气气氛下向化合物顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g,3.76mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液添加LHMDS(1M在THF中)(5.5mL,5.64mmol)，搅拌15min然后添加溴甲基甲基醚(0.37mL,4.5mmol)，在-78oC下搅拌另外1.5h。将RM用饱和NH4Cl淬灭，用DCM(2X20mL)萃取，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得灰白色固体形式的粗化合物顺式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.40g，粗产物)。步骤2:顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在RT下向化合物顺式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(1.4g,3.36mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液添加TFA(1.4mL)并搅拌1h。将RM蒸发并用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发以获得粗化合物。将粗化合物通过柱色谱(中性氧化铝)使用在DCM中的2%MeOH提纯以获得白色固体形式的化合物顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(1.0g,~94%)。顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮的手性拆分使顺式-外消旋8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮经受制备手性-SFC(Chiralcel-OX-H柱，共溶剂iPrOH+0.5%异丙基胺)以产生顺式-对映体1(BB16)和顺式-对映体2(BB-17)顺式-对映体1(BB-16)-分析用SFC：ChiralcelOX-H(250x4.6mm5µ)，4g/min，RT，40%iPrOH(+0.5%异丙基胺)，保留时间1.82；ee>95%顺式-对映体2(BB-17)–分析用SFC：ChiralcelOX-H(250x4.6mm5µ)，4g/min，RT，40%iPrOH(+0.5%iso丙基胺),保留时间3.13；ee>95%类似物合成：类似于顺式-8-(二甲基氨基)-4-(甲氧基甲基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯制备以下化合物：实施例SC-1104：顺式-4-苄基-8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。顺式-N-[3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丙基]-吡啶-2-磺酰胺(实施例SC-1109)的合成步骤1:顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮在0°C下将(3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,0.43mmol)溶解在DCM(15mL)中并逐滴添加TFA(2.5mL,32mmol)。在搅拌2h后，添加DCM(50mL)和1MNaOH直到达到pH为9。然后将有机层分离并用1MNaHCO3(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生无色油形式的顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.6g)。步骤2:顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(50mg,0.15mmol)溶解在THF(1mL)中并随后添加N-乙基-二异丙基-胺(0.05mL,0.3mmol)和2-吡啶基-磺酰氯。将反应混合物在RT下搅拌24h，并然后用水稀释。将有机相分离，干燥并在真空中浓缩以获得粗反应产物。将粗反应产物通过柱色谱提纯以产生无色油形式的顺式-8-二甲基氨基-4-(甲氧基甲基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(0.04g)。顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺(实施例SC-1005)的合成步骤1:N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺将4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(400mg,1.03mmoL)、4,6-二氯嘧啶(154mg,1.03mmol)、碳酸铯(508mg,1.55mmol)、Xantphos(30mg,0.051mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的悬浮液用氩气吹扫10min。然后添加Pd(PPh3)4(60mg,0.051mmol)并再次用氩气吹扫10min。将反应物料加热至120°C并搅拌10h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以获得粗化合物，使其在水(20mL)和在DCM中的5%MeOH(40mL)之间分相。