专利名称：：用作s1p受体调节剂的苯甲酰胺类的制作方法用作SlP受体调节剂的苯曱酰胺类本发明涉及新的芳香族化合物、它们的制备、它们作为药物的应用以及包含它们的药物。更具体而言，本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R,和Rs在各种情况下均具有相同的含义，为C,-CV烷基；d-CV烷氧基；CI;Br;或CF3;R2和R4在各种情况下均具有相同的含义，为氢；d-CV烷基；d-CV烷氧基；F;CI;Br;或CF3;R3是氢；d-CV烷氧基；F;CI;CF3;OCF3;或任选单-或二-取代的C,-CV烷基基团，所述烷基基团上任选的取代基独立地选自硝基、氰基、曱酰基、d-Q-烷基羰基、羟基、d-Q-烷氧基、甲酰氧基、Ci-CV烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-Q-烷基氨基、甲酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和C,-Cr烷氧基羰基氨基；R6是氢；CrQ-烷基；非芳香族杂环基氧基基团；或任选单-或二-取代的d-CV烷氧基基团，所述烷氧基基团上任选的取代基独立地选自羟基、C，-Cr烷氧基，任选单-或二-取代的d-Cs-烷基、CrCr链烯基或C3-C7-环烷基基团，所述烷基、链烯基或环烷基基团上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C，-C4-烷基羰基、羟基、d-Cr烷氧基、甲酰氧基、CrCV烷基羰基氧基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、CrQ-烷基氨基、带有两个相同或不同的d-CV烷基基团的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、d-Cr烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，任选单-或二-取代的杂芳基基团，所述杂芳基基团上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、d-Cr烷基、羟基-CrO烷基、CVCr烷氧基-CrCr烷基、甲酰氧基、d-CV垸基羰基氧基、HO-C(-O)-、CrCV烷氧基羰基、CrC4-烷氧基羰基氧基、氨基、CVO烷基氨基、带有两个相同或不同的C广CV烷基基团的二-(C,-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-CVCV烷基、C广Cr烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C广Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-C4-烷基的二-(C广C4-烷基)氨基-d-Cr烷基、吡咯烷基画C广C4-烷基、哌咬基-C广Cr烷基、吗啉基-d-C4-烷基、甲酰基氨基、C广Cr烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基，杂芳基-CVCr烷基基团，其在杂芳基上任选单-或二-取代，所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、Q-Cr烷氧基、d-CV烷基、羟基-C,-Cr烷基、d-Cr烷氧基-d-C4-烷基、甲酰氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-Cr烷氧基羰基、C广C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C,-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同d-Cr烷基的二-(Q-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-CV烷基、d-C4-烷基氨基-d-CV烷基、在二-(CVC4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广C4-烷基的二-(d-C4-烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-C4-烷基、哌咬基-d-CV烷基、吗啉基-C广Cr烷基、曱酰基氨基、C广CV烷基羰基氨基和C广Cr烷氧基羰基氨基，任选地单-或二-取代的苯基基团，所述苯基上任选的取代基独立地选自氰基、甲酰基、C广CV烷基羰基、羟基、羟基-d-CV烷基、C广CV烷氧基、d-Q-烷氧基-CVCr烷基、HO-C(=0)-、C广Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、CrCV烷基羰基氧基、CVO烷氧基羰基氧基、氨基、CpCV烷基氨基、带有两个相同或不同的C广Cr烷基的二-(C，-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-CV烷基、C广C4-烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的CrC4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基-CVC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌啶基-d-O烷基、吗啉基-d-Cr烷基和C广C4-烷氧基羰基氨基，以及任选单-或二-取代的非芳香族杂环基团，所述杂环基团上任选的取代基独立地选自d-CV烷基、羟基-C广Cr烷基、C广Cr烷氧基-C广C4-烷基、氨基-C广Cr烷基、C广Cr烷基氨基-d-CV烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上带有两个相同或不同的c广cv烷基的二-(C广CV烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C广Cr烷基、哌咬基-C广Cr烷基、吗啉基-d-Cr烷基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、曱酰氧基、C,-CV烷基羰基氧基、曱酰基氨基和CrC4-烷基羰基氨基；R7是氢；卣素；Q-CV烷氧基；任选的单-或二-取代CrCs-烷基、C2-C8-链烯基或C3-CV环烷基基团，所述烷基、链烯基或环烷基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、曱酰基、d-CV烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C,-CV烷基氨基、带有两个相同或不同CVCV烷基的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、CVCr烷基羰基氨基和C,-CV烷氧基羰基氨基；任选的单-或二-取代的杂芳基基团，所述杂芳基基团上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、CrCV烷基羰基、雍基、C广Cr烷氧基、C广CV烷基、羟基画d-Cr烷基、C广C4-烷氧基-Ci曙Cr烷基、CF3、甲酰氧