阿片样物质受体调节剂剂型的制作方法
【专利说明】阿片样物质受体调节剂剂型
[0001] 相关申请的交叉引用 本申请要求03/14/2013提交的美国申请序列号13/829, 984(其以其整体通过引用并 入本文）的优先权的益处。
[0002] 公开领域 本公开涉及含有5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基_2,6_二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1_(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的口服剂 型，和用于制备和施用这些制剂的方法。
[0003] 公开背景 将活性药物成分（"5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1_(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸"）递送 至患者要求不仅仅鉴定分子及其用途。5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1_(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸 必须被配制用于递送至患者，且该制剂（除了 5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲 基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯 甲酸活性以外）由监管机构诸如美国食品和药物管理局（FDA)和欧洲药品管理局（EMA)评 估。除了其它特性以外，FDA评估针对递送特性、稳定性、一致性和制备控制评估该制剂。 决定特定制剂的这些特性的一个重要因子为5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基-2, 6-二甲 基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯 甲酸的组合物和剂型的形式。每种5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯 基）_丙酰基]-[1_(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸 的制剂是不同的，且含有相同5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的不同 制剂可具有非常不同的稳定性和药物递送（例如药代动力学）特性。
[0004] 5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基- 1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸是一种阿片样物质受体 调节剂，其影响同时的y阿片样物质受体（M0R)的激动作用和s阿片样物质受体（D0R) 的拮抗作用，且可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病状态，例如疼痛和胃肠道病症，诸如腹 泻综合征、动力障碍，包括手术后肠阻塞和便秘，和内脏疼痛，包括手术后疼痛、肠易激综合 征和炎性肠病症（例如，参见Breslin等人的美国专利号7, 741，356,其以其整体并入本 文）。肠易激综合征是常见的功能性胃肠道病症，其在西方国家中影响近似10-15%的人 口（Lovell等人，ClinGastroenterolHepatol2012; 10 (7): 712-21)。肠易激综合征的 特征在于与改变的排便习惯相关的反复腹部不适和疼痛（DrossmanDA,Gastroenterol 2006;130(5):1377-1390)。目前肠易激综合征亚型包括腹泻（IBS-D)、便秘（IBS-C)、或混 合便秘和腹泻（IBS-M)。肠易激综合征可以负面地影响个体的生活质量且导致显著的直接 和间接成本（DrossmanDA.RomeIIITheFunctionalGIDisorders?第3版?Lawrence: AllenPress,Inc, 2006)。目前对IBS-D的安全和有效的药物治疗是有限的，且包括抗 痉挛剂、抗抑郁剂、止泻剂和阿洛司琼（alosetron) (Brandt等人，AmJGastroenterol2009;104(Suppll):Sl-35)〇
[0005] 阿片样物质受体，包括y(mu)、5 (delta)和k(kappa)沿着胃肠道表达，且 在调节胃肠道运动性、分泌和内脏感觉中发挥关键作用（Bagnol等人，Neuroscience 1997;81 (2):579-591;DokrayGJ,PhysiologyofEntericNeuropeptides. :Johnson LR编.PhysiologyoftheGastrointestinalTract.第 3 版.NewYork:Raven, 1994; 169-209;Bitar等人，Nature1982; 297 (5861): 72-74)。外源性阿片样物质通 过M0R的活化降低胃肠道运输，且可以治疗急性情况中的腹泻（HolzerP.，Regulatory P印tides2009;155:11-17)。同时活化M0R且拮抗DOR的药剂具有差异的胃肠道作用，且 可具有与纯M0R激动剂相比增加的镇痛功效（AnanthanS.Opioidligandswithmixed y/8opioidreceptorinteractions:anemergingapproachtonovelanalgesics. AAPSJournal2006;8(1):E118_E125;Dietis等人，BritishJournalofAnaesthesia 2009; 103 (1) : 38 - 49)。此混合的M0R激动剂/DOR拮抗剂概况在治疗与IBS-D相关的腹泻 和腹部疼痛两者中可提供优势。
[0006] 5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基- 1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸可特别用于降低具 有伴随腹泻的肠易激综合征（IBS-D)的患者中的疼痛和腹泻，而无便秘副作用。在体 外，它降低了肠组织的收缩，且抑制神经性介导的分泌（Wade等人，BrJPharmacol 2012; 167 (5) : 111 1-1125)。在体内，其在宽剂量范围降低应激和非应激小鼠中的胃肠道运 输和粪便排出，而不完全抑制胃肠道运输（同上）。相反，洛哌丁胺（loperamide)在相同的 应激和非应激模型中具有窄剂量范围且以剂量依赖的方式完全地预防粪便排出（同上）。
[0007] 5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基- 1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸和制备该分子的方法公开 于美国专利号7, 741，356。美国专利号7, 741，356的实施例9制备5-({[2-氨基-3-(4-氨 基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨 基}_甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的盐酸盐。申请人也已经发现制备5-({[2-氨基-3-(4-氨 基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨 基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的两性离子的方法和该两性离子的两种新型晶体（例如， 参见Anzalone等人的美国专利公开号2011/0263868,其以其整体并入本文）。
