专利名称：：包含(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2’(3’H)-呋喃并[2...的制作方法
技术领域：
：本发明提供治疗某些神经病症(neurologicconditions),某些精神病症(psychiatricconditions)禾口患者i人头口功能受损(impairedcognitivefunction)的其它病症的药物组合物和方法。
背景技术：
：损害正常认知功能的疾病包括精神病(psychiatricdisease)如精神分裂症和神经变性疾病(神经组织退化疾病)如阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease),这些疾病影响患者及其家庭，产生巨大的社会和个人痛苦、苦恼及经济负担。神经元烟;成受体a7亚型(a7NNR)被^人为是有效治疗产生认知缺损(cognitiveimpairment)的数种疾病的潜在标靶。例如，阿耳茨海默氏病(AD)是一种总是致命的神经变性疾病，其特征为记忆、学习能力、物体鉴别的不断损害，定向障碍和语言能力减弱。AD患者的神经变性的特征为合成并释放神经递质乙酰胆碱(ACh)的基底前脑中神经元的不断减少。乙酰胆碱酯酶(AChE)通过乙酰胆碱的水解来终止胆石成能神经传递，以及用乙酰胆石咸酯酶抑制剂(AChEI)处理，这有可能通过延长胆碱能神经传递，对AD患者提供了适中的认知功能症状改进。因此，对相对于AChEI药物具有改进的且更持续症状疗效以及改进的耐受性的药物存在巨大的医药需求。目前广泛假定，各种胆碱能受体，包括a7NNRs的直接作用激动剂，可能修复损失的胆碱能受体信号，因此代表了优于AChEI的有吸引力的潜在治疗剂。这些药物将预期提高生活质量和减少护理者的负担。精神分裂症的特征为认知缺陷(工作记忆、计划的损伤，注意力缺陷)及所i胃的阳'性症^犬(positivesymptom)(幻觉(hallucination)、妄想(delusion)、思维紊乱(disorderedthought)、3文意(hostility))和阴性症状(negativesymptom)(感情迟钝(bluntedaffect)、社交回避(socialwithdrawal),情感不协调(poorrapport))。认知状态，非阳性症状或阴性症状，与功能恢复(fonctionaloutcome)相关。可用的典型和非典型抗精神病药仅对阳性症状具有有效控制作用。大量的临床和临床前研究表明精神分裂症的认知缺陷(cognitivedeficitsinschizophrenia,CDS)始终如一地与背外侧前额皮质(dorsolateralprefrontalcortex,dlPFC)机能障碍有关。前额皮质中伽玛氨基丁酸(GABA),谷氨酸和多巴胺神经传递的机能障碍代表了精神分裂症中的皮质功能障碍和认知缺损的主要理论假设。激活谷氨酸，伽玛氨基丁酸，多巴胺的神经传递以影响前额皮质中突触的可塑性，形成网状活性，对精神分裂症的认知领域损伤有帮助，这可能使患有精神分裂症的患者背外侧前额皮质功能正常化，进而使认知工作的表现正常化，全面改善认知功能，促使这些患者回归社会。目前对提高阿耳茨海默氏病患者认知功能的药物有很大的医药需求。目前广泛假定，各种胆碱能受体(包括a7NNRs)的直接作用激动剂，能使背外侧前额皮质中谷氨酸、伽玛氨基丁酸和多巴胺的功能正常化，因此代表了治疗阿耳茨海默氏病中认知缺损的有吸引力的潜在治疗剂。神经元烟碱受体a7亚型(a7NNR)是主要神经递质系统、突触可塑性、学习和记忆中突触异源受体调节中所牵涉的配体门控离子通道。AZD0328是有效的、选择性的a7受体激动剂，其能通过激活a7受体来调节海马和皮质的伽玛氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的神经递质传递。我们发现当将具有下述结构式的(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶](AZD0328或AZD0328)对大鼠、小鼠和恒河猴(rhesusmonkey)以低于0.1mg/kg(毫克/公斤动物体重)的特定剂量给予时，能提高一些认知测试的表现。因此，当给予约0.0005mg至约2.0mg的所述化合物时，所述化合物緩解了患有阿耳茨海默氏病的患者中所观测到的记忆丧失(memoryloss)和认知缺
发明内容乏(cognitivedeficiencies),从而用于治疗注意力缺乏/多动症(ADHD)、治疗患有精神分裂症患者的认知功能障碍或治疗认知功能障碍，和/或所述化合物为现有抗精神病疗法提供了辅助药物从而减轻了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。之前，AZD0328曾被描述为a7激动剂，如在美国专利6,110,914和其世界专利中。在广泛使用的认知功能障碍模型中，使用穹隆伞切断大鼠(fimbriafornixtransectedrats)刺激以进4亍延迟位置不匹酉己(delayednon-matchtoposition)或j氐响应率的差速'l"生增强(DifferentialReinforcementofLowRatesofResponding)任务，在这些模型中，lmg/kg的激动剂量或更高的AZD0328有效地补偿了这些动物的乙酰胆碱缺乏。这些剂量与AZD0328在体内作为(x7受体激动剂作用的血药浓度有关。然而，低浓度在这些模型系统中是无效的。现在我们发现亚激动浓度(subagonisticconcentrations)的AZD0328在多动物模型中引起了认知的改善。通过不同物种和通过试验测得的有效浓度也有变化。例如，在对恒河侯O"cacaww/a/to)进行的空间工作记忆任务中，0.00048至0.016mg/kg的AZD0328剂量，引起了表现的持续提高，而更高剂量或更低剂量都表现为无效或短暂的损伤。对小鼠(mz^m^cw/w力进行的新物体再鉴别(NovelObjectRecognition,NOR)事件记忆任务，0.00178至1.78mg/kg的AZD0328剂量使表现有所提高。对大鼠(ram^"orveg/cw力获得延迟食物奖励的动作响应，0.001至1.8mg/kg量的AZD0328剂量引起表现的提高，而更高剂量或更低剂量都无效。这些研究放到一起，说明了非常低剂量的AZD0328出乎意料地提高了认知，并表明这样的低剂量会对治疗人类认知缺损患者有效。虽然不希望被理论限制，这种AZD0328以远低于激活a7受体浓度的浓度能增强认知的发现，表明了这种作用是由新机理介导的。这里描述的低剂量的AZD0328被期望能在阿耳茨海默氏病的治疗、注意力缺陷/多动症(ADHD)的治疗、以及对患有精神分裂症患者的认知功能障碍的治疗或认知功能障碍的治疗中提高认知。因此，我们^是供药物组合物和治疗神经病症、^r神病症以及其它认知功能损伤的方法。这些方法包括给予总剂量为约0.0005-2mg(假定患者体重60-100公斤，提供约0.00005-0.033mg/kg)的AZD0328,或更进一步的，0.025-0.68mg(假定患者体重60-100公斤，提供约0.00025-0.0113mg/kg)。这些方法还包括给予一定剂量的AZD0328以获得约0.17-43.9nM的血药Cmax浓度(plasmaCmaxconcentration),或尤其是约0.6-15nM的血药Cmax浓度。这些药物组合物包括的AZD0328量为在给予时能获得这些血药Cmax浓度的量，以及包含前述量。美国临时申请60/895，504中披露的在这里全部《1入作为参考。AZD0328之前被阿斯利康描述为一种a7受体激动剂，现在其被发现能在多动物模型的认知任务中提高表现。本发明源于以下观察结果AZD0328在多个动物模型中在意料不到的低剂量和血药浓度下改善了认知表现，剂量远低于该化合物之前试验的使用剂量，血药浓度远低于a7受体的体内激活浓度。AZD0328因而^皮期望当以远j氐于0.1mg/kg体重或2-10mg的前述人体总量给予时，以意料不到的低剂量和血药浓度，缓解了阿耳茨海默氏病患者中观测到的记忆丧失和认知缺乏，以及如果使用的话，所述化合物以意料不到的低剂量和血浆浓度为现有抗精神病疗法提供了辅助药物从而减轻了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。具体地，当用于治疗阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、以及患有精神分裂症患者的认知功能障碍患者或认知功能障碍时，用本申请所述剂量的AZD0328治疗患者能够提高认知功能。因此，以认知功能受损为特征的患者可以用微量的AZD0328来治疗，可以制备包含这样量的AZD0328的药物组合物，使用AZD0328所形成的治疗方案可以提供持续的认知功能改善。本发明是有利的，这是因为能在十分低的剂量下达到疗效，AZD0328的血药浓度的不足以引起严重的副作用，如心脏QT间隔的延长，这在多个高剂量AZD0328的临床前模型中都被观测到。因为低剂量的使用能够避免了药物诱导不良事件，以本申请描述的剂量给予AZD0328来改善认知功能为安全和有效剂量开拓了宽广的新视野。化合物I，或AZD0328,即(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷画3,2'(3'H)-呔p南并[2,3-b]吡啶]，是基本上立体化学纯对映异构体(构型为R)。化合物可以以碱或其盐的形式存在，尤其是D-酒石酸盐一水合物，之后称为AZD0328酒石酸盐。先前的体内药理学研究显示AZD0328是人类、小鼠和大鼠的a7受体的激动剂，其通过激活小鼠和猴脑片中的017受体来调节谷氨酸和伽玛氨基丁酸突触传递。AZD0328是以微摩尔的量达到在体内激活a7受体的效力。一般来说，无论是人类、大鼠或小鼠在非洲爪蟾卵母细胞(xen叩usoocytes)中表达的重组受体，或人类HEK细胞，或者紧急离解的大鼠海马神经元中存在的天然受体，或各种脑片制品，需要大于100nM的AZD0328来产生可检测的a7受体的激活。与这些观察一致的是，发现大于lmg/kg的剂量对于翻转(reverse)由于切断大鼠官窿伞而导致认知缺陷是必需的。