高药物载量的丁丙诺啡微球和生产其的方法
【专利说明】
[0001] 有关申请
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的U.S.专利申请No. 13/837, 181的优先权。
技术领域
[0003] 本公开涉及具有改善或增加的药物载量和低初始迸发释放的丁丙诺啡微球配制 剂，和产生其的方法。特别地，本公开涉及通过改善活性剂比如丁丙诺啡相对微球形成过程 的分散相的溶解度来有效制备具有高药物载量的持续释放微球的方法以及制备具有变化 的药物释放持续时间的丁丙诺啡微球配制剂的方法。
【背景技术】
[0004] 丁丙诺啡是麻醉成瘾的已知治疗剂和可以用来治疗其它病症比如精神病障碍，抑 郁和精神分裂症。丁丙诺啡一般以舌下片剂（可商购为Suboxone)给予来治疗成瘾。然而， 通过该途径来长期保持治疗是有问题的，原因在于其在每次给药之后由于药物血浆浓度的 陡峭上升和下降而带来戒断症状。患者依从性和滥用可能也是该治疗方法的缺点。
[0005] 丁丙诺啡的其它已知递送方法包括透皮贴剂，芝麻油基配制剂，生物可降解和非 生物可降解的植入物-其给予能够是疼痛的，原因在于它们需要在植入位点局部麻醉。持 续释放可注射微球配制剂会保持稳定的血浆浓度，预防戒断症状。
[0006] 含丁丙诺啡的可注射聚合物溶液已开发用来提供持续释放丁丙诺啡。在注射 时，溶剂从注射位置扩散，使得含丁丙诺啡的聚合物基质以受控速率释放药物。然而， 鉴于InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirements forRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)和U.S.Pharmacopeial Convention，所用的溶剂比如N-甲基吡咯烷酮，在该系统中有毒性。
[0007] 虽然数种方法已用来实现持续释放可注射配制剂，但是微球具有过低而无商业活 力的药物载量-小于约2%，其用额外的聚合物包衣制备、带来制备困难，包括毒性溶剂；或 者不提供所希望的持续释放长度。希望的是：制备商业上可接受的可注射持续释放微球配 制剂，其具有高药物载量和低初始迸发释放。 发明概要
[0008] 制备具有高丁丙诺啡药物载量的持续释放微球配制剂的方法包括提供分散相：将 包囊聚合物，主要溶剂，药学上有效量的具有相对分散相的溶解度的丁丙诺啡，和能够增加 丁丙诺啡相对分散相的溶解度的共溶剂混合；提供包含水溶液的连续相；将分散相与连续 相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受的微球悬浮液配制剂。
[0009] 在又一实施方式中，用于注射入患者中的持续释放微球配制剂通过包括下述的步 骤制备：提供包含包囊聚合物、至少一种溶剂和药学上有效量的丁丙诺啡的分散相；和提 供包含水溶液的连续相；将分散相与连续相混合；和制备适宜递送至患者的药学上可接受 的微球配制剂。在该实施方式中，微球配制剂可以具有约35 %至约55 %的药物载量和初始 迸发释放率，其在初始释放阶段引起的丁丙诺啡浓度不大于在持续释放阶段期间观察到的 丁丙诺啡最高浓度的两倍。
[0010] 此外，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约1个月、但是小于2个月内实质 上从微球配制剂释放。在又一实施方式中，在其注射入患者中之后，丁丙诺啡的量在约2个 月、但是小于3个月内实质上从微球配制剂释放。并且，在又一实施方式中，在其注射入患 者中之后，丁丙诺啡的量在约3个月、但是小于9个月内实质上从微球配制剂释放。
【附图说明】
[0011] 在附图中，对结构加以说明，与下文提供的详述一起描述所要求保护的发明的示 范性实施方式。类似的元件用相同标注数字鉴定。应理解显示为单一组件的元件可以用多 个组件替换，和显示为多个组件的元件可以用单个组件替换。附图并非按照比例尺，某些元 件的比例可以出于展示意图加以夸张。
[0012] 图1是这样的图：两个批次的用和不用共溶剂形成的丁丙诺啡微球，随时间的体 外丁丙诺啡释放曲线。
[0013] 图2是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括 3.Omg丁丙诺啡/kg的盐酸丁丙诺啡或15.Omg丁丙诺啡/kg的丁丙诺啡游离碱。
