齐拉西酮制剂的制作方法

专利名称：：齐拉西酮制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及齐拉西酮及其盐的领域，以及涉及提高其溶解度以及增强齐拉西酮在其制剂(包括药物制剂)中的溶出速率的领域。
背景技术：
：齐拉西酮(作为其单盐酸盐一水合物)以商品名称GEODON市售自Pfizer。游离碱的结构为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>并且其具有相当低的溶解度，并在US4，831，031(被全文并入本文作为参考)中被要求保护。在US6，150，366(被全文并入本文作为参考)中，将齐拉西酮制剂中的平均粒径限制为〈85微米、优选限制为<5-30微米所产生产品的AUC或Cmax是不同之处仅在于平均粒径为约85微米的相同制剂AUC或Cmax的>125%。在这些试验中，在900ml磷酸二氩钠水溶液中进行溶出试验，所述磷酸二氢钠水溶液的pH为7.5、包含2w/vy。的十二烷基硫酸钠，所述试验使用USP2装置，桨转速为75rpm。在45分钟内，70°/。的齐拉西酮溶解。试图改善齐拉西酮溶解度的其它方法包括如US5,312，925中所述的提供作为一水合物、半水化合物、和无水物的齐拉西酮；在US5，935，960中制备前体药物；在US6，110，918和US6，245，765中制备齐拉西酮曱磺酸盐水合物；和在US6，232，304和US6，399，777中制备齐拉西酮与环糊精的各种包合复合物。令人遗憾的是，到目前为止，具有更大水溶性的那些途径具有显著的阻碍或不合需要的特征，而其它途径仅可以在牺牲产品稳定性为代价的情况下些许地提高溶解度。最近的公开WO/2005/123086讨论了平均粒径最小为90微米的齐拉西酮制剂，具有与相同制剂相比相同或得到改善的生物利用度，不同之处在于在非WO/2005/123086的对比制剂中，平均粒径不大于85微米。(所有前述专利和专利申请都被全文并入本文作为参考。)发明目的因此，本发明的目的是提供用于提高齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)的水溶性的系统，从而提高其在胃和肠内环境中的溶出速率。本发明的另一个目的是提供齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)的制剂，其表现出优于没有本发明要求的相同制剂的、得到提高的水溶性和增强的溶出。本发明的另一个目的是提供生产齐拉西酮或其盐(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)制剂的方法，所述制剂包含增溶系统，所述增溶系统包括赋形剂的组合，用以增强齐拉西酮(或其药学可接受的盐)(无论是其无水物、水合物、或其它溶剂合物)在水、人工胃液(SGF)和/或人工肠液(SIF)中的溶出。〖0009]本发明的又一个目的是提供使用本发明的制剂治疗齐拉西酮响应'I"生病况的方法。本发明的另一个目的是使用具有比与其相比较的GE0D0N制剂更少的活性剂的制剂来实现GE0D0N的治疗等效性。本发明的又一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的每日一次剂型。本发明的又一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的制剂，在随食物服用时与在没有食物存在下服用时相比，所述制剂具有基本上相似的药代动力学特征和/或溶出特征和/或吸收特征。本发明的另一个目的是提供齐拉西酮的剂型，其满足了前述目的中的至少一个，所述剂型选自片剂、胶嚢、可分散片剂、口服可崩解的片剂、用于口服给药的悬浮液、可注射形式、或透皮贴剂。本发明的另一个目的是提供齐拉西酮(或其药学可接受的盐)的制剂，其与市售的GEODON为基本上治疗等效的、但是具有较低量的活性剂，使得使用本发明制剂的治疗实现与基本上治疗等效的GE0D0N相比副作用的水平降低。