基、C广C4-烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、C广Cr烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、带有两个相同或不同CrCV烷基的二-(CVC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-d-CV烷基、d-C4-烷基氨基-d-Cr烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-C4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基-C广Cr烷基、吡咯烷基画C广C4画烷基、哌咬基-C广Cr烷基、吗啉基-d-Cr烷基、甲酰基氨基、Q-C4-烷基羰基氨基和CVCV烷氧基羰基氨基；杂芳基-CrCr烷基基团，其在杂芳基上任选地单-或二-取代，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、曱酰基、d-CV烷基羰基、羟基、d-Cr烷氧基、C广Cr烷基、羟基-C广Cr烷基、C广Cr烷氧基-C广C4-烷基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-CV烷氧基羰基、CVCr烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基，带有两个相同或不同d-C4-烷基的二-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌^t^、吗啉基、氨基-C广C4-烷基、C广C4-烷基氨基-C广Cr烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-CV烷基的二-(C广Cr烷基)氨基-C,-Cr烷基、吡咯烷基-CrCV烷基、哌啶基-d-C4-烷基、吗啉基-d-C4-烷基、曱酰基氨基、d-Cr烷基羰基氨基和C,-CV烷氧基羰基氨基；任选地单-或二-取代的苯基基团，所述苯基基团上任选的取代基独立地选自氰基、曱酰基、d-CV烷基羰基、羟基、羟基-CrQ-烷基、C广Cr烷氧基、d-Cr烷氧基-d-Cr烷基、HO-C(-O)-、C，-Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、CrC4-垸基氨基，带有两个相同或不同d-Cr烷基的二-(Cj-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-d-Cr烷基、CrCr烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广C4-烷基的二-(CVCr烷基)氨基-CrCV烷基、吡咯烷基-d-Cr烷基、哌啶基-d-CV烷基、吗啉基-d-CV烷基和d-CV烷氧基羰基氨基；或者任选的单-或二-取代的非芳香族杂环基团，所述杂环基团上任选的取代基独立地选自C广Cr烷基、幾基-d國Cr烷基、C广C4-烷氧基國C广0烷基、氨基-C广CV烷基、C广Cr烷基氨基-CVCr烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广C4-烷基的二-(C广CV烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-d-C4-烷基、哌咬基-d-Q-烷基、吗啉基-CrQ-烷基、甲酰基、C,-Cr烷基羰基、曱酰氧基、C广CV烷基羰基氧基、甲酰基氨基和d-C4-烷基羰基氨基；且Rs是氢；d-Cr烷基；C,-Cr烷氧基；F;或Cl。例如，由于式I化合物中可能存在一个或多个不对称碳原子，相应的式I化合物可能以纯旋光体或旋光异构体的混合物例如外消旋混合物的形式存在。所有的这些纯旋光异构体及其混合物(包括外消旋混合物)是本发明的一部分。式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如酸加成盐形式的碱性化合物或与碱成盐的酸性化合物。所有这些游离化合物和盐均为本发明的一部分。式I化合物可以以互变异构形式存在。所有这些互变异构体均为本发明的一部分。卣素指氟、溴、氯或硪。杂芳基是芳香族的5元或6元环，其中，1、2或3个环原子为独立地选自O、N和S的杂原子，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异漆哇基、，懲唑基、异嗜、唑基、哒嗪基、嘧淀基或吡咬基，优选吡唑基或咪唑基，并且所述的环还可以与苯环稠合，如苯并噻唑基、苯并噍唑基或喹啉基。非芳香族杂环基是非芳香族5元或6元环，其中，1、2或3个环原子为独立地选自O、N和S的杂原子，如吡p各啉基、吡p各烷基、四氢呋喃基、四氢瘗吩基、哌梵基、哌嚷基、四氢吡喃基或吗啉基，优选四氢吡喃基。任何具有多于1个碳原子的非环状含碳基团或部分为直链或支链。除非另有说明，含碳的基团、部分或分子含有1至8、优选1至6、更优选1至4、最优选1或2个碳原子。在优选的实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物，其中(1)R,和Rs在各种情况下均具有相同的含义，为C广CV烷基、CVC6-烷氧基、Cl、Br或CF3;优选d-CV烷基；或C1;优选d-Cr烷基；或C1;优选乙基；或CI;或优选曱基；(2)R2和R4在各种情况下均具有相同的含义，为氢、CrCV烷基、d國C6-烷氧基、F、Cl、Br或CF3;优选氢；(3)R3是氢；d-CV烷氧基；F;Cl;CF3;OCF3;或任选单-或二-取代的d-Cs-烷基基团，所述烷基基团上任选的取代基独立地选自硝基、氰基、曱酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、C广C4-烷氧基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、甲酰基氨基、C,-Cr烷基羰基氨基和d-Cr烷氧基羰基氨基；优选氢、F、Cl、CF3、OCF3或d-CV烷基；优选氢、F、Cl、CF3、OCF3或C广C6-烷基；(4)R6是氢；d-Cs-烷基；非芳香族的杂环基氧基；或任选地单或二-取代的d-CV烷氧基，在所述烷氧基上任选的取代基独立地选自羟基、C，画C4-烷氧基，任选地单或二-取代的d-CV烷基、C2-Cr链烯基或C3-C7-环烷基，在所述烷基、链烯基或环烷基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、曱酰基、Q-Cr烷基羰基、羟基、C广O烷氧基、曱酰氧基、d-C4-烷基羰基氧基、d-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、C，-CV烷基氨基、带有两个相同或不同d-CV烷基的二-(CrC4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、曱酰基氨基、C,-C4-烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，任选地单或二-取代的杂芳基，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-C4-烷基羰基、羟基、C,-C4-烷氧基、d-Cr烷基、