例如，1或3mg/kg的AZD0328翻转在官窿伞受损动物的两个不同认知测试(延迟位置不匹配和低响应率的差速性增强)中海马长时程增强或响应精度的缺乏。对翻转大鼠穿窿伞模型中的认知缺陷所必需最小有效剂量为lmg/kg，这产生0.29-1.4ptM的血药浓度，与体内激活a7受体要求的浓度范围一致。现在我们发现更低剂量的AZD0328提供更低的血药浓度，能够改善小鼠、大鼠和猴的认知行为的表现。低剂量的AZD0328提高小鼠的新物体再鉴别能力。在该程序中，使小鼠熟悉舍，在把它们从舍中移开前允许它们在舍中"熟悉"两个物体。在一段延迟之后，把小鼠放回舍中进行测试，在该段延迟期间两个物体中的一个用一个新的物体替换。如果延迟是短暂的，与熟悉的物体相比，小鼠要花更多的时间探索新物体，这被认为表示小鼠"认识，，熟悉的物体，一种情景记忆(episodicmemory)的量度。在这些条件下，在使小鼠熟悉物体之前对小鼠皮下给予AZD0328，比给予赋形剂的小鼠表现出更高的物体认知指数(objectrecognitionindex)。0.00178、0.089、或1.78mg/kg的AZD0328明显提高了物体认知指数。低剂量AZD0328促进大鼠获得延迟食物奖励的动作响应。在该程序中，将无任务经验的、食物限制的大鼠置于舍中过夜，在舍中，它们可以压横杆(响应)以在一段延迟后得到食物粒(奖励)。当响应和奖励之间的延迟足够长，使动物响应的数量减少时，皮下给予AZD0328然后立刻被放置到鼠舍中的大鼠比给予赋形剂的大鼠响应更多。0.001、0.003、0.01、0.03、0.06、0.6和1.8mg/kg的AZD0328使获得奖励的数量明显增加，表示这些剂量促进了动作响应的获得，这可以视为某些认知方面表现的提高，包括但不限于，注意力、空间探测和偶然性的形成。在对猴的空间延迟响应测试中，低剂量AZD0328改进了猴的表现。在空间延迟响应任务中对恒河猴进行训练。在这个任务中，由食物刺激的猴在用食物奖励诱惑后观察到在若干个空间移位阱中的一个。在一短暂的延迟之后，猴必须指出诱惑阱的位置以获得食物奖励，在所述短暂的延迟中，关闭阀门并且覆盖阱。通过改变阱的数量或延迟的持续时间，将各组猴子的表现标定到一个窄的范围。在给予药物或赋形剂之前，猴子被充分测试以建立表现的基线。与赋形剂处理的齐美子的响应相比，"几内注射0.00048或0.0016mg/kg的AZD0328引起猴的正确响应百分数持续增加。特别地，0.016mg/kg的AZD0328引起猴子组的正确响应百分数的非显著性增力口，虽然与基线相比，组中的一个猴子表现出更高正确响应百分数的响应。更高剂量(20.016mg/kg或更高)和更低剂量(S0.00016mg/kg)对猴子是无效的或短暂损害其任务表现。大鼠和猴中的药代动力学研究用于评估AZD0328在这些物种中改善认知表现的剂量相关的血药浓度。例如，在恒河猴中，进行了两项研究以确定在给予0.048和1.7mg/kgAZD0328后，AZD0328的药代动力学性能。这些研究证明了剂量和最大血药浓度之间以及剂量和接触(exposure)之间成线性关系。这些数据支持了剂量-接触线性的合理假设，足以估计在很低剂量下的可置信血药浓度。我们因此估计对f美0.00048-0.016mg/kg的AZD0328剂量，AZD0328的血药浓度峰将达到0.6-18nM。当将大鼠中的类似研究和计算结果扩展到小鼠时，使得我们估计对该物种而言0.001-0.1mg/kg体重AZD0328将使血药浓度峰将达到0.29-100nM。本发明涉及那些在人体中获得相对低浓度的AZD0328剂量。AZD0328的有效剂量可以通过人体接触剂量相关测定的临床研究试验来确定，而后的研究证明，能够达到从动物模型研究中得出的血药浓度的剂量范围改善了健康老年志愿者的认知功能。表A显示了给予本申请描述的剂量范围的单口服剂量的AZD0328后，健康人类志愿者组中测量的血浆接触。范围为0.025-0.68mg的AZD0328总口服剂量产生的平均血药浓度为0.6-15nM，与猴的空间延迟响应任务中发现的改善表现的相关血药浓度范围一致。范围为0.005-2mg的AZD0328总口服剂量产生的平均血药浓度为0.17-43.9nM，在啮齿动物模型中发现的改善表现的相关血药浓度范围之内。ii表A:AZD0328单口服剂量后药动参数的几何平均值(％CV)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>期望患有阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多动症(ADHD)、精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍以及确实需要治疗的患者，能够约0.0005mg至约2mg量的AZD0328治疗中获益。尤其是约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.051mg至约O.lmg;约0.1lmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.25lmg至约0.5mg;约0.5lmg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约1.15mg;约U51mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约L751mg至约1.87mg;约1.871mg至约2mg量的AZD0328被期望有益于患者，并使患有阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多动症(ADHD)、精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍的患者认知提高。实施例实施例1.患有神经病症或精神病症的患者的治疗，可以通过向有此需要的患者给予约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。实施例2.实施例1中提到的神经病症或精神病症可以选自阿耳茨海默氏病、注意力缺乏/多动症(ADHD)、精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍。实施例3.通过实施例1所述的方法治疗实施例2所述的患者可以緩解其记忆丧失或认知缺乏。实施例4.緩解阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍患者的记忆丧失或认知缺乏，可以通过向有此需要的患者给予约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。实施例5.改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷，可以通过向有此需要的患者给予约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。实施例6.当(尺)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'印-呋喃并[2,3-13]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.17至44纳摩尔之间的Cmax血浆水平(Cmaxplasmalevel)时，实施实施例1到5。实施例7.尤其当(R)-螺[l-氮杂二环[2.2,2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.6至15纳摩尔之间的Cmax血浆水平时，实施实施例1到5。实施例8.改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷可如下进行鉴别患有精神分裂症的患者；对所述患者给予至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述剂量在约0.0005mg至约2.0mg范围内。实施例9.实施例8可如下进4亍额外地确定第一剂量之后改善认知缺陷地持续时间，以及额外地给予治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]以维持所述认知功能障碍的改善。实施例10.实施例1到9中的任一个可用选自以下的治疗有效剂量进行约0.0005mg至约0.026mg;约0.026lmg至约0.05mg;约0.05lmg至约O.lmg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.5lmg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.85lmg至约lmg;约l.Olmg至约1.15mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg;约1.871mg至约2mg。实施例11.适用于实施实施例1至10的药物组合物可以通过每单位剂量包含约0.0005mg至约2.0mg量的(11)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'11)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体来制备。实施例12.—种药物组合物，其包含治疗有效量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，所述治疗有效量每单位剂量足以提供约0.17至44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。实施例13.—种药物组合物，其包含治疗有效量的(R)-螺[l-氮杂二环12.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述治疗有效量每单位剂量足以提供约0.6至15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。