本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种用于麻醉的舌下片及其制备方法。
背景技术：
：检查前镇静、特别是儿童检查前镇静是临床急需解决的难题，使用安全有效的药物是保证患儿顺利完成各种检查的关键。盐酸右美托咪啶为美托咪定的右旋异构体,属咪唑类的衍生物，是一种高选择性α2受体激动剂，化学名为：(+)-4-(s)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1h-咪唑盐酸盐，作用于脑干蓝斑核内α2受体而产生良好的镇静作用，但单独使用2ug/kg右美托咪啶镇静后，容易被外界刺激惊醒，转醒率可达50％左右，导致镇静失败；较大剂量盐酸右美托咪啶(>2ug/kg)，可产生心动过缓现象。氯胺酮为nmda受体拮抗剂，有镇痛镇静及交感兴奋作用，但一般其使用需要的剂量较大，容易引起血压升高和存在苏醒期躁动的情况。舌下片是指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片经舌下给药途径优点主要表现在：①舌下黏膜无角化层，药物主要经细胞间途径被吸收，通透性好，渗透路径短，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，具备全身给药的条件，亲脂性药物易透过被吸收。②舌下黏膜血管丰富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、积存的唾液多，药物在这里溶解吸收，疗效发挥迅速，尤其适用于救治某些急病病人。据测定，药物从胃肠毛细血管吸收到发挥药效，约需10～20min，而舌下含药从口腔黏膜毛细血管吸收到发挥作用仅需30～60s，比口服快10～20倍。③舌下给药基本途径为肠外途径，可以避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏和降解，有利于保持药效，提高药物的生物利用度，同时还可以减轻药物对胃肠道和肝脏的毒副作用。特别适用于口服途径生物利用度低的药物。④舌下给药途径简单易行，依从性好。使用相应的定量给药装置，可使剂量更为精确，特别适合于吞咽困难患者及老人、儿童等使用。⑤与鼻腔粘膜相比，舌下粘膜不易损伤，而修复功能又强，不易造成粘膜损害，安全性更好。综上所述，现有技术对盐酸右美托咪啶与氯胺酮的研究尚不能满足临床使用的需求，急需开发一种用于临床使用方便、起效迅速、患者耐受性好的复方麻醉舌下片；目前，舌下片仍然存在成品崩解较慢、制备过程颗粒流动性不好导致片重差异较大，成品储存过程杂质增量较大，产品稳定性不好，货架期短等技术问题亟需解决。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性好的用于麻醉的舌下片。本发明的另一目的在于提供上述用于麻醉的舌下片的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种用于麻醉的舌下片，其特征在于，它是以盐酸右美托咪啶和盐酸氯胺酮为原料，加入一定量的填充剂、崩解剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂分别经过前处理、混合、制粒干燥、总混、压片、铝塑内包、外包等步骤制得。进一步，一种用于麻醉的舌下片，其特征在于，所述填充剂为乳糖、木糖醇、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、碳酸钙中的一种或多种；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中的一种或几种；所述矫味剂为蔗糖粉、乙基麦芽酚、阿斯巴甜、柠檬酸、甜菊糖苷中的一种或多种；所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、聚维酮k30中的一种或几种；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇4000中的一种。发明人在研究过程中发现，特定的原辅料种类及用量配比关系，再配合特定工艺处理方法，可使得上述用于麻醉用的舌下片能迅速崩解，制备过程颗粒流动性好，片重差异稳定可控，成品储存过程杂质增量较小，产品稳定性好，货架期长，上述用于麻醉的舌下片，其特征在于，它包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮800～1500份、乳糖1200～2000份、甘露醇2500～3500份、羧甲基淀粉钠300～800份、交联羧甲基纤维素钠1200～2500份、甜菊糖苷200～600份、聚维酮k30100～300份、体积分数50％的乙醇溶液1000～1500份、硬脂酸镁200～700份；取处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷，分别置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；另取处方量的聚维酮k30溶于处方量的体积分数50％的乙醇溶液中，得聚