羟基-C,-Cr烷基、C广Cr烷氧基-d-Cr烷基、曱酰氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、d-Cr烷氧基羰基、C,-Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-Cr烷基氨基、带有两个相同或不同d-C4-烷基的二-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌淀基、吗啉基、氨基-CrQ-烷基、(:1-(:4-烷基氨基-(:1-(:4-烷基、在二-(C,-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的C,-Cr烷基的二-(<:1-<:4-垸基)氨基-<:1-(:4-烷基、吡咯烷基-c,-C4-烷基、哌咬基-c广C4-烷基、吗啉基-d-C4-烷基、甲酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基，杂芳基-CVO烷基，其在杂芳基部分上任选地单或二-取代，所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、d-C4-烷氧基、Q-Cr烷基、羟基-CrCV烷基、C广Cr烷氧基-C，-Cr烷基、甲酰氧基、C广CV烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、C广Cr烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、d-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同C广Cr烷基的二-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-C4-烷基、d-Q-烷基氨基-d-C4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-Cr烷基的二-(d-C4-烷基)氨基-d-C4-烷基、吡咯烷基-C,-Cr烷基、哌咬基-d-Cr烷基、吗啉基-C广Cr烷基、甲酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和CrCr烷氧基羰基氨基，任选地单-或二取代的苯基，在所述苯基上任选的取代基独立地选自氰基、甲酰基、d-CV烷基羰基、羟基、羟基-Q画Cr烷基、C广Cr烷氧基、C广Cr烷氧基-C,曙C4画烷基、HO-C(-O)-、C广Cr烷氧基羰基、甲酰氧基、C广O烷基羰基氧基、d誦Cr烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、带有两个相同或不同d-CV烷基的二-(d-CV烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-C，-C4-烷基、d-C4-烷基氨基-CrQ-烷基、在二-(d-Q-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广Cr烷基的二-(C广Cr烷基)氨基-CrC4-烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌咬基-CrCV烷基、吗啉基-d-C4-烷基和d-C4-烷氧基羰基氨基，以及任选地单或二-取代的非芳香族杂环基，在所述非芳香族杂环基上任选的取代基独立地选自C广Cr烷基、羟基-C广Cr烷基、C广Cr烷氧基-d-C4-烷基、氨基-d-CV烷基、CrCr烷基氨基-CVC4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广Cr烷基的二-(C广C4-烷基)氨基-C广Cr烷基、吡咯烷基-(:1-(:4-烷基、哌口定基-<:1-(:4-烷基、吗啉基-<:1-(:4-烷基、曱酰基、<:1-<:4-烷基羰基、甲酰氧基、d-CV烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C,-Cr烷基羰基氨基；优选氢；d-CV烷基；非芳香族的杂环基氧基；或任选地单或二-取代的d-Cs-烷氧基，在所述烷氧基上任选的取代基独立地选自羟基和C广CV烷氧基；优选氢；C广Cr烷基；四氢吡喃基氧基；或任选地单取代的d-C6-烷氧基，在所述烷氧基上任选的取代基独立地选自羟基和C,-(V烷氧基；(5)Rz是氢；卣素；d-CV烷氧基；任选地单或二-取代的d-CV烷基、C2-CV链烯基或QrC7-环烷基，在所述烷基、链烯基或环烷基上任选的取代基独立地选自g素、硝基、氰基、曱酰基、d-C4-烷基羰基、羟基、OCr烷氧基、甲酰氧基、d-Q-垸基羰基氧基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C广CV烷基氨基、带有两个相同或不同d-Cr烷基的二-(d-Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和CVQ-烷氧基羰基氨基；任选地单或二-取代的杂芳基，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、甲酰基、C,-C4-烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、C广C4画烷基、羟基画C广C4-烷基、C广C4-烷氧基-C广C4-烷基、CF3、甲酰氧基、C广Cr烷基羰基氧基、HO-C(=0)-、C广CV烷氧基羰基、d-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、d-CV烷基氨基、带有两个相同或不同C,-CV烷基的二-(C,-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C广CV烷基、C广C4-烷基氨基-C!-C4-烷基、在二-(C广C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广Cr烷基的二-(C广C4-烷基)氨基-d-Cr烷基、吡咯烷基-C广Cr烷基、哌咬基-d-Cr烷基、吗啉基-d-C4-烷基、甲酰基氨基、C广Q國烷基羰基氨基和d-CV烷氧基羰基氨基；杂芳基-d-Cr烷基，其在杂芳基部分上任选地单或二-取代，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卣素、硝基、氰基、曱酰基、C广Q-烷基羰基、羟基、C广Cr烷氧基、C广CV烷基、羟基-CrCr烷基、CrC4-烷氧基-d-Cr烷基、甲酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、HO-C(-O)-、d-C4-烷氧基羰基、d-CV烷氧基羰基氧基、氨基、C广C4-烷基氨基、带有两个相同或不同Q-C4-烷基的二-(C广C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、氨基-d-cv烷基、(:1-<:4-烷基氨基-(:1-(:4-烷基、在二-(d-CV烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-CV烷基的二画(C广Cr烷基)氨基-C广C4-烷基、吡咯烷基-d-Q-烷基、哌咬基-C广C4