实施例14.约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]可以用于治疗患有神经病症或精神病症的患者。实施例15.可以实施本申请所述的约0.0005mg至约2.0mg量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]在治疗患有神经病症或精神病症的患者中的用途，其中所述神经病症或精神病症选自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍。实施例16.可以使用约0.0005mg至约2.0mg的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]来緩解有此需要的患者的记忆丧失或认知缺乏。实施例17.约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]可以用于治疗性地緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍的患者的记忆丧失或认知缺乏。实施例18.约0.0005mg至约2.0mg范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[1-氮杂二环[2.22]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以治疗性地改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷。实施例19.实施例14、15、16、17或18中4壬一个可如下实施通过使用治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]，所述治疗有效剂量足以提供约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。实施例20.更具体地，实施例19可如下实施通过使用治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]，所述治疗有效剂量足以提供约0.6至约'15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。实施例21.实施例14、15、16、17、18、19或20中任一项的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的用途，可以通过选自以下的治疗有效剂量来进行约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.051mg至约O.lmg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.51mg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约1.15mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg;约1.871mg至约2mg。实施例22.(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]也可以用于制备包含约0.0005mg至约2.0mg范围内的治疗有效剂量的药物。实施例23.(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以用于制备药物，其中有效治疗剂量选自约0.0005mg至约0.026mg;约0.026lmg至约0.05mg;约0.05lmg至约0.1mg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.51mg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约1.15mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg;约1.871mg至约2mg。实施例24.治疗方法可以通过选自以下的特定重量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]来进行约0.026mg至约1.871mg;约0.0261mg至约1.87mg;约0.05mg至约1.751mg;约0.051mg至约1.75mg;约O.lmg至约1.61mg;约O.llmg至约1.6mg;约0.18mg至约1.451mg;约0.181mg至约1.45mg;约0.25mg至约1.351mg;约0.251mg至约1.35mg;约0.5mg至约1.151mg;约0.51mg至约1.15mg;约0.7mg至约l.Olmg;约0.71mg至约l.Omg;或约0.85mg至约0.851mg。实施例25.(R)-螺[l-氮杂二环[2.22]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]可以用于制备药物或药物组合物，其中治疗有效剂量选自约0.0005至2mg。特别地，(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'印-呋喃并[2,3-13]吡啶]的治疗有15效剂量为选自以下的特定重量约0.026mg至约1.871mg;约0.0261mg至约1.87mg;约0.05mg至约1.751mg;约0.051mg至约1.75mg;约O.lmg至约1.61mg;约O.llmg至约1.6mg;约0.18mg至约1.451mg;约0.181mg至约1.45mg;约0.25mg至约1.351mg;约0.251mg至约1.35mg;约0.5mg至约1.151mg;约0.51mg至约1.15mg;约0.7mg至约l.Olmg;约0.71mg至约l.Omg;或约0.85mg至约0.851mg。1.研究者手册本申请记述了非临床数据以支持计划的第一次人体(firsttimeintoman,IM)研究，其目的在于研究AZD0328的药代动力学(PK)、安全性、耐受性(tolerability)和药理作用。1.1物理、化学、药学性质以及制剂物理、化学、药学性质以及制剂(见第3部分)的关键点总结如下。*AZD0328酒石酸盐为固态物质，在生理学pH的水溶性大于25*AZD0328可以为用于组成或稀释的口服液的粉末。1.2非临床药理学以下给出了AZD0328药效学和安全药理学分布的概要(见4.1部分)。主要药效学AZD0328是一个人重组017受体和大鼠脑ot7受体的可逆的、高亲和力的配体。在由培养的、表达人重组a7受体的人胚肾细胞((X7-HEK)制备或由大鼠脑海马制备的膜上，使AZD0328与高亲和的、选择性的017受体拮抗剂蛇毒素的碘化形式，即[1251]-01-银环蛇毒素(BTX)竟争结合。AZD0328的全身给予占据了大鼠的脑Cl7受体，并增加了(X7受体的结合位点的数量。十分低剂量的AZD0328(0.00048-0.0016mg/kg)改善了恒河猴的空间工作记忆表现。AZD0328的药理学特性说明其通过激活(X7受体以改善认知功能的潜在效用。次要药效学在体外对除a7烟碱乙酰胆碱受体外的129个分子耙标研究AZD0328的选择性。AZD0328对中枢烟i威、5-HT35-羟色胺、0128去曱肾上腺素、以及Ms和M5乙酰胆碱的受体产生了特异性放射配体结合的抑制。安全药理学在核心组合(corebattery)和补充的安全药理学研究中，没有发现主要考虑的问题。大鼠的行为观察试验，即欧文改进筛选(modifiedIrwinscreen)显示，当低于64.9mg/kg(300)imol/kg)时，在戊四氮致痫试^r中就没有发现重大的问题或4壬4可i秀导或促惊厥寸生(pro画oranticonvulsantproperties)。在狗的遥测研究中，静脉输送AZD0328表现出对血压、心率和心电图变量(包括QT间期，以最低剂量对已经>10%的延长作用)的影响。没有发现AZD0328对大鼠的呼吸系统作用。28.1mg/kg(130^mol/kg)及更高的口服剂量以剂量依赖性的方式抑制了大鼠小肠和大肠的运动。总之，虽然微摩尔范围接触时存在多种副作用，但是并不认为这些代表了患者的重要安全性问题，这是因为有效的治疗血药浓度被期望在低的纳摩尔范围。1.3药代动力学以及动物中的药物代谢以下给出了AZD0328的非临床药代动力学性质概要(见第4.2部分)。吸收AZD0328的药代动力学和毒理学是在大鼠、雪紹、小型猪(mini-pig)、兔子、狗以及恒河猴上进行研究的。在除小型猪外的所有物种中都观察到了AZD0328在胃肠道的快速吸收。清除半衰期(eliminationhalf-life)不具有很好的跨物种特征，但是在兔子和雪貂中观察到了小于5小时的清除半衰期。通常来说，在用试验的剂量水平的24小时间隔内清除完成。在一个月的试验中，在狗中没有观察到时间和剂量依赖性的药代动力学。明显的脑脊液(CSF)和脑暴露(brainexposure)在大鼠和兔子得到了验证。分布AZD0328是一种跨物种(包括人在内)的蛋白结合小分子。在单次口服剂量之后，所有动物都在0.5小时的辐照后(postdose)观察到["C]-AZD0328的最大血药浓度和血浆浓度。源自[14C]-AZD0328的放射性能很快分布到器官和组织中，其中与胃肠道和主要排泄器官(包括肾和肝)的内容物相关的放射性水平高。源自[14C]-AZD0328的放射性还透过胎盘。代谢AZD0328的查宁环基-iV-氧化物是除人肝细胞外所有孵育物(包括小型猪微粒体)中的主要代谢物。吡啶基曱基化的AZD0328是在狗肝细胞观察到的唯一的极性代谢物(M2)。在猴、狗、大鼠和豚鼠的肝细胞孵育物以及小型猪肝细胞微粒体孵育物中观察到其他次要的羟基化/氧化和葡萄糖醛酸苷结合产物。排泄在大鼠中源自[14C]-AZD0328的放射性主要从肾排泄。尿和粪便中回收的放射性经计算大约分别为85%和8%。在这些研究中没有观察到性别差异。