[0008] 5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯 基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸的口服施用在应激主体中 使胃肠道（GI)运动性正常化和通过作用于胃肠道中的外周阿片样物质受体而在大鼠中提 供抗内脏痛觉过敏作用中是有效的。也已经注意到，肠胃外施用5- ({[2-氨基-3- (4-氨基 甲酰基-2,6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-111-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）-2-甲氧基-苯甲酸在动物模型中导致CNS相关作用，其据信归因于y-阿片样物质受 体（"M0R"）激动剂特性。
[0009] 由美国食品和药物管理局针对产业对于药物滥用潜能的评价发布的近期草案指 南（食品和药物管理2010)对体外实验评价程序提供一般指示。该草案指南规定，"应当 获得关于多少药物物质可能被释放和从该药物产品的药物释放速率中可发生的任何改变 (如果其被有意或无意地误用）的信息"。该指南进一步规定，"应当评估pH、温度和溶剂极 性对药物产品基质的破裂的影响。额外实验变量可包括暴露于溶剂的时间、搅拌、改变表面 积（诸如从完整到被研磨、粉碎或切成片）、和粉碎片剂或从基质破坏剂量的容易度"。这些 指南涉及认为具有任何滥用、误用和/或转换（diversion)的潜能的化合物，其包括，但不 限于，阿片样物质受体激动剂。该目标是确定某些制剂在限制或预防活性成分（在该情况 下，5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸）的滥用、以减少该市售剂型的滥 用或转换且在可能的程度上预防公众的伤害和成瘾中可具有的作用。
[0010] 因此，进行5-({[2-氨基-3-(4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰 基]-[1_(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸的口服剂 型的滥用倾向评估，以鉴定可提供阿片样物质受体病症的有效治疗、同时尽可能降低或消 除这些口服制剂的滥用或转换的潜能的口服制剂组合物和特征。
[0011] 公开概述 本发明人已经发现具有改善的稳定性和保质期和独特的物理化学特性的5-({[2_氨 基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基_苯甲酸的固体口服药物制剂，其可以戒除或限制该活性成 分的滥用或该口服制剂的转换。因此，本公开提供的实施方案包括5- ({[2-氨基-3- (4-氨 基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨 基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸的滥用戒除剂药物制剂。
[0012] 本公开的一个实施方案提供固体药物制剂，其包含5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮（聚乙烯聚吡 咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实 施方案中，该药物制剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相 关实施方案提供药物制剂，其由5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸和选自 硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分组成。
[0013] 本公开的一个实施方案提供固体药物制剂，其包含5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸和包括硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮（聚乙烯聚吡 咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实 施方案中，该药物制剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相 关实施方案提供药物制剂，其由5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸和惰性 成分硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁组成。
[0014] 本公开的一个实施方案提供固体口服剂型，其包含5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮（聚乙烯聚吡 咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实 施方案中，该固体口服剂型可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。 一个相关实施方案提供固体口服剂型，其由5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲 基-苯基）-丙酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧 基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性 成分组成。在这些实施方案中，该口服剂型可以通过标准技术进行包衣，包括糖包衣、明胶 包衣、薄膜包衣或肠溶包衣。
[0015] 本公开的另一个实施方案提供口服片剂，其包含5-({[2_氨基-3-(4-氨基甲酰 基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1-(4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲 基）_2_甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮（聚乙烯聚吡 咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分。在一个具体实 施方案中，该口服片剂可以基本上或完全无单独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相 关实施方案提供口服片剂，其由5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙 酰基]-[1-(4_苯基-1H-咪唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2_甲氧基-苯甲酸和选自 硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分组成。在这些 实施方案中，该口服片剂可以通过标准技术进行包衣，包括糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或 肠溶包衣。
[0016] 本公开的另一个实施方案提供薄膜包衣的口服片剂，其包含5_({[2_氨 基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪唑-2-基）-乙 基]-氨基}_甲基）_2_甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧化硅、交联聚 维酮（聚乙烯聚吡咯烷酮；高度交联聚乙烯吡咯烷酮（PVP))、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成 分，和薄膜包衣。在一个具体实施方案中，该薄膜包衣的口服片剂可以基本上或完全无单 独的阿片样物质拮抗剂，诸如纳洛酮。一个相关实施方案提供薄膜包衣的口服片剂，其由 5_ ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸和选自硅化微晶纤维素、胶体二氧 化硅、交联聚维酮、甘露醇和硬脂酸镁的惰性成分，和薄膜包衣组成。在这些实施方案中，该 薄膜包衣可以是水性薄膜包衣。
[0017] -个具体实施方案是滥用戒除剂单相药物组合物，其适合于单剂量施用用于治疗 或改善由阿片样物质受体介导的状况，该组合物基本上由约20mg/剂量至约200mg/剂量 的5- ({[2-氨基-3- (4-氨基甲酰基-2, 6-二甲基-苯基）-丙酰基]-[1- (4-苯基-1H-咪 唑-2-基）-乙基]-氨基}-甲基）-2-甲氧基-苯甲酸、