一种cb2受体激动剂的药物新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物新用途技术领域，具体地说是涉及一种大麻素 CB2受体激动剂 SER601的药物新用途。
【背景技术】
[0002] 大麻素(英语:Cannabinoids )，又称花生四稀酸乙醇胺，是从印度大麻(Cannabis sativa)里发现的，自然地存在于动物神经和免疫系统里。大麻素的外延包括结构上与四氢 大麻酸相关或与大麻素受体(Cannabinoid receptor)结合的一组物质。内源性大麻素信号 传导系统(ECS)由大麻素受体、其内源性配体，又称内源性大麻素，以及负责内源性大麻素 代谢的脂肪酶这几部分组成，主要作用于细胞内以及细胞与细胞间的信号传导。
[0003] 已知的三个大麻素受体均归属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors ;GPCRs)超家族，分别被称为cannabinoid I (CBl )receptor、cannabinoid 2 (CB2)reCeptor及非典型大麻素受体，GPR55XB1受体由473个氨基酸，7个跨膜结构域构成， CB2受体由360个氨基酸，7个跨膜结构域构成，均属于G蛋白偶联受体。大麻素2型受体 (Cannabinoid Type Two Receptor，简称CB2受体)主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细 胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型大麻素受体。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊 组织也有分布，可能参与了皮肤的某些生理病理过程。它由360个氨基酸组成，尽管比CBl短 得多，但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因 子释放和免疫细胞迀移。研究发现，CB2大麻素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用。 CB2受体激动剂包括CB 65、GP la、GP 2a、GW 405833、HU 308、JWH 015、JWH 133、L-759, 656、L-759,633、MDA 19 和 SER601 等。
[0004] 目前，关于CB2受体的生物学活性研究仅包括止痛、脑/神经系统受损和肝肾损伤 等;《中国病理生理杂志》，2014(12) :2179-2184中"CB2受体激动剂JWH133对百草枯中毒致 急性肺损伤大鼠的保护作用"记载了大麻素 CB2受体激动剂JWH133对百草枯中毒致急性肺 损伤大鼠的保护作用。《山东医药》，2014(38): 35-36中"CB2受体激动剂对肝脏I/R小鼠肝功 能及肝组织MPO及MDA表达的影响"记载了大麻素受体2(CB2)激动剂对肝脏缺血再灌注（1/ R)小鼠的肝保护作用。《浙江省泌尿外科学术年会》，2008中"CB2受体激动剂HU308对顺铂小 鼠肾脏毒性的保护作用"记载了 CB2 (cannabino id receptor 2)受体激动剂HU308对小鼠顺 铂肾脏毒性的保护作用。《南京大学》，2010中"大麻素 CB2受体激动剂对骨癌痛小鼠的痛行 为及脊髓NR2B表达的影响"记载了大麻素2型受体激动剂JWH015对骨癌痛的作用，JWH015对 骨癌痛过程中NR2B表达的影响。《中国药理学与毒理学杂志》，2014,28(4) :660-660中"CB2 受体激动剂对AD小鼠学习记忆和小胶质细胞激活表型的影响"记载了大麻素 Π 型（CB2)受 体激动剂JWH-015对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠学习记忆能力的改善作用。《国际麻醉学与 复苏杂志》，2009 (3): 231 -235中"CB2受体激动剂JWHO15对大鼠神经病理性疼痛的治疗作 用"记载了鞘内注射CB2受体激动剂JWH015对背根节慢性压迫(chronic compression of the dorsal root ganglia,(XD)大鼠痛阈和脊髓背角磷酸化NMDA受体NR2B亚基表达的影 响。《全球华人麻醉大会全国青年麻醉学科医师学术论坛》，2012中"大麻素 CB2受体激动剂 预处理对谷氨酸所致小胶质细胞活化和损伤的影响"记载了大麻素 CB2受体激动剂预处理 对谷氨酸所致小胶质细胞活化和损伤的影响。