-烷基、吗啉基-C广C4-烷基、曱酰基氨基、d-CV烷基羰基氨基和C广Q-烷氧基羰基氨基；任选地单或二-取代的苯基，在所述苯基上任选的取代基独立地选自氰基、甲酰基、d-Cr烷基羰基、羟基、羟基-d-Cr烷基、d-Cr烷氧基、d-C4-烷氧基-d-CV烷基、HO-C(=0)-、C广Q-烷氧基羰基、甲酰氧基、Q-C4-烷基羰基氧基、CrCV烷氧基羰基氧基、氨基、C,-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同C广C4-烷基的二-(C广Cr烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-CVCV烷基、d-Cr烷基氨基-d-CV烷基、在二-(d-Cr烷基)氨基上带有两个相同或不同的C广C4-烷基的二-(C广Cr烷基)氨基-CrO烷基、吡咯烷基-d-cv烷基、哌啶基-d-C4-烷基、吗啉基-<:1-(:4-烷基和d-Cr烷氧基羰基氨基；或任选地单或二-取代的非芳香族杂环基，在所述杂环基上任选的取代基独立地选自d-Cr烷基、羟基-d-Cr烷基、C广C4-烷氧基-C广Cr烷基、氨基-C广CV烷基、d-C4-烷基氨基-C广Cr烷基、在二-(C广CV烷基)氨基上带有两个相同或不同的d-C4-烷基的二-(d-CV烷基)氨基-CrCr烷基、吡咯烷基-d-CV烷基、哌啶基-CrCV烷基、吗啉基-C,-C4-烷基、曱酰基、d-CV烷基羰基、曱酰氧基、d-Cr烷基羰基氧基、甲酰基氨基和d-(V烷基羰基氨基；优选氢；卣素；d-CV烷氧基；C广CV烷基；<:2-(:8-链烯基；C3-C7-环烷基；或任选地单或二-取代的杂芳基，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自CrCr烷基和CF3;优选氢；卣素；d-Cr烷氧基；C广CV烷基；(:2-<:6-链烯基；C3-C7-环烷基；或单或二-取代的杂芳基，在所述杂芳基上的取代基独立地选自C广Cr烷基和CF3;优选氢；囟素；CrO烷氧基；d-CV烷基；(:2-<:6-链烯基；C3-C7-环烷基；或单或二-取代的杂芳基，在所述杂芳基上的取代基独立地选自CVCV烷基和CF3，且所述杂芳基独立地选自吡唑基和咪唑基；(6)Rs是氢；C广Cr烷基；C广Q-烷氧基；F;或Cl;优选氢；或CVCr烷基；优选氢；或甲基。所述优选的实施方案(1)至(6)是独立地、共同地或者以任何组合或亚组合形式进行优选的。在尤其优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种如下文实施例中所述的游离形式或盐形式的式I化合物。另一方面，本发明涉及制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤将游离形式或盐形式的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中R,、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如式I所定义，与氨反应，任选地，随后将形成的化合物进行还原、氧化或其他官能化和/或脱去任选地存在的任何保护基团，并回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。所述反应可通过常规方法实现，例如实施例中所描述的方法。反应混合物的后处理和由此可得到的化合物的纯化可根据已知的方法进行。可通过已知方法将游离化合物制备成盐，反之亦然。式I化合物还能通过其它常规方法制备，这些方法是本发明的其他方面，例如实施例中所述的方法。制备，例如如实施例中所述。在下文通常称为"本发明的活性剂"的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在体外或体内试验中显示出重要的药理学性质，且因此可用作药物。例如，本发明的活性剂是鞘氨醇-l-磷酸酯(SlP)受体的调节剂。S1P是一种具有生物活性的鞘脂类代谢物。它由造血细胞分泌，储存于并且释放自活化的血小板。S1P作为G蛋白偶联受体(S1P受体)家族的激动剂发挥调节(尤其是)血小板聚集以及细胞增殖、形态学、分化、趋化性、存活、迁移和活动的作用。已确认了5种S1P受体亚型，分别为S1P，、S1P2、S1P3、S1P4和S1PS受体。S1P,受体例如可调节T细胞运输，S1P，和S1P3受体的配体诱导活化例如可促进血管发生及趋化作用。S1P2受体的激动例如可促进神经突收缩和抑制趋化作用。S1P4受体位于造血细胞及组织。SlPs受体主要是神经元受体，例如其在少突胶质细胞及其前体细胞中表达，而某些在淋巴组织和NK细胞中表达，且参与例如DNA的合成、肿瘤细胞的增殖和迁移以及将NK细胞动员到存在炎症的器官。S1P刺激血管生长和分化，也表现出心血管效应，例如降低的心率和血压，这限制了其治疗效能，并且据报道这与其在所有的5种S1P受体亚型上的强的激动剂活性有关。因此，需要例如带来更少治疗不利效果的另外的S1P受体调节剂。意外的是，本发明的活性剂作为S1P受体的改善调节剂，有很好的效果，其具有例如所需要的激动选择性，即对一种或几种S1P受体亚型的作用超过一种或几种其他的S1P受体亚型。例如，本发明的活性剂可以是对一种S1P受体亚型的选择性强的激动剂，而对其他S1P受体亚型具有例如拮抗、反向激动、无调节作用或仅有弱激动特性的调节作用。因此，本发明的活性剂可用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。本发明的活性剂的S1P受体调节性质可以在例如下文所述的试验中进行评价。试验1:35S-GTPyS结合分析分别在人S1P，、S1P2、S1P3、S1P4和SlPs受体亚型上测试本发明活性剂的SIP受体调节性质。通过对化合物诱导的结合膜蛋白的35S-GTPyS进行定量来评价功能受体的活化，所述膜蛋白从稳定表达适宜S1P受体亚型的被转染的异源细胞中制备。使用CHO细胞(CHO-Kl，中国仓鼠，ATCC编号CCL61)[也可4吏用RH7777细胞(大鼠Morris肝细胞瘤，ATCC编号CRL1601)1。这种膜蛋白从野生型细胞和表达适宜SIP受体亚型的不同细胞克隆制得。使用的分析技术是SPA(闪烁亲近测定法)。将测试化合物的DMSO溶液系列稀释，然后加入到固定了表达SIP受体的膜蛋白(10-20吗/孑l)的SPA-小珠(Amersham-Pharmacia)中，其中存在50mMHEPES、100mMNaCl、10mMMgCl2、10juMGDP、0.1%无脂BSA和0.2nM35S-GTPyS(1200Ci/mmol)(pH7.4)。在室温下在96孔微量滴定板中孵育120分钟后，通过离心分离出未结合35S-GTPyS。通过TOPcount读板器(Packard)对通过膜结合的35S-GTPyS触发的SPA小珠的发光进行定量。为了评价SIP受体调节作用，与基线相比的刺激作用(。/。)用化合物存在时的结合数值除以配体不存在时的结合数值，然后再乘以100来计算。使用非线性回归曲线拟合程序绘制剂量反应曲线，EC5。定义为得到其最大刺激量50%所需的化合物浓度。优选地是，本发明的活性剂在该试验中的EC50值为10，000nM或更少。化合物对S1P受体亚型的选择性通过测定对于每一种不同SIP受体亚型而言使用每种不同膜蛋白、在化合物存在时35S-GTPyS结合的水平来确定。