专利名称：3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3,9-二氮杂螺[5.5j十一烷模板化合物的合成方法。
背景技术：
含有3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生 理活性，文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (200" 1289-1292; US5451578; US6291460)曾报道以3,9-二氮杂螺5.5H^—烷为核心的结构1类化合物 作为非肽类糖蛋白拮抗剂，可用来预防血栓症；文献WO2005040167中曾报道过该 类类化合物具可用来治疗CCR8受体相关的疾病，如哮喘等。关于3，9-二氮杂螺[5.5]十一垸螺环化合物的合成方法，文献报道见于 US6291469。该方法以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，如下面反应式所 示在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺2，然后酸性水解得到二酸3， 二酸在高 温下和尿素关环得酰二亚胺4，然后经四氢锂铝还原得目标化合物。该合成方法存在如下不足关环一步收率较低，需用高温，大规模操作时较为危险。本发明的目的是提供高效、条件温和、具备大规模制备价值的3,9-二氮杂螺[5.5发明内容:十一烷模板化合物的合成方法，主要解决现有3，9-二氮杂螺[5.5]十一垸螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。本发明的技术方案本发明的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷螺环模板化合物的合成方法，合成工艺反应 式如下本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成 二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C,经四氢锂铝还原 得二胺D，换成不同保护基得目标模板化合物。上述工艺中，酸性水解的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。PG为苄基、叔丁氧 羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。本发明的有益效果是本发明涉及3,9-二氮杂螺5.5]十一垸模板化合物的合成 方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。本发 明直接选择性水解二氰基碳二酰亚胺，省去了对比文献所述工艺的高温关环一步， 避免使用高温反应，有利于规模生产。3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物可结合"组 合化学"技术平台，在短时间内合成出大量针对已知3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板 化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合 物。
具体实施例方式以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。实施例11、 3-苄基-3,9-二氮杂螺『5.51十一垸的合成第一步9-节基-3,9-二氮杂-2,小二氧代-1,5-二氰基螺r5.5l十一烷合成将159.7 g (0.844 mol) N-节基哌锭酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。第二步9-节基-3,9-二氮杂-2.小二氧代-螺f5.51十一烷的合成取32.2 g 9-苄基-3,9-二氮杂-2，小二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]H-—烷悬浮于300 mL硫酸水溶液(30%).中。油浴加热至100'C，并在此温度下保持18小时。HPLC 监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤， 用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68劣)白色固体。第三步3-节基-3，9-二氮杂螺f5.51十一烷的合成取20 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，小二氧代-螺[5.5]十一烷悬浮于500 mL无水四氢 呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2 g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时， HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL2M的NaOH水 溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品。粗品柱层析纯化得13g(73y。)淡黄色固体。实施例22、 3-苄基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成<formula>formula see original document page 6</formula>
第一步9-节基-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺f5.5l十一烷合成
将159.7 g (0.844 mol) N-苄基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体 过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6， 搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2 g (65%)淡黄色固体。
第二步9-苄基-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺『5.51十一垸的合成
取32.2 g 9-苄基-3，9-二氮杂-2,4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300 mL磷酸水溶液(50%)中。油浴加热至110'C，并在此温度下保持30小时。HPLC 监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH 8。将析出的固体过滤， 用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64劣)白色固体。
第三步3-节基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成
取20 g 9-苄基-3,9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷悬浮于500 mL无水四氢 呋喃中，氮气气氛下，缓慢加入11.2 g四氢铝锂。反应混合物加热回流16小时， HPLC检测终点。反应完毕，反应液用冰浴冷却，缓慢滴加100mL2M的NaOH水
溶液，搅拌1小时。用硅藻土过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析纯化得13g(73劣)白
色固体。
实施例3
3、 3-叔丁氧羰基-3,9-二氮杂蟪『5.51十一烷的合成<formula>formula see original document page 7</formula>第一步3-叔丁氧羰基-9-节基-3,9-二氮杂蠊『5.51十一烷的合成
取5 g 3-苄基-3，9-二氮杂嫘[5.5]十一垸溶于50 mL无水二氯甲烷中，加入3 g 三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加5 g Boc20溶于10 mL 二氯甲烷溶液，室温搅拌2 小时。反应完毕，反应混合物用水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6.8g(96%)
白色固体。
第二步3-叔丁氧羰基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成
取5 g 3-叔丁氧羰基-9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50 mL无水乙醇中， 加入10%钯碳0.5 g。在50 PSI氢气压力，5(TC油浴温度下，搅拌16小时。TLC
监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1 M盐 酸乙醚溶液成盐得3.5 g (82%)白色固体。
第一步3-乙氧羰基-9-苄基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成
氮气气氛下，取5g3-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷溶于50mL无水二氯甲烷 中，加入3g三乙胺。冰浴冷却下，缓慢滴加2.7g氯甲酸乙酯溶于10mL 二氯甲
实施例4
4、 3-乙氧羰基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成烷溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和
食盐水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6.3 g (93.5%)白色固体。 第二步3-乙氧羰基-3,9-二氮杂蟝f5.51十一烷的合成
取5 g 3-乙氧羰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺5.5]H"—烷溶于50 mL无水乙醇中， 加入10%钯碳0.5 g。在50 PSI氢气压力，50。C油浴温度下，搅拌16小时。TLC 监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1 M盐 酸乙醚溶液成盐得3.5 g (84%)白色固体。
第一步3-乙酰基-9-苄基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成
氮气气氛下，取5 g 3-苄基-3, 9-二氮杂螺[5. 5]十一垸溶于50 mL无水二氯甲 烷中，加入3 g三乙胺和0. 2 g 4-N， N-二甲胺基吡啶。冰浴冷却下，缓慢滴加2. 5 g 乙酸酐溶于IO mL 二氯甲烷溶液，室温搅拌2小时。反应完毕，反应混合物依次用 饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，干燥蒸干得粗品，柱层析纯化得6g (98%)白 色固体。
第二步3-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成
取5 g 3-乙酰基-9-苄基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一垸溶于50 mL无水乙醇中，加 入10%钯碳0.5 g。在50 PSI氢气压力，5(TC油浴温度下，搅拌16小时。TLC监
控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液蒸干得油状物，用1 M盐酸 乙醚溶液成盐得3.1 g (80%)白色固体。
实施例5
5、 3-乙酰基-3,9-二氮杂螺『5.51十一烷的合成
权利要求
1. 3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，其特征是二氰基碳二酰亚胺B酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经四氢锂铝还原得二胺D，换成不同保护基得目标模板化合物，反应式如下id="icf0001" file="A2007100377270002C1.gif" wi="151" he="72" top= "63" left = "25" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
2、 根据权利要求1所述的3,9-二氮杂螺5.5十一烷模板化合物的合成方法，其特征是所述的酸性水解选择性脱羧步骤为二氰基碳二酰亚胺依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在水中，用酸调pH值至酸性，搅拌后，重新过滤，用水洗涤，真空 干燥后反应物悬浮于酸水溶液中，油浴加热保温15—20小时，化合物降至室温，用 浓氨水调pH值至碱性。
3、 根据权利要求2所述的一类3，9-二氮杂螺[5.5十一烷模板化合物的合成方法， 其特征是所述的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。
全文摘要
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷螺环化合物的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻的技术问题。本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经四氢锂铝还原得二胺D，上不同保护基得目标模板化合物。本发明提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
文档编号C07D471/10GK101255159SQ20071003772
公开日2008年9月3日 申请日期2007年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者张宗华, 革 李, 陈华祥, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司