药物-药物相互作用AZD0328在高至21.6|ig/mL(100inM)的浓度下都表现出对CYP1A2,CYP2C9，CYP2C19,CYP2D6和CYP3As最小抑制作用(minimalinhibitoryeffect)。AZD0328不显著抑制地高辛(digoxin)的转运，在10.8吗/mL(50)iM)浓度下细胞水平检测的减少只有11%。这意味着由这些主要代谢酶和转运蛋白引起的药物-药物相互作用不大可能发生。1.4毒理学关键的毒理学发现如下(见部分)。*AZD0328在采用的试验系统中没有基因毒性。*所有物种都观察到了中枢系统影响恶心，呕吐，惊厥。*在狗中记录到了QT区间变异系数(QTcV)的延长。*在大鼠中观察到了肾空泡形成。1.5研究者指南在准备该研究者手册(IB)的时候，AZD0328的临床研究程序还没有开始，因此目前还没有临床数据。非临床研究确定了肾小管的空泡形成，并且这构成了决定人体最大限度的系统暴露量(maximumsystemicexposurelimits),也就是1500nmolh/Land600nmol/L(平均AUC和平均C匪)的基础。总之，根据预期的起始剂量0.03mg/天，相对于肾小管空泡形成的NOAEL剂量(无毒副反应剂量)(2.2mg/kg)判断AZD0328可以在小心监控下的临床试验里对人给予。2.导言2.1药物性状以及提议的适应症AZD0328被期望通过与受AD或CDS两者感染的大脑网络(包括海马、额叶皮质、腹侧被盖区(VTA))中的a7受体结合，症状性地緩解了患有AD的患者中观察的记忆丧失和认知缺乏，和/或为现有抗精神病疗法提供了辅助药物从而减轻了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。2.2本申请的目的本研究者手册意在更容易地了解AZD0328,并且介绍药物制剂的化学和物理性质信息(第3部分)、非临床信息(第4部分)。在准备该研究者手册(IB)的时候，AZD0328的临床研究程序还没有开始，因此目前还没有临床数据，然而在第0部分提供了研究者指南。2.3AZD0328发展的背景和基本原理阿耳茨海默氏病(AD)是一种总是致命的神经变性疾病，其特征为学习能力、物体鉴别的不断损害，定向障碍和语言能力减弱。AD患者的神经变性的特征为合成并释放神经递质乙酰胆碱(ACh)的基底前脑中神经元的不断减少。用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)处理，这可通过乙酰胆石成的水解来终止胆碱能神经传递，并且这有可能通过有利于剩余的胆碱能神经传递，对AD患者提供了适中的认知功能症状改进。因此，对相对于AChEI药物具有改进的且更持续症状疗效以及改进的耐受性的药物存在巨大的医药需求。这些药物将提高生活质量并且减少护理者的负担。目前广泛假定，通过修复损失的胆碱能受体信号，烟碱乙酰胆碱受体的a7亚型代表了优于AChEI的有吸引力的潜在治疗剂。认知缺陷(工作记忆、计划、注意力等的损伤)是精神分裂症的主要症状。认知状态，不是阳性症状(幻觉，妄想，思维紊乱，敌意)或阴性症状(感情迟钝，社交回避，情感不协调)与功能恢复相关。所有可用的典型和非典型抗精神病药对患者产生认知损伤，尽管能有效控制阳性症状。大量的临床和临床前研究表明精神分裂症的认知缺陷(CDS)始终如一地与背外侧前额皮质(dlPFC)机能障碍有关。前额皮质中伽玛氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺神经传递的机能障碍代表了精神分裂症中的皮质功能障碍和认知缺损的主要理论假设。激活谷氨酸，伽玛氨基丁酸，多巴胺的神经传递以影响前额皮质中突触的可塑性，形成网状活性，对精神分裂症的认知领域损伤有帮助，这可能使患有精神分裂症的患者背外侧前额皮质功能正常化，进而使认知工作的表现正常化，全面改善认知功能，促使这些患者回归社会。神经元烟^5咸受体a7亚型(a7受体)是主要神经递质系统、突触可塑性、学习和记忆中突触异源受体调节中所牵涉的配体门控离子通道。AZD0328是有效的、选择性的a7受体激动剂，其调节海马和皮质的伽玛氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺的神经递质传递，有利于突触可塑性以及改进在多动物模型中的认知任务。3.物理、化学和药学性质以及制剂3.1原料药AZD0328原料药是立体化学纯对映异构体(为R构型)。原料药以D-酒石酸盐一水合物的形式，此后被称为AZD0328酒石酸盐。得到过AZD0328酒石酸盐的一种晶型，其熔点数据为约198°C。在生理pH范围中，在水中和生理盐水中，AZD0328酒石酸盐的水相平衡溶解度大于25mg/mL(游离碱当量)。3.2药物产品药物产品为用于组成或稀释的口服液的AZD0328粉末AZD0328酒石酸盐以棕色玻璃瓶中的粉末供给。药物产品将接着用氯化钠溶液制成注射溶液，9mg/mL。进一步的注射用氯化钠稀释物将被以适宜的剂量范围，10pg至2mg(游离碱当量)给予，目的为初步临床研究。生理盐水构成的赋形剂将作为安慰剂产品。3.2.1储存条件药物产品应按照标签上的说明储存和使用。4.非临床研究4.1非临床药理学本部分概述了AZD0328的药效学性质和安全药理学分布。每项研究的详细资料可以在表l,表2和表3中找到。4.1.1主要药效学研究(体外)在由培养的、表达人重组a7受体的人胚肾细胞(oi7-HEK)制备或由大鼠脑海马制备的膜上，使AZD0328与高亲和的、选择性的ci7受体拮抗剂蛇毒素的碘化形式，即[1251]-01-银环蛇毒素(BTX)(表l)竟争结合。在注射了人重组a7受体mRNA的非洲爪蟾卵母细胞中，AZD0328激活了全细胞电流(表2)。与作为突触神经递质释放的异源受体调节剂的效用一致的是，AZD0328在a7-HEK细胞引发的全细胞电流所显示的激活动力学与乙酰胆碱引发的20全细胞电流相当。在紧急离解的大鼠海马神经元中，AZD0328引起了迅速激活的、减敏的全细胞电流(表1)，这与大鼠神经元a7受体的已知性质一致。在该制备工作中，AZD0328激活的电流的振幅与乙酰胆碱激活的电流的振幅相似，这表明其是大鼠脑a7受体的完全激动剂。AZD0328调节突触功能，与a7受体作为谷氨酸和伽玛氨基丁酸突触功能的异源受体调节剂的已知作用一致。在数个这些体外和原位的制备工作中，AZD0328激活的响应被低纳摩尔浓度的a7受体拮抗剂银环蛇毒素(BTX)或曱基牛扁亭碱所阻断。_表lAZD0328的体外和原位药理学性质<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>HC-海马b[3H]-AZ11637326，详细性质见原文c。/。IA-内在活性百分比，对AZD0328的最大响应峰值相对于全部内源性乙酰胆^5威激动剂的最大响应的百分比d10-90%上升时间-AZD0328激活全细胞电流速率的度量f%对照P2:P1-对两次迅速施加的刺激的伍PSPs振幅比率的百分比差异gPFC-前额皮质4.1.2次要药效学体外研究AZD0328对不同于a7烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的靶标的次要作用。使用放射配体结合法(孩普薦子G尸『WX5)对一宽范围，即129种受体、离子通道、核激素受体、转运蛋白和酶种的选择性进行了检测。在10|iM下AZD0328对中枢烟碱、5-羟色胺能的5-HT3、肾上腺素a2B、毒蕈碱M3和M5受体的特异性放射性配体结合表现出高于50°/。的抑制。在功能研究中，AZD0328对5-HT3受体表现出很小或没有选择性。因此，在人重组受体的体外功能效价方面，AZD0328表现出与人重组(x7和5-HT3a/b受体等效，5-HT3A的选择性好于a7受体的14倍。4.1.3主要药效学研究(体内)AZD0328在3个物种的9个主要药效学测试中，通过多种途径给予不同剂量，都是有活性的(表2)。受体占有率体内试验中，AZD0328占据了SpragueDawley大鼠脑a7受体，并增加了017受体的结合位点的数目(表2)。在占据大鼠脑017受体的剂量范围内，AZD0328还刺激了多巴胺能神经传递。与对给予赋形剂的大鼠所测量的代谢率(firingrate)相比，AZD0328在麻痹的SpragueDawley大鼠的腹侧被盖区(VTA)中引发了多巴胺神经元自发代谢率的快速和显著的增加。新物体认知AZD0328提高了小鼠的新物体认知能力(表2)。在该程序中，使小鼠熟悉舍，在把它们从舍中移开前允许它们在舍中"熟悉"两个物体。在一段延迟之后，^^J、鼠;改回舍中进行测试，在该^殳延迟期间两个物体中的一个用一个新的物体替换。如果延迟是短暂的，与熟悉的物体相比，小鼠要花更多的时间探索新物体，这被认为表示小鼠"认识"该物体是新的。在这些条件下，在使小鼠熟悉物体之前对小鼠皮下给予AZD0328，比给予赋形剂的小鼠表现出更高的物体认知指数。皮下给予0.00178mg/kg的AZD0328明显提高了物体认知指数。对延迟食物奖励的动作响应中，将无任务经验的、食物限制的大鼠置于舍中过夜，它们可以压一个横杆(响应)以在一段延迟后得到食物粒(奖励)。当响应和奖励之间的延迟使响应减少时，在将大鼠放置到鼠舍前皮下给予AZD0328的大鼠比给予赋形剂的大鼠响应更多。延迟、位置不匹配AZD0328翻转了官窿横断(FFX)的大鼠在延迟位置不匹配的任务(DNMTP)中受损的表现(表2)。官窿伞切断(Fimbria-fornixtransection)服务基底前脑神经元轴突，基底前脑神经元轴突对海马进行神经支配；DNMTP是海马依赖性的任务。对未处理和穹窿伞切断的大鼠每日两次给予赋形剂或AZD0328,并在连续的21天里进行DNMTP测试。FFX大鼠相对于未处理大鼠表现出低的AUC(曲线下面积(Areaundercurve)),表明了它们犯的错误更多。与给予赋形剂的FFX大鼠相比，AZD0328使FFX大鼠的AUC增加。海马长时程增强AZD0328翻转了官窿伞切断(FFX)SpragueDawley大鼠的海马长时程增强(long-termpotentiation,LTP)的不足(表2)。由于对schaffer-collateral/CAl突触的高频剌激后的刺激性突触后电位的斜率增加的减少，FFX大鼠在体内试验中所测量的海马长时程增强不足。