试验l的结果表明，例如，对实施例27中所描述的本发明的活性剂而言，对受体亚型S1P，为495nM(85%效能)，对S1P2和S1P3>10，000nM，对S1P4为106nM(130%效能)且对SlPs为25nM(93%效能)；对实施例36中所描述的本发明的活性剂而言，对受体亚型SIP!为305nM(87%效能)，对S1P2和S1P3>10，000nM，对S1P4为210nM(126%效能)且对S1P5为80nM(64。/。效能)；对实施例37中所描述的本发明的活性剂而言，对受体亚型S1P，为150nM(93%效能)，对S1P2和S1P3>10，000nM，对S1P4为160nM(109%效能)且对S1P5为90nM(66%效能)。试验2:FLIPR分析将表达需要的S1P受体亚型的CHO(CHO-Kl，中国仓鼠，ATCC编号CCL61)或RH7777(大鼠Morris肝细胞瘤，ATCC编号CRL1601)细胞置入含培养基[CHO细胞RPMI1640培养基(Gibco，Invitrogen公司)、10。/oFBS(热灭活，Gibco)、50pg/ml庆大霉素(50mg/ml，Gibco)或IO，OOO单位/ml青霉素及10mg/ml链霉素；RH7777细胞DMEM(Gibco)、10%FBS(热灭活，Gibco)、50pg/ml庆大霉素(50mg/ml，Gibco)I的黑色Costar培养板(分别为96或384孔，50'000或12，500细胞)中，并且在37。CC02培养箱中孵育20到24小时。对于RH7777细胞，培养板上涂覆有多聚-D-赖氨酸。去除培养基后，将细胞在37°C的条件下、在包含2|aMFluo4AM(MolecularProbes,编号F-1241;在DMSO中的1mg/ml储备液)和5mM丙磺舒的HBSS培养基中孵育1小时，然后用HBSS緩沖液和2.5mM丙磺舒冲洗，并覆盖同样的培养基(96孔板75|^1，384孔板50pl)。将培养板转移至FLIPR。在40秒的基线测量后，加入在HBSS中的测试化合物，以2秒的间隔测定荧光，持续3到5分钟。为了获得高质量的信号，在加入测试化合物之前将表达SIP受体亚型的CHO细胞用10nMATP预孵育20至30分钟。这些细胞也可用50ng/ml百日咳毒素(Sigma，编号P2980)预处理5小时。在测定前20至40分钟，将阻断内质网释;^文的试剂2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯(Calbiochem，编号100065)(50或150jiM)直接加入细胞培养基中。使用非线性回归曲线拟合程序完成ECsq的计算，例如Origin7RS2软件包(OriginLabCorporation)中所提供的程序。试验3:多发性硬化症模型啮齿动物实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型可用作多发性硬化症模型，例如慢性渐进性EAE的S几/J小鼠模型。在第0天，通过在其胁腹皮下注射200pi接种物免疫雌性SJL/J小鼠，所述接种物含有500吗在完全弗氏佐剂中被乳化的牛髓磷脂碱蛋白(MBP)。在第9天，这些小鼠接受了第二次MBP注射和另外一次静脉内佐剂注射，所述注射物由200ng百曰咳博德特菌(B./^W附wi)毒素构成。在第11天，进行最后一次百日咳博德特菌注射。多数MBP免疫的小鼠在第21天前出现严重的EAE发作。其后在约第25天开始进入恢复阶段，在此阶段小鼠持续无症状约20天。在第45至47天前，大约50%的小鼠进入此病的渐进期。使用测试化合物的治疗从第21天开始，此时疾病已完全建立，并持续至第70天。将重组小鼠干扰素P(Calbiochem/Biosciences)溶于盐水中，并一周3次通过腹膜内注射给药。测试化合物通过管饲法每周施用5次。溶媒对照组的小鼠进行MBP-免疫并且用水治疗。每个实验组包括10只小鼠，每天检查其临床EAE症状，采用从0到3的标准进行评价。发病率及EAE发病日期也被记录。将治疗开始后出现的与疾病相关的死亡记为最高分3。在此^^莫型中，当施用剂量为约1至约100mg/kg的测试化合物时，可以观察到有益的效果。因为其S1P受体调节活性，本发明的活性剂可用于例如治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的多种精神病学的、精神病的、神经病学的、自身免疫性的、免疫调节的或炎症性的病症、障碍或疾病；用于移植，例如用于抑制急性或慢性移植排斥；或者作为化疗方案的一部分，用于治疗癌症或肿瘤，例如神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病。所述精神病学的、精神病的、神经病学的病症、障碍或疾病包括例如焦虑症，如有或无广场恐怖症的惊恐障碍，无惊恐障碍病史的广场恐怖症，对动物或其它特定事物的恐怖症，包括社交恐怖症，社交焦虑症、焦虑症、强迫症、应激障碍，包括创伤后或急性应激障碍，或广泛性焦虑症或物质"i秀导的焦虑症；神经官能症；癫痫发作；癫痫，尤其是部分性癫痫发作，单纯性、复杂性或部分发作进展为继发性全身发作或全身发作失神型(典型或非典型)、肌痉挛、阵挛性、强直性、强直-阵挛性或无张力性癲痫发作；惊厥；偏头痛；情感障碍，包括抑郁症或双相情感障碍，例如单发型或复发性重性抑郁症，重性抑郁症，心境恶劣障碍，精神抑郁症，抑郁症NOS，双向I型或双向II型躁狂性精神病或循环性情感障碍；精神疾病，包括精神分裂症；脑缺血导致的神经变性；急性、创伤性或慢性变性和/或神经系统的脱髓鞘病变，如帕金森病，唐氏综合征，老年性痴呆，认知障碍，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩侧索硬化，视神经脊髓炎，急性播散性脑脊髓炎，变应性脑脊髓炎，胼胝体进行性变性，进行性多灶性脑白质病，感染后脑炎，桥脑中央髓鞘溶解症，肾上腺脑白质营养不良，克拉伯病，异染性脑白质营养不良，亚历山大病，卡纳万病，科凯恩综合征，佩利措伊斯-梅茨巴赫病，脂肪软骨营养不良，洛氏综合征，脊髓损伤，横贯性脊髓炎，吉-巴综合征，苯丙酮尿症，雷弗素姆病，进行性神经性腓骨肌萎缩症，戈谢病，多发性硬化症，脆性X染色体综合征或局部脱髓鞘病；注意力障碍，例如注意缺陷多动症；图雷特病；言语障碍，包括口吃；昼夜节律障碍，例如受时差或轮班影响的个体的障碍；疼痛或伤害感受；痒；呕吐，包括急性、延迟或提前的呕吐，如化疗或放疗所致的呕吐，晕动病或术后恶心或呕吐；饮食失调，包括神经性厌食症或神经性贪食症；经前期综合征；肌肉痉挛或强直，如截瘫患者；听力障碍，如耳鸣或年龄相关性听力障碍；尿失禁；或与物质相关的疾病，包括物质滥用或依赖，所包括的物质如酒精，物质戒断病症。本发明的活性剂还可用于增强认知，例如，用于有痴呆状况如阿尔兹海默病的个体；或作为麻醉或小操作如包括胃镜在内的内窥镜检查的术前用药。