5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法，其包括连续进行的以下步骤：以2-氯-5-溴苯甲酸为原料与氯化亚砜进行反应，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有机溶剂、Lewis酸、苯乙醚以及硼氢化物进行傅克酰化反应、硼氢化还原反应制得5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷。本发明的工艺优点是在傅克酰化反应与硼氢化还原反应中使用同一种Lewis酸作为催化剂，大大节约了催化剂的消耗，操作简单，无需分离、纯化出中间体，通过有效的控制反应条件以及加料顺序和比例，一步合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且三废排放低，溶剂回收效果好，生产成本低。
【专利说明】5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲院的一锅合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法。
【背景技术】
[0002]5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烧是合成抗糖尿病药物达格列嗪(Dapagliflozin)的重要中间体。目前报道5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的合成方法主要有以下两种:
[0003]专利W02010022313中报道的5_溴_2_氯_4’_乙氧基二苯甲烷的合成路线为，从2-氯-5-溴苯甲酸出发，与苯乙醚先进行傅克酰化得到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮，再硼氢化还原得到产物，或采用Et3SiH和三氟乙酸体系还原羰基得到产物。该路线的两步反应同时用到了 Lewis酸AlCl3催化,两步反应的AlCl3均需分离除去,不能回收,加大了生产废水的排放和成本的消耗。而且两步反应分别采用二氯甲烷和THF作溶剂，使溶剂回收变得困难。另外，两次后处理显得十分繁琐，使生产周期拉长，增加了车间生产成本。该路线虽然适合工业化生产，但显然不是一条经济的合成路线。
[0004]专利W02010048358中报道了以对溴苯乙醚与取代的苯甲醛缩合的路线，但该路线原料成本很高，第一步反应采用了丁基锂，操作条件苛刻，存在安全隐患，没有工业化意义。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法，以克服上述现有技术中两步合成路线法带来的后处理复杂，Lewis酸消耗过多，溶剂回收困难，生产成本高等不足。
[0006]为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案是:一种5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法，其包括连续进行的以下步骤:
[0007]以2-氯-5-溴苯甲酸为原料与氯化亚砜进行反应，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有机溶剂、Lewis酸、苯乙醚以及硼氢化物进行傅克酰化反应、硼氢化还原反应制得5_漠_2_氣-4’ -乙氧基二苯甲烧。
[0008]其中，所述2-氯-5-溴苯甲酸为原料与氯化亚砜反应生成2-氯-5-溴苯甲酰氯的反应包括在氮气保护下，2-氯-5-溴苯甲酸在加入有机溶剂后，加入氯化亚砜，加热到50°C~70°C回流，优选70°C，搅拌反应。减压蒸除有机溶剂以及过量的氯化亚砜，无需分离，直接进入下列反应。本发明方法中，该氯化亚砜与2-氯-5-溴苯甲酸的摩尔比优选I: 1.1~1.5，更优选1: 1.4。其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、无水四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲叔醚、异丙醚等，优选二氯甲烷。
[0009]其中，所述的傅克酰化反应为在上述得到的2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入有机溶剂、苯乙醚、Lewis酸，较佳的反应温度为_20°C~10°C，优选10°C，保持反应2~3小时；其中所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、无水四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲叔醚、异丙醚等，优选无水四氢呋喃；所述Lewis酸包括选AlCl3 ;苯乙醚与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比优选1.2~1: 1，更优选1.1: LLewis酸与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比优选1.5~1.1: I，更优选1.25: I。
[0010]其中，所述的硼氢化还原反应为在反应液中加入硼氢化物，如硼氢化钠或硼氢化钾，加热至40°C~80°C反应，优选70°C，保持反应16~20小时。
[0011]本发明的一锅合成方法还包括分离和提纯步骤，包括加入水，浓缩回收有机溶剂，再加入有机溶剂萃取、洗涤、浓缩、重结晶，其中有机溶剂优选二氯甲烷。
[0012]该分离提纯步骤具体包括将上述一锅法合成的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷反应液冷却至室温，加入水，搅拌，在20°C~60°C条件下，优选35°C，浓缩出有机溶剂，向反应液中再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用醇溶剂重结晶，活性炭脱色。其中醇溶剂选用易除去的可挥发醇，如无水乙醇、异丙醇，优选无水乙醇。[0013]本发明的工艺优点是在傅克酰化反应与硼氢化还原反应中使用同一种Lewis酸作为催化剂，大大节约了催化剂的消耗，操作简单，无需分离、纯化出中间体，通过有效的控制反应条件以及加料顺序和比例，一步合成5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷，且三废排放低，溶剂回收效果好，生产成本低。
【具体实施方式】
[0014]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0015]实施例1