与对海马切片制品的观察一致的是，与给予赋形剂后FFX大鼠的长时程增强中测得的EPSP的斜率相比，皮下给予AZD0328增加了FFX大鼠在高频刺激后EPSP的斜率。0.3mg/kg的AZD0328在该测试中是无效的。空间延迟响应在空间延迟响应任务中对恒河猴进行训练。中等剂量的AZD0328(0.0016和0.00048pg/kg肌内注射)引发了恒河猴表现的持续改善，高剂量(0.48mg/kg)和低剂量(0.000016mg/kg)短暂地削弱了任务表现(表2)。与给予赋形剂的猴子相比，肌内注射中等剂量的AZD0328显著增加了正确响应的百分数。与这些猴子在接受单剂量的AZD0328的基线表现相比，接受中等剂量的9只猴子中的有4只表现得到了提高，并且在最终返回至基线表现之前有一个多月持续呈现出改进的性能。只有在对猴给予高剂量AZD0328时，才发生了中枢神经系统副作用和空间工作记忆表现的下降。恒河猴的空间工作记忆表现和口部活动下降无毒性作用水平(NOAEL)被测定为0.016mg/kg。预计对人体产生治疗益处的剂量是那些在所有三个物种的功能研究中都有效，并低于恒河猴的认知功能和一般行为的N0AEL(O.016mg/kg)。预计对人体产生有效治疗的剂量落入0.0001-0.01mg/kg的范围。表2体内药效测试中7l"效的AZD0328的剂量试验物种方式剂量(mg/kg)3时间(h)试验编号中枢神经系统副作用恒河猴肌内注射0.48,0.00000160-0.5空间延迟响应(SDR)-减少的正确响应恒河猴肌内注射0.48,b0.0016，b0.00048,0.0000160.5-0.75动作响应—增力口的响应大鼠皮下注射b0.001，b0,003，b0.01,0.03，0.06，0.6,1.80-14新物体认知(NOR)-增加的指数小鼠皮下注射b0.00178，0.089，1.780.5-0.65-AZ11637326体内受体结合(增加)大鼠皮下注射0.0001,0.001，0.01,0.3，10.5-1.5皮质多巴胺微透析-增加的浓度大鼠皮下注射b0.00183,0.0183,0.51,5.130-4b腹侧被盖区多巴胺神经元一增力n的大鼠静脉推注0.001380.17-0.5b['"l]-a-银环蛇毒素离体结合受体数目大鼠皮下注射O扁2-4海马LTP-增力口大鼠皮下注射1,30.5-1DNMTP—增加的AUC大鼠皮下注射1,30.5-1给予药物后到测试进行前的时间用于评价人体中目标剂量效力的剂量244.1.4安全药理学本部分概述了AZD0328在大鼠、豚鼠、兔子和狗中进行的非临床安全药理学研究。这些研究检测了AZD0328对中枢神经系统、心血管、呼吸系统、胃肠道和肾的潜在作用。还评估了潜在的滥用倾向。每项研究的详细资料可以在表3中找到。'4.1.4.1中枢神经系统大鼠的欧文筛选AZD0328的功效通过改进的欧文筛选进行评估，设定一组行为的、神经学上的和明显中毒的评分方案，以检测副作用的宽范围(表3)。欧文筛选(Irwinscreen)中的发现给出了中枢神经系统调节作用的大体适应症。在剂量达到64.9mg/kg时观察到了神经行为的偶发和握力的降低，但是这些影响被认为是温和的且非剂量限制性的。任意剂量下都没有观察到对体重或瞳孔大小的显著影响。总之，在欧文筛选中AZD0328的NOAEL确定为64.9mg/kg。大鼠的自发活动(locomotoractivity)研究了AZD0328对大鼠的自发活动的可能作用(11=6/组)(表3)。在90分钟的测试期间，动物被分别置于自主活动箱内。箱子中的活动由红外线测量，活跃性(activity)通过流动计数、刻板计数、垂直计数和静止时间进行评估。剂量达129.8mg/kg时AZD0328对任意参数没有影响。大鼠中的戊四氮致痫作用评价了ADZ0328对影响在大鼠中由静脉注射戊四氮(PTZ)引发的阵挛性惊厥的阈值的能力(表3)。AZD0328在剂量达64.9mg/kg时，对值水平没有具有显著的影响，然而在129.8mg/kg的剂量，AZD0328使PTZ引发的惊厥阈值显著降低了20%(164|umol/kg的PTZ)。这说明了AZD0328在高剂量下表现出促惊厥活性(proconvulsantactivity)，并且NOAEL因此被确定为64.9mg/kg。大鼠的烟碱药物辨别试验(nicotine-likestimuluseffects)的可能性(potential)(表3)。研究在经过训练从皮下注射赋形剂中辨别烟碱0.3mg/kg(1.9pmol/kg)的大鼠0=6)中进行。大鼠的烟碱样辨别作用证明与灵长类和人类的烟碱辨别效果用十分相关，并应用于预测一个化合物可能对人类产生烟碱样精神活性作用的程度。烟碱并不显著影响响应率。剂量达30mg/kg的AZD0328剧烈地降低了响应率，这表明了中枢神经系统刺激的足够剂量。然而，动物在任意剂量的试验中都没有将AZD0328辨认为烟碱的暗示，证明了大鼠中不具有烟碱样刺激性质，并预示着在人类中不会预期产生这种作用。静脉注射后恒河猴中的强化性质AZD0328潜在的滥用倾向通过对6只恒河猴(l只雄性和5只雌性)的自身给予程序进行研究(表3)。通过在猴子中压杠杆诱导药物灌输的时间表对比该化合物与可卡因和生理盐水的维持静脉自身给予的能力。没有哪个剂量的AZD0328具有高于生理盐水的自身给予水平(每次灌输范围为0.2-1.7),说明了AZD0328不具强化性质。高剂量AZD0328的平均总C瞧为36.2±30.3liM，这预示这AZD0328在总血浆浓度达到36^M时不大可能具有高的滥用倾向性。对猴子的行为影响在检测其对狨猴认知任务表现的影响之前，先评估了AZD0328的耐受性(表3)。个体狨猴的在给予后5分钟内被记录行为有流涎、呕吐、抓挠、排便和活动的增加。这些观测没有进行定量分析，其显示了AZD0328在狨猴上是足够耐受以保证在给予20分钟后的认知任务表现的评估的影响，那时这些行为不明显。4.1.4.2心血管系统(体外)对hERG通道的影响进行了如下的研究通过膜片钳技术评估AZD0328对由人ether-a-go-go-相关基因(hERG)编码的电压依赖性钾离子通道的a-单位的影响(表3)。结果显示AZD0328阻断了hERG编码的钾离子通道，估计的IC50值为32pM。对狗分离的心脏浦肯野纤维(cardiacPurkinjefibre)的影响在4只狗的浦肯野纤维制品中评估AZD0328对心肌动作电位的影响。(表3)。以下的动作电位参数在0.5和1Hz的刺激频率下测量50%动作电位复极的时间(APD5o)、70%(APD7o)和90%(APD90);动作电位上升的最大速率(V,皿)；动作电位幅度(APA)以及静息膜电位(RMP)。在两个刺激频率下，AZD0328都引起了APD50、APD70和APD90浓度依赖性的延长，在5.6pM及以上的效果明显。也有迹象表明该化合物有致心律失常的可能性(proarrhythmicpotential)-在浓度为5.6至16.8[iM之间时，在狗分离的心脏浦肯野纤维中观察到APD9o有10。/。的增加。分离的灌注兔心中的致心律失常作用根据Hondeghem模型，在6个的分离的灌注雌性兔心中研究AZD0328的致心律失常性(表3)。AZD03M对60。/。动作电位复极的时间(APD60)、三角观'j量、逆4吏用依赖禾口不牙急定性(Triangulation,Reverse-usedependenceandInstability,T,R，I)的影响进行了研究。同样地，当T、R或I达到临界阈值水平时，一面"旗巾只"升了起来，本申请阈值之下则被认为是安全的，旗帜的总数用旗帜的百分数的增加来表示。％旗帜参数被认为是体外模型中致心律失常最敏感的量度，其引起关注的阈值为2.5%。阈值以上9和30时，%旗帜的浓度依赖性提高了。虽然三联体要素(TRIad)是存在的，但没有致心律失常的明显迹象，例如早期后除极(EADs)、尖端扭转性室性心动过速、或心室颤动。在这项研究中AZD0328的致心律失常信号的无毒性作用水平(NOAEL)为3pM。4.1.4.3心血管系统(体内)麻醉豚鼠的心脏复极AZD0328对心室复极和心内传导的影响是在6个麻醉的和通气的豚鼠中研究(表3)。为了进行电生理表征，记录了心脏起博过程中的单项动作电位MAP的90。/。复极(MAPD90)、心室传导速率(MAP上升时间)、房室(AV)传导时间。AZD0328对豚鼠心脏电生理活动那的影响是剂量依赖的。在最高剂量下，产生的总血药浓度为8.5nM，MAPD90和AV传导时间被分别延长了20%和13%。可以推断在总血浆浓度为2.4pM时，AZD0328对麻醉的豚鼠的心室复极的延迟为10%。对大鼠心血管的影响通过结合全身体积描述法(wholebodyplethysmogmphy)和遥感技术评估口服单剂量AZD0328对大鼠的平均、收缩和舒张动脉血压、心率、体温、自主活动和呼吸参数的影响(表3)。在任何剂量水平都没有观察到体温和自主活动的显著变化。然而，在3个最高剂量下高血压的程度是相似的，每个剂量水平血浆暴露量个体变异高可以部分地解释这个问题。另一方面，27对心率的影响是剂量依赖性的。总之，口服给予AZD0328后在大鼠心血管功能中的NOAEL(影响小于10%)确定为0.5pM(总量)。对狗心血管的影响口服给予AZD0328对心血管的影响用植入了遥感发射器的狗进行评估(表3)。该研究的主要目的在于评估在7天的给剂量期间和其后5天的清除期间对心电图QT间隔的影响，因而能够评估任何累加效应和基线的恢复。连续记录收缩、舒张和平均动脉血压、心率、第二导程心电图(leadIIECG)和核心体温(corebodytemperature)。测量心电图的PR、QRS和QT间隔，使用VandeWater法(QTcV)校正心率变化的QT间隔。另外，还用于观察了狗的临床和发病症状。在7至1天的给予方案里给予任意剂量水平的AZD0328对体温、PR或QRS间隔都没有影响。结果表明，在给予AZD0328后观察到了QTcV间隔的剂量依赖性和时间依赖性延长，没有哪个剂量没有产生影响。单剂量给予17.3和34.6mg/kg后也观察到了频繁的呕吐。因此，在这些狗中无法评估其NOAEL,即使在最低的总Cmax(即，0.8pM)下QTcV的增加也超过了10%。4.1.4.4呼吸系统对大鼠呼吸系统的影响AZD0328对呼吸功能的影响通过对大鼠心血管/呼吸系统的联合研究进行评估(表3)。