所述自身免疫、免疫调节或炎症性病症、障碍或疾病包括例如，结节病，纤维性肺病，特发性间质性肺炎，呼吸道阻塞性疾病，包括如哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，尘埃性哞喘，慢性哮喘，顽固性哮喘，晚期哞喘，气道高反应性，支气管炎，支气管哮喘或小儿哞喘，变应性风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，肾病综合征性狼疮，桥本曱状腺炎，重症肌无力，I型糖尿病及其并发症，II型成人型糖尿病，葡萄膜炎，肾病综合征，类固醇依赖型肾病，类固醇抵抗型肾病，掌跖脓疱病，肾小球肾炎，银屑病，银屑病关节炎，特应性湿渗，特应性皮炎，接触性皮炎或其它湿渗性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苜癣，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻渗，血管性水肿，血管炎，红肿，皮肤嗜酸性细胞增多，痤疮，斑秃，嗜酸细胞性筋膜炎，动脉粥样硬化，结膜炎，角膜结膜炎，角膜炎，春季结膜炎，与白塞病相关的葡萄膜炎，疱渗性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱齊，莫伦溃疡，巩膜炎，格雷夫斯眼病，重型眼内炎症，粘膜或血管炎症，如白三烯B4-介导的疾病，胃溃疡，缺血性疾病或血栓形成造成的血管损害，缺血性肠疾病，炎性肠病，克罗恩病，溃疡性结肠炎，坏死性小肠结肠炎，肾脏疾病，如间质性肾炎，古德帕斯丘综合征，溶血性尿毒症综合征或糖尿病肾病，选自多发性肌炎、梅尼埃病和神经根病的神经疾病，胶原疾病，硬皮病，韦格纳肉芽肿病，舍格伦综合征，慢性自身免疫性肝疾病，例如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎，肝部分切除，急性肝坏死，例如由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的急性肝坏死，乙型病毒性肝炎，非甲/非乙型肝炎及肝硬化，暴发性肝炎，脓疱性银屑病，白塞病，慢性活动性肝炎，伊文思综合征，花粉热，特发性甲状旁腺功能减退，艾迪生病，自身免疫性萎缩性胃炎，狼疮样肝炎，肾小管间质性肾炎，膜性肾炎或风湿热。对于以上适应症，适宜剂量根据下述因素而变化，例如，使用的化合物、宿主、施用的模式、病症、障碍或疾病的特性和严重程度或者需要的效果。一般来说，在动物中推荐约0.1至约100、优选约1至约50mg/kg动物体重的日剂量可获得满意效果。在较大型的动物例如人中，推荐的日剂量为约0.5至约2000、优选约2至约200mg本发明的活性剂，例如以最多每日4次的分份剂量或以持续释放剂型方便地施用。本发明的活性剂可以经任何常规途径施用，特别是肠内途径，优选口服，例如以片剂或胶嚢剂形式；或胃肠外途径，例如以注射溶液剂或混悬剂的形式；局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂、霜剂形式或以鼻喷雾剂或栓剂的形式。依据以上所述，另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的活性剂，例如，用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。在另一方面，本发明涉及本发明的活性剂作为药物中的活性成分的应用，例如，用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。在另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明的活性剂以及至少一种药用栽体或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以由常规方法制备，例如通过混合其各成分来制备。单位剂型包含例如约0.1至约1000、优选约1至约500mg的本发明活性剂。本发明的活性剂可单独作为活性成分施用或作为与至少一种其他药用有效的活性成分的组合来施用，例如用于治疗或预防上文所述的其中调节S1P受体发挥作用的精神病学的、精神病的、神经病学的、自身免疫性的、免疫调节的或炎症性的病症、障碍或疾病；用于移植，例如用于抑制急性或慢性移植排斥；或者作为化疗方案的一部分，用于治疗癌症或肿瘤，例如神经胶质瘤、淋巴瘤或白血病。所述药物组合可以是单位剂型形式，其中每个单位剂量包含预定量的至少两种活性成分以及至少一种药用载体或稀释剂。或者，所述组合可以是分开地包含至少两种活性成分的包装的形式，例如，适用于相伴或分开施用所述两种活性成分的包装或分配装置，其中这些活性成分是单独准备的。在另一方面，本发明涉及这类药物组合产品。例如，本发明的活性剂可与如下成分组合使用钩调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素、子嚢霉素或其免疫抑制性类似物或衍生物，例如环孢菌素A、ISA-Tx247、FK-506、ABT-281或ASM-981;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或雷帕霉素的类似物(rapalogue)，例如AP23464、AP23573、AP23675、AP23841、TAFA-93、biolimus7或biolimus9;皮质类固醇；环磷酰胺；硫峻噤呤；曱氨蝶呤；S1P受体调节剂，例如FTY720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；麦考酚酸或其盐，如钠盐；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其类似物；PKC抑制剂，例如在WO-02/38561或WO-03/82859所公开的化合物；免疫抑制性单克隆抗体，例如白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CDlla/CD18、CD25、CD27、CD40、CD45、CD58、CD137、CD150(SLAM)、B7、ICOS、0X40、4-lBB或其配体，例如CD154;或其他免疫调节性化合物，例如具有至少一部分CTLA4的胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列连接的至少一部分CTLA4的胞外域的部分或其突变体，例如CTLA4Ig(ATCC68629)或其突变体，例如LEA29Y,或另外的粘附分子抑制剂，例如单克隆抗体或低分子量抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、选择素拮抗剂或VLA-4拮抗剂。另一方面，本发明涉及本发明的活性剂在制备治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍的药物中的应用。另一方面，本发明涉及在需要该治疗的个体中治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。下列实施例非限制性地阐述本发明。实施例缩写DCM二氯甲烷DMFN，N-二曱基曱酰胺DMSO二曱基亚砜ESI电喷雾离子化EtOH乙醇h小时HATUN-(二甲基氨基)-lH-l，2，3-三唑并[4，5-bj吡啶-l-基亚甲基l-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物HPLC高效液相色i普法min分钟MS质i普法rt保留时间TFA三氟乙酸THF四氬咬喃HPLC的通用信息系统Gilson331泵，连接GilsonUV/VIS152检测器及FinniganAQA质^普仪(ESI);50jiL定量环的进样阀柱尺寸50x4.6mm柱型号WatersXTerraMSC183.5jum洗脱液A)水+0.05体积％TFAB)乙腈+0.05体积％TFA梯度从5%至90%B中间体a):2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C下向二异丙基胺(5.45mL，38.4mmol)的THF(15mL)溶液中加入正丁基锂(24mL，1.6M的己烷溶液)。