本发明是通过在制剂中至少包括(a)齐拉西酮化合物和至少一种赋形剂组分(b)来增强齐拉西酮(其药学可接受的盐，无论是水合物或溶剂合物)(以下称为"齐拉西酮化合物")的水溶性，其中所述赋形剂组分(b)包括以下的至少一种(i)Cu-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种(其中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(ii)一种或多种d^脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯(其中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(iii)维生素ETPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中该组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚C2—3烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且还另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有l-4个碳原子。这些制剂可以任选地另外包含其它药学可接受的赋形剂，包括但不限于在药物剂型领域中通常已知的粘结剂、填料、崩解剂(例如但不限于交联羧曱纤维素、交聚维酮、或淀粉乙醇酸钠)、润滑剂(例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸)、加工助剂(例如但不限于流动助剂例如滑石、各种压缩助剂例如非吸湿的糖(例如但不限于乳糖)和制药领域中已知增加流动特性的糖醇、或压缩助剂、或加工助剂(例如但不限于甘露醇、木糖醇、山梨醇))、着色剂等、及其混合物。优选地，制剂的一个实施方案包含组分(b)(i)和(b)(n)的混合物并且任选另外地包含组分(b)(iv)到(b)(vii)的一种或多种。最优选地，组分(b)(i)、(b)(ii)、和可选的(b)(iv)到(b)(vU)的这种混合物可以以Gelucire商购得自Aventis。可供选择的实施方案含(b)(iii)作为组分(b)。其它实施方案包含(b)(iii)以及选自上述(b)(i)和(b)(ii)的至少一种组分。优选的实施方案包含Gelucire混合物、TPGS、或二者的共混物作为组分(b)。齐拉西酮化合物是游离的齐拉西酮碱或其药学可接受的酸加成盐，并且所述酸加成盐可以是齐拉西酮与无机的或有机的药学可接受的酸或其混合物所形成的盐。所述药学可接受的有机酸是羧酸类和磺酸类，包括但不限于乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、富马酸、苹果酸、马来酸、甲酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、琥珀酸、谷氨酸、和己二酸。药学可接受的无机酸可以尤其是药物制剂领域中已知的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸(或其一元酸或二元酸形式)、硫酸(或其一元酸形式硫酸氢盐)。在一些制剂中，齐拉西酮化合物齐拉西酮有机酸加成盐的混合物。所述共混物可以通过使齐拉西酮无机酸加成盐与有机酸反应或者通过本领域技术人员可以理解的其它方式就地产生，或者通过将不同的齐拉西酮酸加成盐和/或碱物理混合来产生。在不使用Gelucire材料时，可以使用其单独组分来代替，只要存在有至少一种聚亚烷基二醇的长链脂肪酸单酯或二酯和/或存在有至少一种甘油的脂肪酸单酯或脂肪酸二酯，优选存在有其二者。根据需要，游离的甘油和游离的聚亚烷基二醇各自任选地存在和不存在，但是它们通常由于在各自的情况中在制备酯的时候不将其从酯化反应混合物分离而存在。长链脂肪酸的聚烷氧基化的酯选自具有聚乙氧基或聚丙氧基或混合的聚(乙氧基/丙氧基)基团的那些。混合的聚(乙氧基/丙氧基)可以是这些基团的无规共聚物或嵌段共聚物，并且可以是短到IO个烷氧基单元到多到40个烷氧基单元(即，这部分的分子量为约840到约3320)。在嵌段共聚物中，所述嵌段可以是无规的或结构化为泊洛沙姆的形式(结合有聚氧化乙烯嵌段的聚环氧丙烷嵌段)或反泊洛沙姆的形式(结合有聚环氧丙烷嵌段的聚氧化乙烯嵌段)的结构。优选地，所述聚氧化烯是单体的。最优选地，所述聚氧化烯部分是聚氧化乙烯，并且优选为约15到约20个烷氧基单元(即，这部分的分子量为约1260到约1660)，更优选为约17到约18个重复单元(即，约1500的分子量)。