将有机层分离并在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇作为流动相提纯以获得固体形式的120mg(23%)的N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺。步骤2:顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺在RT下将10%Pd-C(50mg)添加至N-(6-氯嘧啶-4-基)-4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酰胺(120mg,0.24mmol)在甲醇中的溶液并将反应混合物在RT下在气球压力下氢化1h。将反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在真空中浓缩以获得粗化合物。通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇作为流动相提纯提供固体形式的64mg(57%)的顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺。类似物合成：类似于顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-4-基-丁酰胺制备以下化合物：SC-1102顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-丁酰胺SC-1103顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁酰胺顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(实施例SC-1001)的合成在0°C下将2-氨基吡啶(0.02g,0.2mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中并添加三甲基铝在甲苯(0.22mL,0.4mmol)中的2M溶液。在搅拌30min后，添加2-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)乙酸甲酯(50mg,0.15mmol)。将反应加热至110°C1h并然后在冷却至0°C时添加1MNaOH(5mL)。将水性层用DCM(3x20mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过二氧化硅色谱提纯产生白色固体形式的顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(23mg)。类似物合成：类似于顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺制备以下化合物：实施例SC-1002顺式-2-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-吡啶-3-基-乙酰胺.顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺(实施例SC-1004)的合成在00C下将EDC.HCl(272mg,1.425mmol)添加至4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丁酸盐酸盐(300mg,0.71mmol)、嘧啶-5-胺(135mg,1.425mmol)和吡啶(281mg,3.56mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液。将反应混合物温热至RT并搅拌16h。将反应混合物用极少量的水淬灭，将有机产物用10%MeOH:DCM(3X25mL)萃取。将合并的有机提取物经无水Na2SO4干燥。将溶剂在减压下蒸馏以产生粗化合物。通过在硅胶(100-200目)上的柱色谱使用在DCM中的6%甲醇与痕量的氨作为洗脱液提纯以产生150mg的化合物，将其通过制备TLC通过使用在DCM中的5%甲醇与痕量的氨作为流动相进一步提纯以获得化合物。将其用正戊烷(10mL)进一步洗涤以产生灰白色固体形式的100mg(30%)顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺。类似物合成：类似于顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-N-嘧啶-5-基-丁酰胺制备以下化合物：实施例SC-1003:顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-N-[(1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)-甲基]-丁酰胺顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(SC-1090)的合成将12NHCl(2mL)添加至3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙腈(150mg,0.423mmol)，将反应混合物在100oC下搅拌16h。将反应混合物在减压下蒸发以提供粗产物，将其相继用丙酮(2x5mL)、醚(5mL)和戊烷(10mL)洗涤以提供淡黄色吸湿固体形式的150mg(粗产物)的3-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-(吡啶-2-基)-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基丙酸盐酸盐(TLC体系：在DCM中10%MeOH，Rf：0.10)，将其溶解在甲醇(5mL)中并冷却至0°C。向溶液添加亚硫酰氯(0.229g,1.60mmol)并将反应混合物在80oC下搅拌6h。