将该混合物在0°C下搅拌15分钟，然后冷却到-78。C。在该温度下加入2，4，6-三曱基苯胺(3.77mL，26.85mmol)。搅拌10分钟后，在-78。C下加入2-溴-6-氟-苯甲酸(2.8g，12.78mmol)的THF(IOmL)溶液。使反应混合物达到室温并搅拌过夜，浓缩，用10%HC1水溶液酸化到pHl，用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04干燥，并真空蒸发。残余物用己烷研磨，滤出固体，真空干燥，得到2-溴-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸，为褐色固体。ESI-MS:334.M+H+;rt=6.01分钟。中间体b):2-乙氧基-6-(2,4,6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酸在0。C将NaH(0.09g，2.25mmol;60。/。的油溶液)小心地加入EtOH(2.7mL)。将混悬液在0oC搅拌30分钟。接着加入2-溴画6-(2，4，6-三甲基國苯基氨基)-苯甲酸(0.25g，0.75mmol),随后加入Cu(0.019g，0.30mmol)。将反应混合物在80。C搅拌18小时，然后冷却到室温，通过一层硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。残余物溶于水中，用浓HCl将混合物酸化至pH〈，用DCM萃取。有机相用Na2S04干燥，真空蒸发。残余物通过快速色傳使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液进行纯化，得到2-乙氧基-6-(2，4，6-三甲基-笨基氨基)-苯甲酸，为橙色固体。ESI-MS:300.3[M+H+;rt=6.31分钟。中间体c):3-溴-2-乙氧基-6-(2,4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸将2-乙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.02g，0.067mmol)溶于DCM。加入N-溴琥珀酰亚胺(0.012g，0.067mmol)。反应混合物在黑暗中搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用2NHC1洗涤。有机相经Na2S04干燥，真空蒸发。残余物用乙醚和己烷的混合物研磨，滤出固体，真空干燥，得到3-溴-2-乙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸，为橙色固体。ESI-MS:378.4IM+H广；"=6.88分钟。实施例l:3-溴-2-异丙氧基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺将3-溴-2-异丙氧基-6-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酸(0.17g，0.43mmol)溶于DMF(2.6mL)。加入HATU(0.329g，0.87mmol),将混合物在室温搅拌3天。加入NH4OH(0.26mL，4.3mmol),搅拌反应混合物直到反应完全。加入2NNaOH,并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2S04干燥，真空蒸发。残余物通过快速色谱使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液进行纯化，得到3-溴-2-异丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺，为白色固体。ESI-MS:393.4[M+H]+;"=7.14分钟。实施例2:2-异丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺将2-异丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酸(0.235g,0.75mmol)溶于THF(2.25mL)，加入2-氯-4，6-二曱氧基-1，3，5-三嗪(0.158g，0.90mmol)和N-曱基吗啉(0.25mL，2.25mmo1)。将混合物在室温搅拌2小时。滤出沉淀，将NH40H加入滤液。反应混合物在室温搅拌30分钟，随后过滤。将乙酸乙酯和2NNaOH加入滤液。有机相用Na2S04干燥，真空蒸发。残余物用己烷研磨，滤出固体，真空干燥，得到2-异丙氧基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺，为黄色固体。ESI画MS:313.4[M+H广；rt=6.31分钟。实施例3:5-(2-曱基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺将5-溴-2-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺(0.186g，0.56mmol)、2-曱基-2H-吡唑-3-硼酸(0.141g，1.12mmol)、Cs2CO3(0.459g，1.39mmol)和[1，l'-二(二苯基膦基)-二茂铁j二氯钯(n)(0.023g，0.028mmol)放置到装有二曱氧基乙烷(2mL)的烘干的烧瓶中。烧瓶用隔膜封闭。将反应混合物在70。C搅拌过夜，随后过滤。蒸发滤液，残余物通过快速色语使用己烷到己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱液进行纯化，得到粗产物。加入乙酸乙酯，滤出沉淀物并干燥，得到5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯曱酰胺，为黄色固体。ESI-MS:335.4(M+H广；rt-5.08分钟。实施例4至42:实施例4至42的化合物可通过与前文所述的相似方法制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>405-环戊基-2-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯曱酰胺323.36.68412-甲氧基-4-曱基-6-(2，4，6-三曱基-苯基氨基)-苯甲酰胺299.35.83425-溴-2-(2，4，6-三甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺333.36.1权利要求1.