在给予前测量呼吸频率(respiratoryrate)、潮气量(tidalvolume)、吸气和呼气的时间(inspiratoryandexpiratorytimes),以及吸气和呼气的气峰S充速(peakinspiratoryandexpiratoryflows)。在任意剂量浓度下或任意时间点都没有观察到卫星动物动脉血气的明显变化。口服给予AZD0328对大鼠换气功能(ventilatoryfimction)的NOAEL被确定为31.2pM。4.1.4.5肾功能大鼠的肾功能代谢笼中有意识的大鼠(11=9/组)被用来评估AZD0328对肾排泄的水和电解质是否产生了影响(表3)。与给予赋形剂的动物相比，口服给予AZD0328在测量的参数上没有影响。因此，对大鼠肾功能的无毒性作用剂量达50mg/kg。4.1.4.6胃肠道功能大鼠的肠道功能AZD0328乂于小肠运动(smallintestinalmotility)和结肠运动(colorectalmotility)的影响分别通过大鼠的木炭餐试,睑(charcoalmealtest)和玻璃珠试—险进行评估(表3)。第一部分中，评估肠道传输，将含有木炭的试验餐作为不能吸收的标记物给予大鼠。第二部分中，评估口服给予AZD0328对结肠通过时间的影响。大鼠口服剂量28.1mg/kg及以上的AZD0328证明对小肠运动具有明显剂量依赖性的抑制。因此，在本研究中小肠运动的NOAEL被确定为5.6mg/kg。雪貂催吐性(Emeticpotential)AZD0328催吐性通过单剂量口服给予赋形剂或AZD0328的雪貂(n-6-8/剂量)来评估(表3)。使用录像记录来观察给予后的动物在至多4小时的呕吐行为的计量和时间，以恶心(腹肌收缩)、呕吐和湿狗样抖动来表征。AZD0328在所有剂量下都引发了恶心、呕吐和湿狗样抖动，虽然只在5.6mg/kg的干呕中才观察到了与赋形剂对照相比的显著性差异。因此，在所有剂量都存在催吐反应，但是其不被认为是剂量依赖的。表3安全药理学研究总结<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表3安全药理学研究总结<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>单剂量，除非另外指明。4.1.4.7关于主要药理学的讨论和结论主要药理学研究显示AZD0328是一个高亲和力的、有效的(X7受体激动剂，调节谷氨酸和伽马氨基丁酸突触传递。AZD0328占据并上调大鼠(X7受体，激活大鼠皮质多巴胺能神经传递，并在对小鼠、大叔和猴子单剂量或多剂量给予后引发了认知任务中表现的持续改善。在0.0001-0.01mg/kg的剂量范围内观察到这些作用，同时没有明显的副作用。降低恒河猴空间工作记忆表现和中枢神经系统刺激样副作用的NOAEL4皮确定为0.016mg/kg。安全药理学研究显示AZD0328给大鼠口服剂量达64.9mg/kg(300jumol/kg)时也不会引发任何中枢神经系统功能的严重不良反应。论证了AZD0328的心脏复极抑制性。虽然狗的遥感研究不能确定QTc延长的NOAEL，从其他复极试验中得到的同类数据，包括豚鼠MAP试验中1的NOAEL和离体心脏致心律失常试验0.9的NOAEL,都预示着AZD0328在血浆浓度低于1pM对数单位时对心脏复极没有影响。在有意识的遥测大鼠和狗中，口服剂量的AZD0328会引发高血压和心动过速。在大鼠中，观察到血压和心率大于10%的增加AZD0328对大鼠的呼吸参数没有任何影响。AZD0328显示引发了胃肠道功能的不良反应。在雪貂催吐性模型中，AZD0328引起了呕吐反应。这可能反映了AZD0328对5-H丁3受体的激动活性，其具有已知的催吐反应。总而言之，主要和安全药理学研究结果表明，中枢神经系统刺激作用、促惊厥作用、QTc间隔延长、血压升高以及胃肠道反应是AZD0328主要的不良反应。无论如何，对于预期的人治疗血浆水平范围0.5-1.7nM,由于这些安全限度宽，这些作用并不认为是临床应用中的危险。4.2动物中的药代动力学和药物代谢本部分提供了AZD0328的体内试验得到药代动力学和代谢作用的概要。在大鼠、狗、雪貂、Gottingen小型猪、新西兰白兔、恒河猴中证实了AZD0328的系统暴露。这些研究得到的单剂量试验(DMR4、0619LR、20030191PCR、DM016、DMBIO、DMW12、50190、0190DD和03.330/1)药代动力学/毒代动力学(PK/TK)参数在表4中，多剂量试验(DMR4、0612AR、DMB15、50190、0190DD和0295AD)的PK/TK参数在表5中4.2.1吸收在除小型猪外的所有物种的试验中都观察到了AZD0328在胃肠道的快速吸收。在饲养大鼠中进行的物质平衡研究，口服(溶液)单剂量和多剂量后观察到了0.5小时至1小时的Tmax。该研究中AZD0328的生物利用度大于卯％(总放射性)。这些结果显示，AZD0328在大鼠中具有快速和良好的吸收。清除半衰期不具有很好的跨物种特征，但是在兔子和雪貂中观察到了小于5小时的清除半衰期。通常来说，在用试验的剂量水平的24小时间隔内清除完成。在一个月的试验中，在狗中没有观察到时间和剂量依赖性的药代动力学。在试验剂量下，在大鼠中观察到了暴露的性别差异(雌性>雄性)，但是在狗中没有观察到这一点。明显的脑脊液(CSF)和脑暴露(brainexposure)在大鼠和兔子得到了验证。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表4AZD0328的单則量试验PK/TK参数<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>ot:剂量平等分为间隔6小时的2次i:肌内注射给予f:禁食条件下的胶嚢给予*:AUC(0-2h)3:禁食条件下的溶液给予**:AUC(0-6h)小饲养条件下的胶嚢给予NC:未计算Y:伺养条件下的溶液给予NA:不可用ri:皮下注射给予<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>ot:剂量平等分为间隔6小时的2次(3:剂量分为17.3和8.7mg/kg，6小时间隔f:禁食条件下的胶嚢给予3:禁食条件下的溶液给予々饲养条件下的胶嚢给予T|:皮下注射给予*:一些从第一天起的结果也酌情包括在内4.2.2分布AZD0328在21.6至21,630ng/mL(0.1至100iiM)浓度范围内，为包括人在内的跨物种弱蛋白结合分子(<15%)。在大多数物种中，结合与浓度和性别相关。在大鼠的定量全身放射自显影(QWBA)研究(口服给予)中，所有动物都在给予0.5小时后观察到源自["C]-AZD0328的放射性的最大血药和血浆浓度，并在给予24小时后快速衰减到检出限(BLQ)以下水平。源自[14C]-AZD0328的放射性很快就以分布到器官和组织中，其中与胃肠道和主要排泄器官，包括肾和肝相关的部分的具有高水平的放射性。放射性衰减迅速，在给予168小时后在除数个眼部组织和鼻曱骨外的大多数组织中的放射性水平为不可检出的。在早些的取样中，CNS组织中源自[14C]-AZD0328的放射性水平高于血液，意味着其穿过了血脑屏障。观察到了["C]-AZD0328相关的放射性与含有黑色素的组织之间的显著关联，因为给予216小时后其还存在可以检出的放射性。源自[14C]-AZD0328的放射性还透过了胎盘。4.2.3代谢AZD0328的查宁环基-7V-氧化物是除人肝细胞外所有孵育物中的主要代谢物(无药理学活性)。吡啶基曱基化的AZD0328是在狗肝细胞观察到的唯一的极性代谢物(M2)。在猴、狗、大鼠和豚鼠的肝细胞孵育物以及小型猪肝细胞微粒体孵育物中观察到其他次要的羟基化/氧化和葡萄糖醛酸苷结合产物。对四个单独批次的人干细胞进行试验，没有从这些干细胞孵育物中检测到代谢物。对口服或静脉给予大鼠的血浆和尿样的分析证明AZD0328的7V-氧化产物是排泄和循环中主要的产物。雄性大鼠血浆中AZD0328iV-氧化物的百分含量远高于雌性大鼠中的百分含量。4.2.4消除/排泄在大鼠中评价["C]-AZD0328的药代动力学和物质平衡。在大鼠中源自[l4C]-AZD0328的放射性主要从肾排泄。在这项研究中，尿和粪便中的回收的放射性经计算大约分别为85%和8%。研究中没有观察到性别或给予途径带来的差异。基于回收的尿液中的放射性(尿液经过笼形沖洗(urinepluscagerinse))和用AUC估算的暴露量，在口服和静脉注射给予后，AZD0328被很好地吸收(雄性和雌性分别为97%和95%)。AZD0328在直到21.6(ig/mL(100fiM)的浓度下都表现出对CYP1A2，CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3As最小限度的抑制作用。AZD0328不显著抑制糖蛋白(Pgp)调节的地高辛的转运。这些数据表示，由主要代谢酶和Pgp转运蛋白引起的药物-药物相互作用不大可能发生。使用大鼠和猴的体内试验得到的异速生长指数数据，预计人全身清除率和分布体积分别为5.9mL/min/kg和Vdss2.7L/kg。按比例的清除率和Vdss的异速生长斜率因子分别为0.74和1.07,符合标准异速生长经验。采用单隔室药代动力学模型，预计人的AZD0328半衰期为5.3小时。以对大鼠、狗和猴子的观察为基础，适当地选择AZD0328在人体中的50%生物利用度。4.2.5关于动物中药代动力学和药物代谢的结论药理学和毒理学研究论证了AZD0328的暴露。临床前的药代动力学研究显示，这个分子能够容易地进出生理系统，并且具有使受体达到目标浓度所必需的能力。基于体外和体内跨物种的药代动力学研究，将这个分子第一次给予人而没有预期的问题。4.3毒理学本部分提供了毒理学研究的概要以支持AZD0328对人给予。毒理学研究包括多个物种(大鼠、狗和小型猪)的单剂量和多剂量试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验。4.3.1大鼠的单剂量毒性试验本试验的目的为评估口服单剂量AZD0328的最小致死剂量和最大非致命剂量。对大鼠实施口服和静脉注射的单剂量试验。