优选所述长链脂肪酸组分是具有至少12个碳原子到多达24个碳原子的脂肪酸，无论是饱和、单不饱和的、双不饱和的或多不饱和的，并优选包括12、14、16、18、20、22、和24不饱和的和单不饱和的脂肪酸。可以使用单独的纯化合物，但是更可能和更优选使用这些定义内的不同酯的混合物，特别是因为这些化合物中有许多不能以纯的形式经济地得到。例如，许多脂肪酸以廉价的形式作为脂肪酸共混物得到，然后用特定的聚亚烷基二醇或更可能用具有分子量范围的特定的聚亚烷基二醇的共混物将其酯化。因此，长链脂肪酸的聚亚烷基二醇酯在单一产物中可能存在各种分子量范围的聚亚烷基二醇部分和各种脂肪酸组分。可用于本发明的脂肪酸酯的替代物是TPGS。这是被二酯化的琥珀酸，其一侧与生育酚成酯，而另一侧与聚乙二醇成酯。还可以接受的是其它药学可接受的二酸(例如但不限于苹果酸和马来酸)代替琥珀酸被类似地酯化得到的类似物质。TPGS中的聚乙二醇基团可以具有各种大小，但是典型地为聚乙二醇1000。分子的这个部分可能根据需要具有更小或更大的尺寸，但是在使用生育酚化合物时，优选使用TPGS1000。在使用TPGS或其类似物时，它们以与上述脂肪酸二酯组分为相同范围的量使用。表面活性剂组分可以是阴离子型或非离子型的或其混合物，更高度优选阴离子型的。适合的阴离子型表面活性剂可以是任何阴离子型表面活性剂，包括但不限于具有至少一个电离的(在水溶液中)-C00—、-S03—、-P03H2-、-P03H—2、-P03—3基团。通常，不存在有其它带电基团。这些带电的基团悬垂在各种亲脂性部分上，所述亲脂性部分包括烷基、芳基、杂芳基、非芳基碳环基、非芳基杂环基、聚氧化烯、烷基-聚氧化烯等(所述环具有5到7个环成员，可以是未被取代的或以各种方式被取代，并且可以稠合于其它环)。阴离子表面活性剂典型地作为碱金属、碱土金属、和/或铵离子的离子盐使用，其混合物也是适合的。优选地，离子型表面活性剂作为钠盐使用。最高度优选的阴离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠。另一个是二辛基磺基琥珀酸钠。这种类型的其它示例性表面活性剂是硫酸化的或磷酸化的脂肪醇和相应的脂肪醇-PEG-硫酸盐或磷酸盐，其中PEG中断基团根据需要具有不同的长度。另外的阴离子表面活性剂包括酯化到羟酸的羟基末端的脂肪酸，羟酸的羧酸为其盐的形式。另一个形式是酯化到二酸(例如，琥珀酸、苹果酸、马来酸等)的一端的脂肪醇，而二酸的另一末端是盐形式的游离羧基。硫酸化或磷酸化的材料的相应类型是本领域中已知的，并且对于本领域技术人员来说通过本文中的公开而显而易见。这些中的许多是去污剂领域公知的并且可以从各种来源购得。这些中的每一种，.只要是药学可接受的，都适合于本发明中的用途。另外，在使用磷酸酯时，一个礴酸根基团可以连接两个脂肪醇基团并仍具有阴离子型表面活性剂所需的负电荷，如在(R0)2P(0)-(T中。非离子型表面活性剂可以是但不限于诸如聚氧乙烯、聚氧化丙烯、聚氧乙烯和聚氧化丙烯的共聚物(例如其无规共聚物或嵌段共聚物，例如泊洛沙姆(在每一侧连接聚乙二醇嵌段的聚丙二醇嵌段，LutrolF-127-泊洛沙姆407是优选的泊洛沙姆)或反泊洛沙姆(在每一侧连接聚丙二醇嵌段的聚乙二醇嵌段))、聚山梨醇酯(典型地以名称TWEEN得到)等材料。另外，非离子型表面活性剂包括类似于阴离子表面活性剂但是不同之处在于阴离子表面活性剂中的带有所述电荷的氧被酯化于另一个脂肪族基团(即，具有12到24个碳原子的那些)上的材料。因此，阴离子型表面活性剂十二烷基硫酸钠具有二月桂基硫酸酯作为其非离子型类似物，而阴离子型表面活性剂单月桂基磷酸盐和二月桂基磷酸盐具有三月桂基磷酸酯作为其非离子型类似物。此外，这些酯的每一种都适合用作本发明的非离子型表面活性剂，只要它们是药学可接受的。羟烷基-烷基纤维素组分是羟基d-3烷基-C卜3烷基纤维素，包括羟甲基甲基纤维素、羟乙基曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基乙基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羟乙基丙基纤维素、和羟丙基丙基纤维素，最优选羟丙基甲基纤维素。羟烷基-烷基纤维素的粘度等级(在2%水溶液中在25'C测量)优选为约1-约50cps，优选低于约10cps,更优选低于约5cps,最优选约3cps。最优选的羟烷基-烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素3cps。