游离形式或盐形式的式(I)化合物其中R1和R5在各种情况下均具有相同的含义，为C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；Cl；Br；或CF3；R2和R4在各种情况下均具有相同的含义，为氢；C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；F；Cl；Br；或CF3；R3是氢；C1-C4-烷氧基；F；Cl；CF3；OCF3；或任选单-或二-取代的C1-C8-烷基基团，所述烷基基团上任选的取代基独立地选自硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；R6是氢；C1-C8-烷基；非芳香族杂环基氧基基团；或任选单-或二-取代的C1-C8-烷氧基基团，所述烷氧基基团上任选的取代基独立地选自羟基、C1-C4-烷氧基，任选单-或二-取代C1-C8-烷基、C2-C4-链烯基或C3-C7-环烷基基团，所述烷基、链烯基或环烷基基团上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同的C1-C4-烷基基团的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，任选单-或二-取代的杂芳基基团，所述杂芳基基团上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同的C1-C4-烷基基团的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，杂芳基-C1-C4-烷基基团，其在杂芳基上任选单-或二-取代，所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，任选地单-或二-取代的苯基基团，所述苯基上任选的取代基独立地选自氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基，以及任选的单-或二-取代的非芳香族杂环基团，所述杂环基团上任选的取代基独立地选自C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基；R7是氢；卤素；C1-C8-烷氧基；任选的单-或二-取代C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基或C3-C7-环烷基基团，所述烷基、链烯基或环烷基上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选的单-或二-取代的杂芳基基团，所述杂芳基基团上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CF3、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、带有两个相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；杂芳基-C1-C4-烷基基团，其在杂芳基上任选地单-或二-取代，在所述杂芳基上任选的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基，带有两个相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；任选地单-或二-取代的苯基基团，所述苯基基团上任选的取代基独立地选自氰基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、羟基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、HO-C(＝O)-、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、C1-C4-烷氧基羰基氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基，带有两个相同或不同C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基羰基氨基；或者任选的单-或二-取代的非芳香族杂环基团，所述杂环基团上任选的取代基独立地选自C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基-C1-C4-烷基、在二-(C1-C4-烷基)氨基上带有两个相同或不同的C1-C4-烷基的二-(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基、吡咯烷基-C1-C4-烷基、哌啶基-C1-C4-烷基、吗啉基-C1-C4-烷基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基、甲酰氧基、C1-C4-烷基羰基氧基、甲酰基氨基和C1-C4-烷基羰基氨基；且R8是氢；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；F；或Cl。2.制备如权利要求1所定义的游离形式或盐形式的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤将游离形式或盐形式的式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>R6OH其中R，、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Rs如式I所定义，与氨反应，任选地，随后将形成的化合物进行还原、氧化或其他官能化和/或脱去任选地存在的任何保护基团，并回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。3.治疗或预防其中调节SIP受体发挥作用的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要该治疗的个体施用治疗有效量的如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。4.药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，以及药用载体或稀释剂。5.如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其用作药物。6.如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物，其用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍。7.—种组合，其包含治疗有效量的如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及第二药物，用于同时或先后给药。8.如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物在制备治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍的药物中的用途。9.如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物作为药物中的活性成分的用途。10.如权利要求1所定义的游离形式或可药用盐形式的式I化合物用于治疗或预防其中调节S1P受体发挥作用的病症、疾病或障碍的用途。全文摘要本发明涉及新的游离形式或盐形式的式(I)的芳香族化合物，其中所有的变量如说明书中所定义，还涉及它们的制备、它们作为药物的应用以及包含它们的药物。文档编号A61K31/166GK101687774SQ200880016462公开日2010年3月31日申请日期2008年5月20日优先权日2007年5月22日发明者D·奥兰,H·马特斯,J·诺祖拉克,K·K·戴夫申请人:诺瓦提斯公司