观察那些预期的临床表现，例如，运动失调、惊厥和死亡。没有观察到延迟的毒性表现。在给予AZD0328—'J、时后记录的全部组动物中可见的主要的剧烈反应为活动减少。更高剂量下，记录到竖毛、半闭眼、战栗、呼吸变化和惊厥。所有死亡在临死前都记录到了阵挛发作(clonicconvulsion)。在幸存的动物中，症状逐渐消逝，所有动物在给予后23-24小时复原。总之，在本试验中确定的最小致死剂量分别为雄性1400nmol/kg(300mg/kg),雌性930)Limol/kg(200mg/kg),而最大非致命剂量为雄性930pmol/kg(200mg/kg),雌性690|nmol/kg(150mg/kg)。4.3.2狗的最大耐受剂量和7天的口服毒性试验将4.5至17mg/kg的单剂量给予AZD0328测试的2只雄性和2只雌性的狗。观察到2.8至14pmol/L的Cmax值，比SAD研究中预计的人暴露剂量高大约1000倍。可见恶心的症状和高剂量下的呕吐。7天重复给予试验中2只雄性和2只雌性的狗每天给予35mg/kg。然而，试验过程中的主要临床症状为呕吐。心电图记录显示在8.6mg/kg或更高剂量下有轻微的QT延长。4.3.3小型猪的最大耐受剂量和7天的口服毒性试验在小型猪中进行剂量范围的确定试验，以对这个适合的非啮齿动物种的AZD0328毒性研究进行探究。在AZD0328酒石酸盐剂量至1500mg/kg的上升阶段中使用了4只动物。在剂量范围确定(DRF)阶段，向4只动物给予了130和1000mg/kg的剂量。在1500mg/kg单剂量和1000mg/kg的重复剂量下出现了死亡。更高剂量水平的其他症状为呕吐、食欲不振和心率加快。在130mg/kg时只记录到了行动的减弱。4.3.4大鼠的重复剂量毒性试验这项调查的目的为研究向大鼠口服给予一个月AZD0328的毒性研究。四组大鼠，每组包括10只雄性和10只雌性，给予0、2.2、15和65mg/kg/天(0、10、70和300pmol/kg/天)的AZD0328。总之，向大鼠口服给予65mg/kg/天(300inmol/kg/天)高剂量水平的AZD0328—个月，引起了大多数动物刨削(ploughing)和流涎，以及某些雌性运动的轻微减少。在降低高剂量水平前记录到轻微的体重减轻。由病理学唯一指向的目标器官是肾，在两种性别中都有肾重量的小幅增加和管状细胞的空泡形成，骨髓和乳头中收集到的管最为显著。4.3.5狗的重复剂量毒性试验这项研究的目的为调查向狗口服(胶嚢)给予一个月AZD0328的毒性。3只雄性和3只雌性比格犬的组在至少28天里每天给予两次，每天的总剂量水平为0、8.7、17或35mg/kg/天(0、40、80或160pmol/kg/天)。剂量滴定6天直至选择的剂量水平超过1个月的给予期限。总之，在6天的剂量滴定后，向狗每天两次口服给予一个月AZD0328,导致少数动物中发生了被抑制的行为、伴随肌肉惊厥的呕吐和强直性惊厥。在26mg/kg/天(120lamol/kg/天)以上的剂量水平下观察到了QTcv间隔的可逆性延长。本试验在17mg/kg/天(80)amol/kg/天)的日总剂量下没有不良反应。4.3.6遗传毒性通过Ames试验和小鼠'淋巴瘤试^r评估了AZD0328的遗传毒性。AZD0328在两项试验中都没有诱变。4.3.7关于毒理学一结论毒理学研究中的主要安全性问题为*对狗心电图的影响，主要是QTcV延长。*对肾的影响，肾重量的小幅增长和冠状细胞空泡形成。目前对治疗剂量的估计产生Cmax<1nm。与复极试验中的数据和狗的QTcV相关的NOEL暴露相比，产生影响的剂量水平高出了500-1000倍。人体暴露极限值基于AZ标准为QT作用的100倍范围，这表明人体的最大血药浓度为5nM。以在大鼠的肾中可见不良反应为基础的人体暴露极限值为AUC1500nmolh/L或Cmax600nmol/L的暴露。这与上述提及的1个月的大鼠毒性试验中观察到的NOAEL剂量(2.2mg/kg)的一半相符合。5.对人体的影响在准备本手册的时候，AZD0328还没有给予于人体。6.数据概要以及研究者指南6.1非临床药理学、药代动力学和毒理学AZD0328体外显示为人重组和大鼠大脑ct7受体的高亲和力的、有力和有效的激动剂，引起了小鼠、大鼠和猴在认知任务中表现的持续改善。降低恒河猴空间工作记忆表现和中枢神经系统刺激样副作用的NOAEL被确定为0.016mg/kg,该剂量在恒河猴中估计可达到18nM的游离血浆Cmax。预计对人体产生治疗效果的剂量因此在0.0001-0.01mg/kg范围内。安全药理学研究表明观察到了QTc间隔是剂量和时间依赖性延长的。虽然不能评估狗的QTc延长NOAEL,从所有复极试验中得到的同类数据，都预示着AZD0328在血浆浓度低于1[iM对数单位时对心脏复极没有影响。根据以前的结果，在主要药理学动物模型中发现AZD0328的药效分为两方面。首先，在常窿伞切断大鼠模型上发现了AZD03281到3mg/kg范围的药效，并基于这些剂量进行了安全药理学、毒理学和狨猴的研究。在这些试验完成以后，在恒河猴空间延迟响应试验中发现了AZD03280.00048-0.0016mg/kg范围的药效，并通过许多大鼠和小鼠的附加试,睑进行了验证。由此，主要药理学研究覆盖了一个低于安全药理学和毒理学研究中使用的剂量的宽剂量范围。40AZD0328在大鼠中迅速并很好的吸收。在兔子和雪貂中观察到了小于5小时的清除半衰期。在试验剂量水平下，清除在24小时内完成。证明了明显的脑脊液(CSF)和脑暴露。AZD0328是一个跨种群，包括人(<15%)的弱蛋白结合分子。AZD0328的奎宁环基-N-氧化物是主要的代谢物(无药理活性)，大鼠的排泄主要通过肾。狗的关键毒理学发现是狗中的QTcV延迟，在所有物种中都可见恶心、呕吐和惊厥，并且在大鼠中可见肾空泡形成。在试-睑体系中使用的AZD0328没有遗传毒性。6.2与实施临床研究相关的安全P艮度、监测和防范的需要6.2.1体系暴露极限值基于向大鼠重复给予1个月的毒理学研究的发现，将单个剂量给予后的人体暴露极限值限定为等于肾小管空泡形成的NOAEL时观察的暴露值是合理的。基于FDA的指导(使用身体表面积的异常生长指数)，人的相应等价剂量为0.35mg/kg。开始剂量被提议为0.03mg/天的给予。选择该剂量，是因为预期产生的暴露(Cmax0.7nmol/L和AUC5.5nmolh/L)，在恒河猴的药理学试验中能导致认知行为改善的(Cmax0.5-1.7nmol/L)范围内，以及低于行动副作用NOAEL(Cmax18nmol/L，AUC28nmolh/L)。暴露不要超过AUC1500nmolh/L或Cmax600nmol/L。这与上述提及的1个月的大鼠毒性试验中观察到的NOAEL剂量(2.2mg/kg)的一半相符合。6.2.2安全监测用连续性数字心电图和遥感器对QT影响进行近距离监测。通过在预计Cmax值左右，给予6小时后、给予24小时后和追踪的AE开放性问题对中枢神经作用进行监测。应用以下列出的中止标准。如果发生了以下事件，SRC将决定是否将对试验剂量水平或更低的剂量进行再测试。6.3学习指南临床计划的目的在于确定AZD0328对i人知缺损患者，例如AD或CDS的治疗中的安全性和有效性。6.4服药过量和不良反应的治疗没有用于治疗AZD0328服药过量的特定解毒剂，因此，在这样情况下只能提供对症治疗和支持治疗。通过被动利尿或尿液的碱化/酸化不大可能加快AZD0328的清除，因为预计的分布容积，表明远多于95%的身体含量41在血浆室以外。不良反应应采取对症治疗。6.5风险效益分析及结论概要基底前脑中合成和释放乙酰胆碱的神经元的进行性缺失是AD的主要特点。目前用乙酰胆碱酯酶(AchEI)抑制剂进行的可行治疗仅能对AD患者提供不大的认知功能症状改善。目前广泛假定，各种胆碱能受体，包括烟碱乙酰胆碱受体a7亚型的直接作用激动剂，通过修复损失的胆碱能受体信号传导，作为优于AChEI的潜在的有吸引力的治疗剂。前额皮质中伽玛氨基丁酸、谷氨酸和多巴胺神经传递的机能障碍表现为精神分裂症的皮质功能障碍和认知缺损的主要假设。激活谷氨酸、伽玛氨基丁酸、多巴胺的神经传递以影响前额皮质中突触的可塑性，可使患有精神分裂症的患者的dlPFC功能正常化，进而使认知工作的表现正常化。神经元烟碱受体a7亚型(a7受体)是与主要神经递质系统的突触异源受体调节中所牵涉的配体门控离子通道。a7受体位于感染AD和CDS两者的的脑网络中。AZD0328是由阿斯利康开发的、口服有活性的、选择性的a7受体激动剂，其调节海马、皮质伽马氨基丁酸谷氨酸和多巴胺的神经传递，促进突触的可塑性，并改善多动物模型中认知任务的表现。目前对能够比AD的AChEI药物提供改善的、更持久的对症作用，以及改善的耐受性的药物有很大的医药需求。同时，对能够改善CDS的药物也有极大的医药需求。AZD0328可以症状性地緩解患有AD的患者中观察的记忆丧失和认知缺乏，和/或为现有抗精神病疗法提供了辅助药物从而减轻了患有精神分裂症的患者的认知缺陷。因此，有理由研究AZD0328对AD和CDS患者是否有价值。在非临床安全药理学和毒理学研究中记录到了多种不良反应，例如镇静、抓挠、脉搏加快、血压升高、可逆的肾空泡形成和QT延长。所有的不良反应在微摩尔的暴露下发生，但是并不认为这些代表了患者的重要安全性问题，这是因为有效的治疗血药浓度被期望在低的纳摩尔范围。在大鼠中观察的可逆肾作用可用于设定最大暴露极限值。由于对早期肾功能紊乱/毒性的监测缺乏理想的安全变量，暴露极限值的上限给设定为大鼠1个月研究中NOAEL水平的一半。在狗的遥感试验中，高剂量下观察到了QT的延长。由于很大的安全限度，预计人体试验中没有QT问题，但是在人体的第一次试验将使用相关的数字心电图记录，并密切注意任何QT的变化。在对恒河猴的研究中，观察到了AZD0328的一些CNS刺激样副作用。然而，这些作用是瞬时性的，且与人的相关性不明确。在人体的第一次试验的剂量被预计为相对于引发猴的CNS副作用的暴露具有足够阈值的暴露。同时，CNS副作用通过试验者的主观经验便于临床监测，因此剂量增加中的任何CNS副作用都是容易察觉的。6.6结论在非临床研究中给出观察到的药理学和毒理学特征表明AZD0328可以在小心监测的临床试验中给予人。结果表明，直至暴露极限值(AUC:1500nmolh/L或Cmax:600nmol/L)的单剂量的AZD0328，加之安全监测程序，预计不会造成任何带来危害或损伤的可以预见的危险。