这些可从各种来源购得。另外，可以存在有其它赋形剂，但不是必须存在。这些包括但不限于填料，例如但不限于糖类(包括单糖和二糖和相应的糖醇，例如乳糖、甘露糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等)；粘结剂(例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基纤维素、羟乙基纤维素、玉米淀粉、和预胶化的玉米淀粉)；分散剂(例如但不限于交联羧曱纤维素钠、交聚维酮、海藻酸钠和淀粉乙醇酸钠)；润滑剂(例如但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、甘油基山脊酸酯)；着色剂、加工助剂、包衣材料等。在最高度优选的实施方案中，本发明涉及包含齐拉西酮(或相应量的齐拉西酮盐)的制剂，包括约20重量份的齐拉西酮(或相应量的齐拉西酮盐)约40重量份的Gelucire44/14约60重量份的PEG6000约40重量份的十二烷基硫酸钠约60重量份的羟丙基曱基纤维素，和约50重量份的交联羧甲基纤维素钠。在前述各量的广泛的范围内，各组相对于存在的齐拉西酮的量(以游离碱计算)，脂肪酸酯组分(b)以相对于齐拉西酮(以游离的齐拉西酮碱计算)为24:1到1/3:1的范围存在，优选12:1到1:1，更优选6:1到1.5:1，更优选约2:1。在前述提供的广泛范围内，表面活性剂组分(c)以相对于齐拉西酮(以游离的齐拉西酮碱计算)为24:1到1/3:1的量存在，优选12:1到1:1，更优选6:1到1.5:1，更优选约2:1。在前述提供的广泛范围内，羟烷基-烷基纤维素组分(d)以相对于齐拉西酮(以游离的齐拉西酮碱计算)为36:1到1/6:1的量存在，优选18:1到1:1，更优选12:1到1.5:1，更优选约3:1到约2:1。备，例如部分地在上述专利的至少一个中所证明的。然而，制备齐拉西酮的特别有利的方式是利用冷冻干燥过程来得到非结晶性齐拉西酮化合物。特别有用的方法公开在待决专利申请(2005年11月18日提交的US11/282，507，被并入本文作为参考)。也可以使用其它冷冻干燥技术而不脱离本发明的精神实质。在将本发明配制为典型的片剂或胶嚢时，将脂肪酸酯組分(b)和/或维生素ETPGS組分以及任何辅助的聚亚烷基二醇加热，将各组分熔化。将活性剂与这个熔化物共混，随后加入崩解剂。使混合物冷却并固化。将材料与表面活性剂组分研磨，然后与羟烷基-烷基纤维素共混。可以在所述过程的任一点添加其它可选组分。然后可以添加润滑剂、着色剂、和其它辅助的可选材料，并且如果需要，可以将颗粒填充到胶嚢中。或者，可以将颗粒压缩为片剂。在期望时，作为上述的替代，可以用溶剂稀释包含齐拉西酮、脂肪酸酯和/或TPGS组分(b)的熔化物，并且喷雾干燥或喷雾在惰性的球体上，优选惰性的糖球体。然后可以将喷雾干燥的材料或干燥的经过加载的糖球体与表面活性剂组分(c)和羟烷基-烷基纤维素组分(d)共混。在任一种情况下，将混合物填充到胶嚢中或者压缩为片剂，或者可以作为用于重构为例如口服悬浮液的可分散性粉剂、或用于溶解以口服、非肠道、或局部给药的粉末使用，或者用于包含在透皮剂型中。喷雾干燥的材料可以与崩解剂和水溶性赋形剂造粒并压缩为片剂，使得这些片剂在保持在口中时迅速地在口中分散。快速崩解的片剂可以包含调味剂和糖或味道掩蔽赋形剂。或者，包含齐拉西酮、脂肪酸组分和/或TPGS的熔化物可以配制为用于透皮递送药物的膏剂或洗剂或贴剂。在另一个优选实施方案中，至少具有齐拉西酮化合物、脂肪酸酯和/或TPGS组分(b)、阴离子型和/或非离子型表面活性剂(c)、和羟烷基-烷基纤维素组分(d)的制剂被喷雾在惰性的球体上，通常是惰性的糖球体，以便将制剂加载在球体上或球体中。在这些实施方案中，所需的组分(非用于溶解制剂的溶剂)以及各组分的量和组分之间的比例如前所述。各组分通常通过将羟烷基-烷基纤维素与表面活性剂一起溶解于所用的溶剂或溶剂共混物中来制备。然后将制剂中的任何聚亚烷基二醇(例如PEG等)和/或脂肪酸酯加入到溶液中，随后加入齐拉西酮化合物，产生悬浮液或分散体。然后用该悬浮液/分散体喷雾包衣所述惰性球体。在这些实施方案中用于溶解各组分的适合的溶剂包括但不限于氯化溶剂类，例如但不限于氯仿、二氯曱烷等；环醚，例如但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃等；和羟基溶剂类，例如但不限于低级烷醇(例如，曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)；及其混合物。