《中国药理学通报》，2009，25(1): 5-8中"大麻 CB_2受体在中枢神经系统的分布及其激动剂的药理作用"记载了大麻受体2(CB2)分布于外 周免疫系统，，CB2受体激动剂具有抑制疼痛产生和持续及神经退行性病变等药理学特性。 《心脏杂志》，2014(3) :265-270中"大麻素 Π 型受体激动剂促进小鼠心肌梗死后心脏干/祖 细胞增殖的作用"记载了大麻素 Π 型受体(CB2)选择性激动剂AM1241对小鼠心肌梗死(MI) 模型中心脏干/祖细胞增殖的作用。中国专利CN 104936596 A"神经保护性CB2受体激动剂" 记载了 CB2受体激动剂治疗或预防神经炎症和/或神经变性疾病的方法，以及恢复个体的突 触可塑性、认知和记忆能力。迄今，还没有该类受体药物用于糖尿病及降脂方面的生物学活 性研究报道。
[0005] 糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。现在我国糖尿病患者已经超过1亿 人，成为世界第一大糖尿病大国，糖尿病已经成为我国社会当前面临的一个"重大问题"。随 着人们生活水平提高、饮食结构的改变，糖尿病的发病还将呈上升趋势。糖尿病分为I型和 Π 型糖尿病；I型糖尿病的发病年龄较小，大多小于30岁，起病突然，多饮多尿多食消瘦症状 明显，血糖水平高，不少患者以酮症酸中毒为首发症状，血清胰岛素和C肽水平低下，ICA、 IAA或GAD抗体可呈阳性;单用口服药无效，需用胰岛素治疗。Π 型糖尿病(Type 2diabetes) 原名为成人发病型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病（Non-insul in-dependent diabetes mellitus)，多发生在35-40岁之后，占糖尿病患者90%以上。Π 型糖尿病患者体 内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用 效果较差，因此患者体内的胰岛素相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分 泌。导致Π 型糖尿病的主要诱因包括肥胖、体力活动过少和应激;应激包括紧张、劳累、精神 刺激、外伤、手术、分娩、其他重大疾病，以及使用升高血糖的激素等;其中，肥胖是造成Π 型 糖尿病的重要因素之一，因体内脂肪堆积过多，脂肪组织扩增而导致的胰岛beta细胞功能 受损，使胰岛无法满足外周围组织器官；而且，因病人体内的胰岛素抵抗，导致胰岛素敏感 性(systemic insulin sensitivity)逐渐降低，会使血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵 抗，从而血糖升高导致糖尿病的发生。
[0006] 目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类、磺脲类和双胍类等，胰岛素类药物主要 针对I型糖尿病患者及Π 型糖尿病患者在降糖药失效时的辅助用药。磺脲类药物的降糖机 制主要是刺激胰岛素分泌，仅对具有一定胰岛功能的患者起作用;双胍类药物降血糖的主 要机制是增加外周组织对葡萄糖的利用，增加葡萄糖的无氧酵解，减少胃肠道对葡萄糖的 吸收，减轻体重;如二甲双胍(metformin)，虽然可以提高机体对胰岛素的敏感度，但其在降 低脂肪方面的效果不佳，且存在一定的副作用，不具备同时刺激胰岛素分泌、提高胰岛素敏 感度并减脂的作用；中国专利CN 103550219 A公开了"不适合二甲双胍治疗的患者的糖尿 病的治疗"，其中，文中公开了二甲双胍药物的弊端:二甲双胍治疗伴随有副作用，例如：胃 肠症状或(有时)严重副作用，乳酸性酸中毒(其可致命），公认的危险因素为降低肾功能。此 外，二甲双胍在很大程度上由肾经肾小球过滤及肾小管分泌而无变化的消除，故其对患有 肾病或肾损伤的患者禁忌，也不适于对二甲双胍不耐受或禁忌者。上述这些药物长期使用 均会导致肥胖发生，易诱发心血管病及心力衰竭等风险，特别是对于产生胰岛素抵抗的Π 型糖尿病患者，上述传统药物没有治疗效果。
[0007] 鉴于肥胖与Π 型糖尿病密切关系，现有用于治疗糖尿病的药物不能同时具备提高 机体对胰岛素敏感度并降低体脂的功效，因此，目前亟需研究一种既可以提高胰岛素敏感 度又同时可以降低体内脂肪的药物，为广大Π 型糖尿病患者带来福音。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供了一种针对Π 型糖尿病患者 而研发的CB2受体激动剂药物，可起到在提高机体对胰岛素敏感度的同时降低体内脂肪含 量的效果。本发明经过长期研究发现：