[0014] 图3是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括 15.Omg丁丙诺啡/kg和分别25%和50%靶标药物载量。
[0015] 图4是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括 15.Omg丁丙诺啡/kg和固有粘度分别0. 19dL/g和0. 34dL/g的包囊聚合物。
[0016] 图5是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括 15.Omg丁丙诺啡/kg和分别包括酸端基或封端的聚合物。
[0017] 图6是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，所述微球包括 100.Omg丁丙诺啡/kg和分别具有85:15的乳酸：羟基乙酸比、固有粘度为0. 54dL/g，具有 100:0的乳酸：羟基乙酸比、固有粘度为0. 20dL/g，和具有100:00的乳酸：羟基乙酸比、固 有粘度为〇. 33dL/g的包囊聚合物。
[0018] 图7是这样的图：单次给药微球的大鼠中的血浆丁丙诺啡浓度，微球包括15.Omg 丁丙诺啡/kg和分别具有50:50和75:25共聚单体比率的包囊聚合物。
[0019] 发明详述
[0020] 提供持续释放、可注射的丁丙诺啡微球配制剂，其具有至少约20%微球重量的活 性剂药物载量；和制备其的方法。
[0021] 在一种实施方式中，配制剂还可以具有低的或稳态的初始迸发释放。微球配制剂 可以用来治疗麻醉剂成瘾，但应认识到微球配制剂可以用于任意适宜的意图比如控制疼 痛。微球配制剂可以通过连续水包油（0/W)乳液过程形成，包括提供有机分散相，所述有机 分散相包括至少一种包囊聚合物、主要溶剂、活性剂比如丁丙诺啡或其盐、和能够改善活性 剂在分散相中的溶解度的共溶剂，和提供含水连续相。
[0022] 除了具有约20%和在某些情况下多至约50%的药物载量之外，微球配制剂还具 有大于80%和在某些情况下大于约90%的药物包囊效率。在配制剂中微球的平均颗粒尺 寸是约20微米至约60微米，其允许使用较小的注射针。例如，微球配制剂可以用25号或 更小针的注射器注射入患者。
[0023] 在一种实施方式中，分散相可以包括生物可降解的包囊聚合物，比如聚（D，L-丙 交酯-co-乙交酯）（此后为〃PLGA")或聚（L-丙交酯）（此后为〃PLA〃）、但预期可以使用其 它适宜的生物可降解聚合物，主要溶剂比如二氯甲烷（DCM)，和丁丙诺啡或其盐。包囊聚合 物可以是疏水或亲水的。在一种实施方式中，包囊聚合物是疏水的。在又一实施方式中，包 囊聚合物具有约〇. 16ninhdL/g至约0. 54ninhdL/g的固有粘度，然而应认识到可以使用具 有其它适宜固有粘度的聚合物。
[0024] 分散相还可以包括多至约50%重量的能够增加活性剂在分散相中的溶解度的 共溶剂。在一种实施方式中，共溶剂可以苯甲醇（BzOH)，二甲亚砜（DMS0)，二甲基甲酰胺 (DMF)，二甲基乙酰胺（DMAc)，乙腈（ACN)，乙醇（EtOH)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)，乙酸乙酯 (EA)，或增加丁丙诺啡在含二氯甲烷分散相中的溶解度的任意其它溶剂。在又一实施方式 中，共溶剂是苯甲醇或二甲亚砜，和在又一实施方式中，共溶剂是苯甲醇。
[0025] 实施例1- 丁丙诺啡的溶解度
[0026] 丁丙诺啡在各种溶剂中的溶解度确定如下：将0. 5g丁丙诺啡加入20.OmL玻璃小 瓶，增加溶剂体积使其溶解，直至视觉观察实现溶解。DCM用作主要溶剂而BzOH为共溶剂。 然后将相等量的D，L-PLA加至各小瓶以确认药物在溶剂系统中的溶解度并未危害聚合物 的引入。如下表1所示，将BzOH加至DCM增加丁丙诺啡的溶解度约六（6)倍。
[0027] 表 1
[0028]
[0029] 实施例2-制备丁丙诺啡微球
[0030] 丁丙诺啡微球配制剂可以一般用连续的W/0乳化/溶剂萃取程序制备。一般地，分 散相通过将聚合物溶于主要溶剂比如DCM和能够增加丁丙诺啡溶解度的共溶剂比如BzOH 来提供。然后，将丁丙诺啡加至聚合物溶液，混合直至溶解。然后过滤用0.2微米灭菌PTFE 或PVDF膜滤器（比如EMFL0N，可商购自Pall)分散相，以定义的流速栗入匀化器比如线上 Silverson勾化器（可商购自Silverson机械，WatersideUK)〇
[0031] 同时地，也以定义的流速将连续相栗入匀化器，所述连