通常，包括有羧酸，以便帮助溶解齐拉西酮，且其可以作为单独的组分加入或者完全或部分地作为代替相应量齐拉西酮的羧酸与齐拉西酮的盐来加入。适合于形成用于本发明的齐拉西酮盐的任何上述羧酸类都可以用作本文中的溶解度助剂羧酸(solubilityaidcarboxylicacid)。特别优选的实施方案4吏用乳酸和/或齐拉西酮乳酸盐。在用作溶解度助剂时，羧酸类通常以浓缩的量使用，例如在以这种方式使用时，优选乳酸以在水中的最低80%的浓度、更优选最低85%的浓度使用。本发明的另一个优选实施方案是将齐拉西酮(可选地与羧酸一起)或齐拉西酮的羧酸盐与表面活性剂组分一起溶解或分散在脂肪酸酯和/或TPGS组分的熔化物中。然后将熔化物挤出为球体，然后用羟烷基-烷基纤维素组分包衣。为了帮助溶解，可以以与上述相同的方式使用与上述相同的羧酸类。一旦配制，本发明的产品可用于已知的齐拉西酮可以适用的任何适应症。另外，由于制剂的得以增强的性能，本发明可以以如下方式使用(a)降低副作用特征，因为可以给予较低的活性剂剂量而实现与已经上市的GEODON相同的治疗效果；(b)在患者中实现以前从未实现过的效力(由于更好的溶出)，(c)在目前销售的GE0D0N根本没有充分效力的情况下实现效力。因此，本发明的齐拉西酮制剂尤其可以应用于治疗表现出尤其是精神分裂症症状、双相躁狂症和抑郁症和/或代谢失调的患者，但不限于此。实施例以下非限制性实施例用于举例说明而非限制本发明的范围，本发明的范围只有所附权利要求来限制。实施例1在如以下表1中所示的各种溶剂中试验齐拉西酮盐酸盐一水合物的溶解度。还试验了在通常用于改善溶解度的各种赋形剂中的溶解度，其结果报告在以下表2中。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例2然后制备各种制剂并使用USP-l(吊篮法)试验(参见表3)与目前销售的GEODON产品制剂相比较的溶出，使用900ml的0.05M磷酸二氢钠緩冲剂作为介质(其中pH为6.8)，体积为900ml。试验结果阐述在表3中。与市售的产品相比，在前一小时内，本发明的所有制剂都有更大量的药物溶出，并且在随后的时间点由于在溶出介质中的饱和度溶解度而有药物沉淀出来。药物不可能发生体内沉淀，因为溶解的药物不断地在上胃肠道和下胃肠道中移动并与保持药物处于溶解形式的包含胆汁酸和其它酶的小肠液混合。基于这些溶出数据，可以预期表3中提供的制剂可以表现出比市场上的产品更高的生物利用度。这些制剂可以如下容易地制备，将Gelucire和PEG6000在玻璃烧杯中熔化，在物质仍熔融的情况下加入齐拉西酮，随后加入Ac-DiSol(仍在熔融的情况下)。通过将混合物保持在大约室温而使其固化。然后将物质研磨并加入十二烷基硫酸钠(SLS)(或替代的阴离子型表面活性剂〕和HPMC。然后将混合物过篩并填充到胶嚢中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例3:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>操作溶出试验参数介质pH6.8的磷酸盐緩冲液(不含SLS)体积900mL方法USPI醒75收集时间点30分钟、l小时、1.5小时和2小时<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>我们观察到在1.5小时结束时释放了接近10%的药物，但是在该时间点之后大部分沉淀出来。试验了齐拉西酮的几种组合物，表现出与实施例3中提供的制剂相似的溶出特征。这些制剂的组成提供在以下实施例4-7中。实施例4:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>操作将Gelucire44/14和PEG6000置于玻璃烧杯中并在6(TC熔融并混合。向熔融的物质加入齐拉西酮盐酸盐并充分混合。然后加入Ac-di-Sol并充分混合，随后在进一步的搅拌下加入SLS。然后加入乳糖并充分混合。然后将共混物填充到1#硬胶嚢中。实施例5:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>操作进行实施例4的操作，不同之处在于使用多库酯钠(亦称磺基钠丁二酸二辛酯)代替SLS。