[0016]在IL四口烧瓶上，分别装上机械搅拌，温度计，回流冷凝管和恒压滴液漏斗，氮气保护下，先加入100g2-氯-5-溴苯甲酸(96%,0.41mol),400ml 二氯甲烷，搅拌，室温滴加68.3g氯化亚砜(0.58mol, 1.4eq)，滴加时间约10分钟。随后加热到70°C回流4小时，搅拌反应；减压蒸除反应溶剂及过量的氯化亚砜。向瓶中补加入新鲜的700ml无水四氢呋喃，56.1g苯乙醚(98%,0.45mol, 1.1eq.)，冷浴降温至_5°C，缓慢加入68.9g三氯化铝(0.52mol, 1.26eq)，温度控制至小于I (TC，加料时间15分钟。保持10°C反应2小时，HPLC检测残余的2-氯-5-溴苯甲酸含量少于0.5%，即停止反应。
[0017]将反应液继续冷却至-10°C，分批加入16.1g硼氢化钠(96%，0.41mol, 1.0eq)控制温度小于10°c，加料时间约15分钟。保持O~10°C，搅拌3小时。再缓慢升温至70°C，保温反应16小时；HPLC检测残余的5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲酮含量少于0.5%，即停止反应。将反应液冷却至室温，滴加50ml水，室温搅拌0.5小时。35°C减压浓缩出约550ml四氢呋喃，随后向反应液中再加入500ml水，水层用500ml 二氯甲烷萃取两次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得黄色固体粗品。该粗品用500ml无水乙醇重结晶，活性炭脱色，35 °C真空干燥，得75.6g浅黄色固体。收率57%，HPLC纯度:98.5%。
[0018]1H NMR (CDCl3,400MHz): δ 7.21-7.28 (m，3Η)，7.08(d, J = 8.8Ηζ，2Η)，6.84(d, J =
8.8Ηζ,2Η)，3.98-4.03 (m, 4Η)，1.40 (t, J = 7.2Ηζ,3Η)。
[0019]实施例2
[0020]将100g 2-氯-5-溴苯甲酸(96%，0.41mol)，400ml 二氯甲烷先加入IL四口烧瓶中，搅拌，氮气保护下室温滴加68.3g氯化亚砜(0.58mol, 1.4eq)，滴加时间约20分钟。随后加热到70°C回流3小时，搅拌反应；减压蒸除反应溶剂及过量的氯化亚砜。向瓶中补加新鲜的700ml无水四氢呋喃，51.1g苯乙醚(98%,0.41mol, 1.0eq)，冷浴降温至_5°C，缓慢加入65.6g三氯化铝(0.49mol, 1.2eq)，温度控制至小于I (TC，加料时间约10分钟。保持10°C反应3小时，HPLC检测残余的2-氯-5-溴苯甲酸含量少于0.5%，即停止反应。
[0021] 将反应液继续冷却至-10°C，分批加入22.6g硼氢化钾(98%，0.41mol, 1.0eq)控制温度小于10°c，加料时间约15分钟。保持O~10°C，搅拌I小时。再缓慢升温至70°C，保温反应20小时；HPLC检测残余的5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲酮含量少于0.5%，即停上反应。将反应液冷却至室温，滴加50ml水，室温搅拌0.5小时。35°C减压浓缩出约550ml四氢呋喃，随后向反应液中再加入500ml水，水层用500ml 二氯甲烷萃取两次，合并有机层，300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得黄色油状粗品。该粗品用乙醇500ml重结晶，活性炭脱色，35°C真空干燥，得67.7g浅黄色固体。收率51%，HPLC纯度:98.5%,1H NMR与实例I 一致。
【权利要求】
1.一种5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的一锅合成方法，其包括连续进行的以下步骤: 以2-氯-5-溴苯甲酸为原料与氯化亚砜进行反应，生成2-氯-5-溴苯甲酰氯，在其中加入有机溶剂、Lewis酸、苯乙醚以及硼氢化物进行傅克酰化反应、硼氢化还原反应制得5-漠-2-氣-4’ -乙氧基二苯甲烧。
2.如权利要求1所述的一锅合成方法，其特征在于所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、无水四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲叔醚、异丙醚。
3.如权利要求1所述的一锅合成方法，其特征在于该氯化亚砜与2-氯-5-溴苯甲酸的摩尔比为1: 1.1~1.5。
4.如权利要求1所述的一锅合成方法，其特征在于所述2-氯-5-溴苯甲酸为原料与氯化亚砜反应生成2-氯-5-溴苯甲酰氯的反应包括在氮气保护下，2-氯-5-溴苯甲酸在加入二氯甲烷后，加入氯化亚砜，该氯化亚砜与2-氯-5-溴苯甲酸的摩尔比为1: 1.4，加热到50°C~70°C回流，搅拌反应。
5.如权利要求1所述的一锅合成方法，其特征在于所述Lewis酸包括ZnCl2、A1C13、TiCl4^BF3O
6.如权利要求1所述的一锅合成方法，其特征在于所述傅克酰化反应、硼氢化还原反应具体包括为在2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入无水四氢呋喃、苯乙醚、AlCl3，反应温度为-20°C~10°C，保持反应2~3小时，加入硼氢化物，加热至40°C~80°C反应，保持反应16~20小时，其中，苯乙醚与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比为1.2~1: 1，AlCl3与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比为1.5~1.1: I。
7.如权利要求6所述的一锅合成方法，其特征在于所述傅克酰化反应、硼氢化还原反应具体包括为在2-氯-5-溴苯甲酰氯中依次加入无水四氢呋喃、苯乙醚、AlCl3,反应温度为10°c,保持反应2~3小时,加入硼氢化钠或硼氢化钾,加热至70°C反应,保持反应16~20小时，其中苯乙醚与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比为1.1: 1，AlCl3与2-氯-5-溴苯甲酰氯的摩尔比为1.25: 1。
8.如权利要求1~7任一项所述的一锅合成方法，其特征在于其还包括分离和提纯步骤:将所得5-溴-2-氯-4’ -乙氧基二苯甲烷冷却至室温，加入水，搅拌，在20°C~60°C条件下，浓缩出有机溶剂，向反应液中再加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用醇溶剂重结晶，活性炭脱色。
9.如权利要求8所述的一锅合成方法，其特征在于所述醇溶剂为无水乙醇。
10.如权利要求8所述的一锅合成方法，其特征在于所述浓缩温度为35°C。
【文档编号】C07C41/18GK103570510SQ201210249929
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月19日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】孙光福, 陈昌辉, 黄俊文, 刘世领, 甘立新 申请人:苏州中科天马肽工程中心有限公司