认真考虑任何可以预见的危险，对将来治疗AD中认知功能障碍的改进治疗以及可能改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷是有益的。权利要求1.一种治疗患有神经病症或精神病症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2’(3’H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。2.根据权利要求1的方法，其中所述神经病症或精神病症选自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍。3.根据权利要求2的方法，所述方法緩解所述患者的记忆丧失或认知缺乏。4.一种緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍的患者的记忆丧失或认知缺乏的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷_3，2'(3'印-呋喃并P3-b]吡啶]。5.—种改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。6.根据权利要求l、2、3、4或5中任一项的方法，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。7.根据权利要求6的方法，其中所述治疗有效剂量足以提供约0.6至约15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。8.—种改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷的方法，所述方法包括鉴别患有精神分裂症的患者；向所述患者给予至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];其中所述剂量在约0.0005毫克至约2.0毫克的范围内。9.根据权利要求8的方法，所述方法还包括确定改善认知缺陷的持续时间；以足以维持所述认知缺陷的改善的间隔，额外给予治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。10.根据权利要求l、2、3、4、5、6、7、8或9中任一项的方法，其中所述治疗有效剂量选自约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.05lmg至约0.1mg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.51mg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约U5mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg;或约1.871mg至约2mg。11.一种药物组合物，每单位剂量包含约0.0005毫克至约2.0毫克的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]和至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。12.根据权利要求11的药物组合物，包括治疗有效量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡咬]，每单位剂量中所述治疗有效量足以提供约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.6至约15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。14.约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，r(3，H)-呋喃并p，:3-b]吡啶]用于治疗患有神经病症或精神病症的患者的用途。15.根据权利要求14的用途，其中所述神经病症或精神病症选自阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍。16.根据权利要求15的用途，所述用途緩解所述患者的记忆丧失或认知缺乏。17.约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'11)-呋喃并[2,3七]吡啶]用于治疗性地緩解患有阿耳茨海默氏病、注意力缺陷/多动症(ADHD)、与精神分裂症相关的认知功能障碍，或认知功能障碍的患者的记忆丧失或认知缺乏的用途。18.约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]用于治疗性地改善患有精神分裂症的患者的认知缺陷的用途。19.根据权利要求14、15、16、17或18的任一项的用途，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.17至约44纳摩尔之间的Cmax血浆水平。20.根据权利要求19的用途，其中所述(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]的治疗有效剂量足以提供约0.6至15纳摩尔之间的Cmax血浆水平。21.根据权利要求14、15、16、17、18、19或20的任一项的用途，其中所述治疗有效剂量选自约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.051mg至约O.lmg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.251mg至约0.5mg;约0.51mg至约0.7mg;约0.71mg克至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约U5mg;约1.151mg至约1.35mg;约1.351mg克至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg或约1.871mg至约2.0mg。22.(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并p,3-b]吡啶]在制备包含约0.0005毫克至约2.0毫克范围内的治疗有效剂量的药物中的用途。23.根据权利要求22的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡咬]在制备药物中的用途，其中所述治疗有效剂量选自约0.0005mg至约0.026mg;约0.0261mg至约0.05mg;约0.051mg至约O.lmg;约O.llmg至约0.18mg;约0.181mg至约0.25mg;约0.25lmg至约0.5mg;约0.5lmg至约0.7mg;约0.71mg至约0.85mg;约0.851mg至约lmg;约l.Olmg至约1.15mg;约U51mg至约1.35mg;约1.351mg至约1.45mg;约1.451mg至约1.6mg;约1.61mg至约1.75mg;约1.751mg至约1.87mg或约1.871mg至约2.0mg。24.—种治疗患有神经病症或精神病症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予选自下述的至少一个治疗有效剂量的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]:约0.026mg至约1.871mg;约0.0261mg至约1.87mg;约0.05mg至约1.751mg;约0.051mg至约1.75mg;约O.lmg至约1.61mg;约O.llmg至约1.6mg;约0.18mg至约1.451mg;约(0.181mg至约1.45mg;约0.25mg至约1.351mg;约0.251mg至约1.35mg;约0.5mg至约1.151mg;约0.51mg至约1.15mg;约0.7mg至约l.Olmg;约0.71mg至约l.Omg;或约0.85mg至约0.85lmg。25.(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]在制备药物中的用途，所述药物包含约0.026mg至约1.871mg;约0.026lmg至约1.87mg;约0.05mg至约1.75lmg;约0.05lmg至约1.75mg;约O.lmg至约1.61mg;约O.llmg至约1.6mg;约0.18mg至约1.451mg;约0.181mg至约1.45mg;约0.25mg至约1.351mg;约0.251mg至约1.35mg;约0.5mg至约1.151mg;约0.51mg至约1.15mg;约0.7mg至约l.Olmg;约0.71mg至约l.Omg;或约0.85mg至约0.851mg的(R)-螺[l-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3,2'(3'H)-呋喃并[2,3-b]吡啶]。全文摘要本发明提供包含(R)-螺[1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3，2'(3'H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]的药物组合物及其用于治疗患有精神分裂症、阿耳茨海默氏病和其它认知功能受损的患者的用途。文档编号A61K31/439GK101678010SQ200880016636公开日2010年3月24日申请日期2008年3月18日优先权日2007年3月19日发明者丹·维德佐夫斯基,唐纳·L·梅尔,托马斯·赫德齐克,拉迪斯拉夫·姆尔泽贾克,斯泰西·A·卡斯特纳,杰夫·S·史密斯,格雷厄姆·V·威廉姆斯,蒂莫西·皮瑟申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司;耶鲁大学