实施例6:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>进行实施例4的操作，不同之处在于随SLS—起添加HPMC。实施例7:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>操作将Gelucire44/14和PEG6000在玻璃烧杯中熔融。向熔化物加入齐拉西酮盐酸盐并充分混合，向其中加入Ac-Di-sol并充分混合。使其在室温下固化约30分钟。然后研磨共混物并加入SLS和HMPMC并充分混合。然后将混合物过篩通过30目筛，并将得到的物质填充到0#硬胶嚢中。在pH6.8緩冲液中在向溶出介质(在剂型中与SLS分开)添加不同量的十二烷基硫酸钠的情况下在pH6.8进行溶出试验。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>从上述溶出数据可以看出，通过表面活性剂的存在增强了药物释放，这与在胃肠道(特别是肠道)中的情况完全一致。在进食状态下存在的胆汁酸的量为10mM,而在空腹状态下为2mM。0.05%SLS对应于1.74mM溶液，其与空腹状态相似，而0.2%SLS是与进食条件下相似的7.5mM溶液。实施例8:这个释放特征略慢，但是与实施例7的释放特征并无显著不同。将20mg的齐拉西酮盐酸盐溶解于2ml的(85。/。)乳酸中，得到齐拉西酮/乳酸溶液(ZP乳酸盐溶液)。然后如下所述使用该ZP溶液。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>操作将2ml的齐拉西酮乳酸盐溶液置于烧杯中，向其中加入Aerosil-200并进行研磨，得到自由流动的粉末。将粉末充分混合并置于0号硬胶嚢中。溶出试验参数介质D.I水体积900mL方法USPIRPM:75收集时间点30分钟、l小时1.30小时、2小时<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>从上述数据可以看出，约80%的药物在90分钟内释放在水中，尽管有一些沉淀，但是保留在溶液中的量仍是显著的，即使在2小时时。因为包含乳酸的制剂表现出优异的溶出速率，我们筛选了齐拉西酮的不同的羧酸制剂，制剂组成在以下表中提供。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>将所有这些制剂与Geodon胶嚢一起在以下溶出介质中进行试验介质A:普通的DI水介质B:SGF(0.1N盐酸和0.2%氯化钠)介质C:pH6.8的磷酸盐緩冲液介质D:FDA/〉布的用于GeodonTier1的方法含2%SLS的磷酸盐系统介质E:FDA公布的用于GeodonTier2的方法含胰酶的磷酸盐系统介质A、B和C用于溶出评价，而介质D和E是FDA公布的用于100%药物释放的方法，由于SLS和胰酶的存在，所述介质D和E不能区分影响溶出的赋形剂。不同的制剂在这些介质中的溶解特征概括在以下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>如上述表中所示，在所有试验的介质中，与其它制剂相比，包含乳酸的制剂表现出更好的溶出特征。实施例19:除了上述制剂以外，我们还通过将齐拉西酮溶解于有机溶剂或有机溶剂的组合物中并包衣在non-peri1小球上制备了齐拉西酮团粒。组成<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>将Wurster室安装到流化床处理器上并预热约20分钟。将16/20规格的Nonpareil小球(NPS)加载到Wurster室中，以便在以下条件下预热进口空气温度--------38'C床温度---------------28°C鼓风机马达画-------1600时间----------------20分钟在这期间，如下制备齐拉西酮分散体，将HPMC3cps溶解于二氯曱烷IPA(60:40)混合物中，得到1.5%w/w溶液。向HPMC溶液加入PEG20000并搅拌约5分钟。在搅拌下向溶液添加齐拉西酮盐酸盐并在整个包衣过程中将分散体保持在搅拌下。