维酮k30乙醇溶液，备用；将前处理完成后的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷置于三维运动混合机中，混合均匀，得混合粉末，将混合粉末置于沸腾干燥制粒机中，喷入先前制得的聚维酮k30乙醇溶液进行沸腾制粒并干燥，设置雾化压力0.4～0.6mpa，喷雾速率80～100ml/min，聚维酮k30乙醇溶液喷完之后，再继续沸腾10～20分钟，使的颗粒含水率低于3％，取出，过20目筛整粒，过筛整粒完成后，将颗粒置于方锥混合机中，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，设定混合转速为8～12r/min，混合时间为20～30分钟，混合完成后，取出，备用。进一步，一种用于麻醉的舌下片，其特征在于，它包括下列重量配比的原辅料：盐酸右美托咪啶1份、盐酸氯胺酮900～1300份、乳糖1600～1800份、甘露醇2800～3100份、羧甲基淀粉钠500～700份、交联羧甲基纤维素钠1600～1800份、甜菊糖苷300～500份、聚维酮k30150～250份、体积分数50％的乙醇溶液1200～1300份、硬脂酸镁300～500份；取处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷，分别置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；另取处方量的聚维酮k30溶于处方量的体积分数50％的乙醇溶液中，得聚维酮k30乙醇溶液，备用；将前处理完成后的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷置于三维运动混合机中，混合均匀，得混合粉末，将混合粉末置于沸腾干燥制粒机中，喷入先前制得的聚维酮k30乙醇溶液进行沸腾制粒并干燥，设置雾化压力0.4～0.6mpa，喷雾速率80～100ml/min，聚维酮k30乙醇溶液喷完之后，再继续沸腾10～20分钟，使的颗粒含水率低于3％，取出，过20目筛整粒，过筛整粒完成后，将颗粒置于方锥混合机中，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，设定混合转速为8～12r/min，混合时间为20～30分钟，混合完成后，取出，备用。一种用于麻醉的舌下片的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.前处理：取处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷，分别置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；另取处方量的聚维酮k30溶于处方量的体积分数50％的乙醇溶液中，得聚维酮k30乙醇溶液，备用；2.混合：将前处理完成后的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷置于三维运动混合机中，混合均匀，得混合粉末，备用；3.制粒干燥：将步骤2中所得混合粉末置于沸腾干燥制粒机中，喷入步骤1所制得的聚维酮k30乙醇溶液进行沸腾制粒并干燥，设置雾化压力0.4～0.6mpa，喷雾速率80～100ml/min，聚维酮k30乙醇溶液喷完之后，再继续沸腾10～20分钟，使的颗粒含水率低于3％，取出，备用；4.过筛总混：将步骤3中经沸腾干燥后的颗粒过20目筛整粒，过筛整粒完成后，将颗粒置于方锥混合机中，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，设定混合转速为8～12r/min，混合时间为20～30分钟，混合完成后，取出，备用；5.压片：将步骤4中所制得的颗粒压制成片重为0.1g的舌下片；6.铝塑内包：将步骤5中制得的舌下片用全自动泡罩包装机进行包装，设定上加热板温度105～115℃，下加热板温度105～115℃，热封温度135～145℃；7.外包：外包、全检、入库，即得。本发明具有如下的有益效果：本发明一种用于麻醉的舌下片无需建立特殊给药通道，通过舌下静脉直接给药，避免肝脏首过效应，起效迅速、效果好；本品制备过程颗粒休子角均小于35°，表明本品颗粒流动性好，成品崩解迅速，3分钟内全部崩解，成品重量差异小，储存过程杂质增量小，稳定性好，货架期长达24个月，制备工艺简单可行，值得市场推广。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种用于麻醉的舌下片，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮1100份乳糖1700份甘露醇2950份羧甲基淀粉钠600份交联羧甲基纤维素钠1700份甜菊糖苷400份聚维酮k30200份体积分数50％的乙醇1250份硬脂酸镁400份制剂工艺：1.前处理：取处方量的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷，分别置于万能粉碎机中，粉碎过100目筛，备用；另取处方量的聚维酮k30溶于处方量的体积分数50％的乙醇溶液中，得聚维酮k30乙醇溶液，备用；2.