齐拉西酮中间体的合成方法
【专利摘要】一种齐拉西酮中间体新的合成方法，以间硝基氯苯作为起始原料，经硝基还原得到间氨基氯苯，然后经氨基酰化得到3-氯乙酰氨基氯苯，最后在催化剂的作用下发生傅-克烷基化反应环合得到6-氯-2-吲哚酮。该路线原料便宜易得，路线短，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。
【专利说明】齐拉西酮中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种齐拉西酮中间体的合成方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为美国辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，化学名称为5- (2- (4- (1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1,3-二氢-2 (IH)-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构如下所示。
【权利要求】
1.一种齐拉西酮中间体，即6-氯-2-吲哚酮(化合物I)的合成方法，特征是以间硝基氯苯(化合物II)作为起始原料，经硝基还原得到间氨基氯苯(化合物III)，然后经氨基酰化得到3-氯乙酰氨基氯苯(化合物IV)，最后在三氯化铝的催化作用下发生傅-克烷基化反应环合得到6-氯-2-吲哚酮(化合物I)，合成路线如下所示。
2.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物II还原制备化合物III时，所用的还原方法为铁、锡或锌在盐酸或醋酸存在下的金属还原，也可为钯碳或Raney镍催化氢化。
3.如权利要求1或2所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物II还原制备化合物III时，化合物II与还原金属的摩尔比为1:1~20，优选1:5、。
4.如权利要求1或2所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物II还原制备化合物III时，氢气压力范围为0.1~3.0MPa，优选1.0-2.0Mpa0
5.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物III酰化制备化合物IV时，所用的缚酸剂为有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶，无机碱选自无水碳酸钾或无水碳酸钠。
6.如权利要求1或5所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物III酰化制备化合物IV时，化合物III与所用的缚酸剂的摩尔比为1: f 5，优选1: 1.2^1.8。
7.如权利要求1或5所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物III酰化制备化合物IV时，反应温度范围为2(T60°C，优选25~40°C。
8.如权利要求1所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物IV发生傅-克烷基化反应环合制备化合物I时，所用的溶剂选自硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳，优选二氯乙烷。
9.如权利要求1或8所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物IV发生傅-克烷基化反应环合制备化合物I时，所有的环合催化剂为路易斯酸，优选三氯化铝；化合物IV与催化剂的摩尔比为1:广9，优选1:4飞。
10.如权利要求1或8所述的齐拉西酮中间体的合成方法，其特征是所述的化合物IV发生傅-克烷基化反应环合制备化合物I时，反应温度范围为3(Tl00°C，优选6(T80°C。
【文档编号】C07D209/34GK103570604SQ201210252962
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月21日 优先权日:2012年7月21日
【发明者】周艳婷, 王庆 申请人:重庆圣华曦药业股份有限公司, 重庆常捷医药化工有限公司