通过TLC监测反应完成。将反应混合物在减压下蒸发。向残留物添加饱和NaHCO3溶液(5mL)并将有机产物用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并将溶剂在真空中浓缩。将粗产物通过TLC提纯，用在DCM中的5%MeOH洗脱产物以提供灰白色固体形式的0.1g的顺式-3-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-吡啶-2-基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丙酸甲酯(64%)。顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸(实施例SC-1077)的合成将4-(顺式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸甲酯(40mg,0.1mmol)溶解在THF(1.9mL)和水(0.5mL)的混合物中；然后添加氢氧化锂(5mg,0.2mmol)并将反应混合物搅拌整夜。将反应混合物用饱和NH4Cl中和至pH=7并将溶剂去除。将残留物用DCM(3x5mL)萃取以产生白色固体形式的顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸。类似物合成：类似于顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2,2-二甲基-丁酸制备以下化合物：实施例SC-1076顺式-4-(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-丁酸。顺式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸盐酸盐(实施例SC-1107)的合成步骤1:顺式-2-(2-溴苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮将顺式-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(200mg,0.74mmol)添加至粉状氢氧化钠(120mg,3mmol)在无水dmso(5mL)中的悬浮液。在搅拌10min后，添加2-溴-苄基溴(220mg,0.88mmol)并将反应混合物在RT下搅拌另外3d，然后再次添加苄基溴(220mg,0.88mmol)并搅拌另外2d。然后添加水(50mL)并将反应混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过柱色谱提纯以产生无色油形式的顺式-2-(2-溴苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(166mg)。步骤2:顺式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸盐酸盐在微波中将顺式-2-(2-溴苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮(74mg,0.16mmol)、六羰基钼(11mg,0.04mmol)、Na2CO3(26mg,0.24mmol)和反式-双[2-(二邻甲苯基膦)苄基]乙酸二钯(II)(4mg,0.0036mmol)在水(1.5mL)中的混合物加热至170°C10min。将反应混合物过滤出；用0.1MHCl将滤液酸化至pH=5并然后后续地用DCM(3x3mL)、DCM/iPrOH(9/1,3x3mL)和DCM/iPrOH(4:1,3x3mL)萃取。将合并的有机提取物干燥经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以产生粗产物(10mg)。将粗产物(48mg)溶解在iPrOH(200µL)中并用在1,4-二氧杂环己烷中的4MHCl(1mL)处理。在添加二乙基醚(5mL)后顺式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸盐酸盐沉淀并在过滤后分离为白色固体。类似物合成:类似于顺式-2-(2-溴苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-3-酮制备以下化合物：•2-((反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(实施例SC-1202)反式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸盐酸盐(实施例SC-1108)的合成将2-((反式-8-(二甲基氨基)-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲基)苯甲酸甲酯(91mg,0.22mmol)溶解在iPrOH(3mL)中并在RT下用1MNaOH(500µL)处理3天。将反应混合物在真空中浓缩和将残余物溶解在水(500µL)和2MHCl水溶液(500µL)中。将反应混合物在真空中浓缩并将残留物溶解在乙醇中。在过滤不溶性材料后，将乙醇层在真空中浓缩以产生白色固体形式的反式-2-[(8-二甲基氨基-3-氧代-8-苯基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)-甲基]-苯甲酸盐酸盐(94mg)。下表中的全部化合物均如本申请内之前描述的或类似于本申请内之前描述的实施例制备。化合物结构单元的合成已经在之前描述于本申请内或可类似于本文描述的方法或通过本领域技术人员已知的方法进行。发现MSm/z[M+H]+峰符合各实施例的分子式。