然后在以下条件下将分散体包衣在预热的NPS上进口空气温度----------38°C床温度----------------鼓风机马达RPM---------1600-1800喷雾泵RPM-------------2-5雾化压力--------------1.4-1.8巴时间------------------20分钟在包衣完成之后，将团粒在FBP中在温和条件下干燥约IO分钟的干燥时间，使用以下条件进口空气温度-------------30°C鼓风机马达RPM-----------1800雾化压力-----------------1.4-1.8巴通过HPLC分析这些团粒并进一步通过将其填充到硬胶嚢中用于在五种介质中进行溶出研究。溶出数据如以下表中所示<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>这个制剂的最惊人的特征在于其在SGF中表现出最好的溶出特征。另外，也可以将实施例9-18的制剂包衣在nonperil的小球上。例如，可以将在实施例16中引用的不含Aerosil和Ac-di-sol的组合物的内容物溶解于有机溶剂或有机溶剂混合物中并且可以包衣在nonperil小球上。或者，使用挤出工艺制得TPGS1000或Gelucire44/14或者所述二者的组合的团粒，以及将药物本身或其与其它赋形剂的组合溶解于有机溶剂或有机溶剂组合物中并喷雾在上述制备的团粒上。权利要求1.提高齐拉西酮或其盐的溶解度的方法，包括配制至少以下物质(a)至少一种齐拉西酮化合物，和至少赋形剂组分(b)，其包括以下的至少一种(i)C12-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(ii)一种或多种C12-24脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(iii)维生素ETPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中该组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚C2-3烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有1-4个碳原子。2.权利要求l的方法，其中所述组分(b)是Gelucire或维生素ETPGS或其混合物，所述阴离子型表面活性剂是十二烷基硫酸钠，且所述羟烷基-烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。3.权利要求l的方法，其中所述羟烷基-烷基纤维素在2%的水中浓度时具有在25'C为至多约50cps的粘度。4.权利要求2的方法，所述羟烷基-烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素，3cps。5.权利要求l的方法，其中所述至少一种齐拉西酮化合物被分散或溶解于所述组分(b)以及与所述表面活性剂一起的熔化物中，并且所述熔化物形成为球体，且所述球体用所述羟烷基-烷基纤维素包衣。6.权利要求l的方法，其中至少所述齐拉西酮化合物和所述组分(b)被溶解或分散于有机溶剂中以形成溶液或分散体，且所述溶液或分散体被喷雾干燥为球体或团粒；然后将所述球体或团粒与至少所述表面活性剂和所述羟烷基-烷基纤维素共混。7.权利要求l的方法，其中至少所述齐拉西酮化合物和所述组分(b)被溶解或分散于有机溶剂中以形成溶液或分散体，且所述溶液或分散体被喷雾在惰性的球体或团粒上；然后将所述经过包衣的球体或团粒与至少所述表面活性剂和所述羟烷基-烷基纤维素共混。8.药物组合物，至少包括(a)至少一种齐拉西酮化合物，和至少赋形剂组分(b)，其包括以下的至少一种(i)Cu-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(ii)一种或多种dw脂肪酸和聚C2-3烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(iii)维生素ETPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中这个组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚Cw烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有l-4个碳原子。9.