专利名称：7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途的制作方法
7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治
疗用途本发明的主题是7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸酯衍生物、其制备及其治疗用途。仍然需要发现并开发抑制酶FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的产品。本发明的化合物满足了这一目的。本发明的化合物对应于通式(I)
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的式(I)化合物，其特征在于&表示氢原子； 该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其特征在于m、n、0和ρ具有值1，或者？和0具有值1，且η和m具有值2，或者η、ο和ρ具有值1且m具有值2 ；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
4.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物，其特征在于A表示氧原子，该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
5.权利要求1至4中任一项的式(I)化合物，其特征在于R1表示未被取代或被一个或多个基团&和/或R7取代的基团& ；R5表示苯基、萘基或异喹啉基；&表示卤素原子，更具体地为氟或氯原子；或Cp6-卤代烷基，更具体地为三氟甲基；或Cp6-烷氧基，更具体地为乙氧基；和R7表示可被一个或多个彼此相同或不同的基团&取代的苯基；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
6.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其特征在于R3表示氢原子，该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
7.权利要求1至6中任一项的式(I)化合物，其特征在于R4表示选自噻唑基、三唑基、 ◎恶唑基或异ρ恶唑基的基团，该基团未被取代或被一个或多个Cp6-烷基或CONR8Ii9基团取代， 且&和&彼此独立地表示氢原子或CV6-烷基；该化合物为碱的形式或酸加成盐的形式。
8.式⑴化合物，其选自1)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸噻唑-4-基甲基酯；2)2- (4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸2-甲基-2H- [ 1，2，4]三唑-3-基甲基酯及其盐酸盐；3)2-(4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异ρ恶唑-5-基甲基酯；4)2- (4-氯-苯氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异囔唑_5_基甲基酯；5)2-(3-三氟甲基苯氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异 ρ恶唑-5-基甲基酯；6)2- (3-三氟甲基-苯氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异噶唑-5-基甲基酯；7)2-(4’ -氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异嶸唑-5-基甲基酯；8)2- (7-乙氧基-萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异P恶唑_5_基甲基酯；9)2- (3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异嗝唑-5-基甲基酯及其盐酸盐(异构体I+II)；10)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异噹唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体I)；11)2-(3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异F恶唑-5-基甲基酯(化合物9的异构体II)；12)2- G’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异 p恶唑-5-基甲基酯；13)2- (7-乙氧基萘-2-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异囔唑-5-基甲基酯；14)2- (3-三氟甲基-苯氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸4-氨基甲酰基-嚅唑-2-基甲基酯(异构体I+II)；15)2- (3-三氟甲基苯氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸4-甲基氨基甲酰基-^ 唑-2-基甲基酯(异构体I+II)；16)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异 ι 恶唑-5-基甲基酯；17)2- (4-氯-萘-1-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基_异嘮唑-5-基甲基酯；18)2- G’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-氨基甲酰基-异嚆唑-5-基甲基酯；19)2- ’-氟-联苯-4-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异·恶唑_5_基甲基酯；20)2- ’-氟-联苯-3-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸4-甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基甲基酯；21)2-(异喹啉-7-基氧基)-7-氮杂-螺[3.5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异 p恶唑-5-基甲基酯；22)2- (4-氯-3-氟-苯氧基)-7-氮杂-螺[3. 5]壬烷-7-甲酸3-甲基氨基甲酰基_异 ι 恶唑-5-基甲基酯；23)6- (4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3. 3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基_异嘮唑-5-基甲基酯；M)6-(4-氯-3-氟-苯氧基)-2-氮杂-螺[3. 3]庚烷-2-甲酸3-氨基甲酰基-异螺唑-5-基甲基酯；25) 6- G’-氟-联苯-4-基氧基)-2-氮杂-螺[3. 3]庚烷-2-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异噶唑-5-基甲基酯；沈)2-(4_氯-3-氟-苯氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异 ρ恶唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；27)2-(4-氯-苯氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异◎恶唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；28)2- G’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异囔唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；29)2- ’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异囔唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；30)2-(4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-氨基甲酰基-异嚅唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；31)2- (4-氯-萘-1-基氧基)-6-氮杂-螺[3. 4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基_异噗唑-5-基甲基酯(异构体I+II)；32)2- ’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异囔唑-5-基甲基酯(化合物四的异构体I)；33)2- ’-氟-联苯-4-基氧基)-6-氮杂-螺[3.4]辛烷-6-甲酸3-甲基氨基甲酰基-异嶸唑-5-基甲基酯(化合物四的异构体II)。
9.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括由以下组成的步骤将通式(II)的胺，
10.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于其包括由以下组成的步骤将通式(Ia)化合物
11.制备权利要求1至8中任一项的式(I)化合物的方法，其中R1表示基团&，该基团尤其被Cp6-烷基、C3_7-环烷基或C3_7-环烷基-Cu-亚烷基类型的基团R6,或被权利要求 1的通式(I)所定义的基团R7取代；该方法的特征在于其包括由以下组成的步骤对通式 (Ib)化合物进行通过过渡金属催化的偶合反应
12.式(III)化合物
13.通式(Ia)化合物
14.通式(IIa)化合物
15.通式(II)化合物
16.通式(IIe)化合物
17.权利要求1至8中任一项的通式(I)化合物，其为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式，其用作药物。
18.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8中任一项的式(I)化合物和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
19.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗其中涉及通过酶 FAAH代谢的内源性大麻素和/或任何其他底物的病理的药物中的用途，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
20.权利要求1至8中任一项的式(I)化合物在制备用于预防或治疗下列疾病的药物中的用途神经源性急性或慢性疼痛、与炎症相关的急性或慢性疼痛、急性或慢性外周疼痛、眩晕、呕吐、恶心、进食障碍、神经学和精神病学疾病、急性或慢性神经变性疾病、癫痫、 睡眠障碍、心血管疾病、肾缺血、癌症、免疫系统疾病、变应性疾病、寄生性、病毒性或细菌性感染疾病、骨质疏松、眼部疾病、胃肠疾病、尿失禁或膀胱炎，该化合物为碱的形式或与药学上可接受酸形成的加成盐的形式。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物，其中R2为氢或氟原子或羟基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或NR8R9基团；m、n、o和p独立地为数值0至3，条件是m+n≤7且o+p≤7；A为共价键、氧原子或C1-6亚烷基或-O-C1-6亚烷基，其中氧原子表示的末端连接至R1基团且亚烷基表示的末端连接至双环化合物的碳上；R1为任选被取代的芳基或杂芳基；R3为氢或氟原子、C1-6-烷基或三氟甲基；R4为任选被取代的5-元杂环化合物；其中该化合物可为碱的状态或酸加成盐的状态。本发明可用于治疗。
文档编号C07D417/12GK102459232SQ201080031190
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月11日 优先权日2009年5月12日
发明者A.法约尔, A.洛克黑德, A.阿布阿布德拉, J.瓦切, M.萨迪, N.切雷泽, P.耶切 申请人:赛诺菲