根据本发明的化合物的活性的研究ORL1结合的测量在与具有来自重组CHO-ORL1细胞的膜的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ的受体结合测定中研究该化合物。根据Ardati等人描述的方法进行这一测试系统（Mol.Pharmacol.,51,1997,第816-824页）。这些实验中的3H-痛敏肽/孤菲肽FQ浓度为0.5nM。各自独立地在50mM4-羟乙基哌嗪乙磺酸（hepes），pH7.4，10mMMgCl2和1mMEDTA中用每200微升批料20微克膜蛋白质进行该结合测定。使用各自独立地1毫克WGA-SPA珠粒（Amersham-Pharmacia,Freiburg）通过在室温下培养该批料1小时、随后在Trilux闪烁计数器（Wallac,Finland）中测量而测定对ORL1受体的结合。亲和力作为纳摩尔Ki值或在c=1μM下的%抑制描述在表1中。μ结合的测量在微量滴定板中在均匀设置中测定对人类μ阿片样物质受体的受体亲和力。为此，待测试的化合物的稀释系列各自用表达人类μ阿片制剂受体的CHO-K1细胞的受体膜配制剂（15-40μg蛋白质/250µl培养批料）（来自NEN,Zaventem,Belgium的RB-HOM受体膜制剂）在1nmol/l的放射性配体[3H]-纳洛酮（NET719,NEN,Zaventem,Belgium）和1毫克WGA-SPA-Beads（来自Amersham/Pharmacia,Freiburg,Germany的麦胚凝集素SPA珠粒）存在下在250微升总体积中在室温下培养90分钟。使用补充了0.05重量%叠氮化钠和0.06重量%牛血清白蛋白的50mmol/lTris-HCl作为培养缓冲液。为了测定非特异性结合，另外添加25μmol/l的纳洛酮。在90分钟培养时间结束后，将该微量滴定板在1,000g下离心20分钟并在β-计数器（Microbeta-Trilux,PerkinElmerWallac,Freiburg,Germany）中测量放射性。在1μmol/l的受试物质浓度下测定从其与人类μ阿片制剂受体的结合中置换放射性配体的百分比并表示为特异性结合的抑制百分比（%抑制）。由各种浓度的待测试的通式I的物质造成的置换百分比开始，在一些情况下计算造成放射性配体的50%置换的IC50抑制浓度。通过借助Cheng-Prusoff关系换算，获得受试物质的Ki值。在一些情况下省略测定Ki值并仅测定在1μM试验浓度下的抑制。在大鼠甩尾试验中的镇痛测试根据D'Amour和Smith的方法（J.Pharm.Exp.Ther.72,7479(1941)）在大鼠中的聚焦射线（focalray）（甩尾）试验中研究受试化合物的镇痛活性。为此使用重量为130至190克的雌性SpragueDawley大鼠。将这些动物独立放置在特殊测试笼中并使尾根部暴露在灯的聚焦热射线下（Tail-flicktype50/08/1.bc,Labtec,DrHess）。调节灯的强度以使在未治疗的动物的情况下，在打开灯到突然抽离尾巴之间的时间（疼痛潜伏期）为2.5-5秒。在受试化合物给药前，动物在30分钟期间预测试两次并计算这些测量的平均值作为预测试平均值。在静脉给药后20、40和60分钟测量疼痛。根据下列公式作为疼痛潜伏期的增量（%MPE）测定镇痛作用：[(T1-T0)/(T2-T0)]x100。其中，T0是物质给药前的潜伏期，T1是物质给药后的潜伏期，T2是最大暴露时间（12秒）。为了测定剂量依赖性，以3-5个对数增加剂量给予特定受试化合物，这各自独立地包括阈值和最大活性剂量，并借助回归分析测定ED50值。在作用最大值下，在该物质静脉给药后20分钟进行ED50计算。Chung模型:在脊神经结扎后的单神经病疼痛动物:来自商业繁育者（Janvier,GenestSt.Isle,France）的雄性SpragueDawley大鼠（140-160g）饲养在12:12h光-暗节律下。动物随意给饲食物和自来水。在动物送达和手术之间保持一周间隔。在手术后，动物经4-5周测试几次，坚持至少一周的清除期（wash-outtime）。模型描述:在戊巴比妥麻醉（Narcoren®,60mg/kgi.p.,MerialGmbH,Hallbergmoos,Germany）下通过除去L5腰椎的一片椎旁肌和一部分左棘突，暴露出左L5、L6脊神经。小心分离出脊神经L5和L6并用牢固的结扎线（NC-silkblack,USP5/0,metric1,BraunMelsungenAG,Melsungen,Germany）（Kim和Chung1992）结扎。在结扎后，缝合肌肉和邻近组织并借助金属夹闭合伤口。在一周恢复期后，将动物置于具有丝网地面的笼子中以测量机械性触诱发痛。在同侧和/或对侧后爪借助电子vonFrey丝（SomedicAB,Malmö,Sweden）测定缩足阈值。五次模拟的中值得出一个数据点。在受试物质或赋形剂溶液给药前30分钟和给药后各种时间测试动物。由个体动物的测试前（=0%MPE）和独立假对照组的试验值（=100%MPE），作为%最大可能效应（%MPE）测定数据。或者，以克表示缩足阈值。统计学评价:在最大效应的时间点通过半对数回归分析测定ED50值和95%置信区间。通过使用重复测量的方差分析法和posthocBonferroni分析法分析数据。组大小通常为n=10。参考资料:Kim,S.H.和Chung,J.M.,Anexperimentalmodelforperipheralneuropathyproducedbysegmentalspinalnerveligationintherat,Pain,50(1992)355-363。结果nd=未测定。如果上表中概括的实验数据表现出根据本发明的单个化合物仅具有较低的受体亲和力，不能由此断定这些化合物在药理学上完全无活性。相反，这些测量结果与1μM的主要任意选择的测试浓度相关联。可以推测，在相应较高的浓度下，例如在10μM下，也会测得明显更高的受体亲和力的值。当前第1页1 2 3