权利要求8的组合物，具有(a)在水中在IO分钟内不高于约50%、在20分钟内不低于约25%且不高于约70%、在30分钟内不低于约30且不高于约80°/。、在45分钟内不低于约30且不高于约80%、和在60分钟内不低于约30且不高于约80%的溶出特征；和/或(b)在人工胃液(含0.INHC1的0.2%NaCl水溶液)中在1Q分钟内不高于约50°/。、在20分钟内不低于约25%且不高于约70%、在30分钟内不低于约30且不高于约80%、在45分钟内不低于约30且不高于约80%、和在60分钟内不低于约30且不高于约80%的溶出特征；和/或(c)在pH6.8的磷酸盐緩冲液中在10分钟内不高于约50%、在20分钟内不低于约25%且不高于约70%、在30分钟内不低于约30且不高于约80%、在45分钟内不低于约30且不高于约80%、和在60分钟内不低于约30且不高于约80%的溶出特征；和/或(d)在FDA公布的用于GEODONTier1的方法中的含2°/。十二烷基硫酸钠的磷酸盐系统中在IO分钟内为约20%到约70%,且在30分钟内不低于约80%;和/或(e)在FDA公布的用于GEODONTier2的方法中的含胰酶的磷酸盐系统中在IO分钟内为约20°/。到约70%,且在30分钟内不低于约80%。10.权利要求9的组合物，满足特征(a)-(e)中的至少两个。11.权利要求9的组合物，满足溶出特征(a)-(e)中的全部5个。12.相对于上市产品GE0D0N所表现出来的生物利用度提高齐拉西酮的生物利用度的方法，包括至少将(a)至少一种齐拉西酮化合物与至少赋形剂组分(b)—起配制，所述赋形剂组分(b)包括以下的至少一种(i)dw脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(ii)一种或多种Cu-"脂肪酸和聚Cw烷基二醇的单酯或二酯，其中每个脂肪酸基团彼此独立选择，或其混合物；和/或(iii)维生素ETPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中该组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚C2—3烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有1-4个碳原子。13.降低GE0D0N所观察到的副作用特征的方法，包括给予与GE0D0N的治疗等效剂型相比为治疗等效但是较低剂量的齐拉西酮，包括对需要齐拉西酮治疗的患者给予权利要求7的药物制剂。14.用齐拉西酮或其盐治疗心理学病况的方法，所述心理学病况选自精神分裂症、双相躁狂症和抑郁症和/或代谢失调，所述方法包括对需要这种治疗的患者给予权利要求7的组合物形式的所述齐拉西酮或其药学可接受的盐。15.权利要求7的组合物，其中所述组合物为大体球状的粒子，所述粒子是通过造粒、研磨、挤出、喷雾干燥、或通过包衣惰性的球状基材来形成的。16.权利要求7的组合物，进一步为包括吞咽片、口服崩解片、胶嚢、锭剂、用于溶解的粉末、洗剂、膏剂、霜剂、或透皮产品的单位剂型。全文摘要齐拉西酮制剂，至少包含(a)齐拉西酮化合物和至少一种赋形剂组分(b)，所述赋形剂组分(b)包括以下的至少一种(i)C_12-24脂肪酸和甘油的单酯、二酯、或三酯的一种或多种(其中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(ii)一种或多种C_12-24脂肪酸和聚C_2-3烷基二醇的单酯或二酯(其中每个脂肪酸基团彼此独立选择)或其混合物；和/或(iii)TPGS(维生素E生育酚-琥珀酸-聚乙二醇)；并且其中这个组分(b)可以任选地包括(iv)可选的游离的聚C_2-3烷基二醇；(v)可选的游离的甘油；和(vi)可选的具有12-24个碳原子的游离脂肪酸；和(vii)其混合物；所述制剂另外包括(c)选自阴离子型和非离子型表面活性剂的至少一种表面活性剂，并且另外包括(d)至少一种羟烷基-烷基纤维素，其中每个烷基和每个羟烷基基团独立地具有1-4个碳原子。所述制剂实现了改善的溶出和制剂的生物利用度。还公开了副作用特征的减少和效力的增加以及在另外的适应症中的应用。文档编号A61K31/519GK101677568SQ200880016464公开日2010年3月24日申请日期2008年5月16日优先权日2007年5月18日发明者B·T·布鲁苏,N·R·帕勒普申请人:赛多斯有限责任公司