混合：将前处理完成后的盐酸右美托咪啶、盐酸氯胺酮、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、甜菊糖苷置于三维运动混合机中，混合均匀，得混合粉末，备用；3.制粒干燥：将步骤2中所得混合粉末置于沸腾干燥制粒机中，喷入步骤1所制得的聚维酮k30乙醇溶液进行沸腾制粒并干燥，设置雾化压力0.4～0.6mpa，喷雾速率80～100ml/min，聚维酮k30乙醇溶液喷完之后，再继续沸腾10～20分钟，使的颗粒含水率低于3％，取出，备用；4.过筛总混：将步骤3中经沸腾干燥后的颗粒过20目筛整粒，过筛整粒完成后，将颗粒置于方锥混合机中，加入处方量的硬脂酸镁进行混合，设定混合转速为8～12r/min，混合时间为20～30分钟，混合完成后，取出，备用；5.压片：将步骤4中所制得的颗粒压制成片重为0.1g的舌下片；6.铝塑内包：将步骤5中制得的舌下片用全自动泡罩包装机进行包装，设定上加热板温度105～115℃，下加热板温度105～115℃，热封温度135～145℃；7.外包：外包、全检、入库，即得。取过筛总混后的颗粒进行休子角测定，其测定结果休子角为31°。为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。实验一：本发明一种用于麻醉的舌下片稳定性实验实验材料：一种用于麻醉的舌下片样品：为实施例1制得加速实验方法：将实施例1制得的舌下片按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃湿度：rh75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、含量、有关物质、崩解时限、片重差异、微生物限度加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的用于麻醉的舌下片按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样,对考察项目进行检验。加速实验温度：25±2℃湿度：rh60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18、24月考察指标：性状、含量、有关物质、崩解时限、片重差异、微生物限度长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、含量、有关物质、崩解时限、片重差异、微生物限度各项指标均无显著变化，杂质增量仅0.06％，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月，长期试验仍在继续考察过程中。试验二：崩解时限检查1.试验材料：实施例1制得的样品2.试验方法：取本品10片，照中国药典2015版进行崩解时限检查。3.试验结果：编号崩解时间(min)1121314252627282931034.试验结论：实验结果表明，本品能迅速崩解，崩解时限在3分钟以内。实施例2一种用于麻醉的舌下片，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮900份乳糖1600份甘露醇2800份羧甲基淀粉钠500份交联羧甲基纤维素钠1600份甜菊糖苷300份聚维酮k30150份体积分数50％的乙醇1200份硬脂酸镁300份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得，测定其颗粒休子角为35°。按实施例1的试验方法，实施例2样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；崩解时限试验结果表明本品崩解时间均为3分钟以内全部崩解，表明本品崩解时限好。实施例3一种用于麻醉的舌下片，按以下步骤制得：成分用量(重量份)盐酸右美托咪啶1份盐酸氯胺酮1300份乳糖1800份甘露醇3100份羧甲基淀粉钠700份交联羧甲基纤维素钠1800份甜菊糖苷500份聚维酮k30250份体积分数50％的乙醇1300份硬脂酸镁500份制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得，测定其颗粒休子角为33°。按实施例1的试验方法，实施例3样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；崩解时限试验结果表明本品崩解时间均为2分钟以内全部崩解，表明本品崩解时限好。实施例4-6：一种用于麻醉的舌下片，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：照实施例1的试验方法，测得实施例4、5、6的颗粒休子角为分别为33°、35°、32°；实施例4、5、6样品稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期24个月质量稳定，故本品有效期最少24个月；实施例4、5、6崩解时限试验结果表明本品崩解时间均为3分钟以内全部崩解，表明本品崩解时限好。当前第1页12