一种长效黏胶分散型透皮贴剂及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种长效黏胶分散型透皮贴剂，可包含多种类型的活性成份，具有高 效的透皮吸收效果，在局部使用可达到稳定而持久的药物释放，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 布洛芬及其钠盐、萘普生及其钠盐和酮洛芬等均为非留体抗炎药。非留体抗炎药 临床上主要用于治疗风湿和类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、手术后的疼痛以及各种原 因引起的发热等。其作用机制为抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成与血小板的生成， 抑制脂氧化酶减少白三烯的生成。但是其具有明显的胃肠道刺激性，且半衰期短等问题。非 甾体抗炎药常见的给药途径有口服给药、注射给药和经皮给药等，到目前为止，国内已经上 市的剂型有片剂、滴眼液、胶囊剂和凝胶剂等。根据临床使用的调研，开发一种可以长时间 平稳起效的外用制剂已经成为近年来主要发展趋势。
[0003] 因为贴剂所具备的优势，该技术已经受到广泛关注。本发明中的黏胶骨架分散型 (Drug-In-Adhesive，DIA)贴剂，与液体储库贴片或聚合物储库贴片相比，制备工艺简便，成 本低，没有储库破损导致药物突释的风险。在DIA贴剂中的黏胶基质提供了几种功能，其中 包括皮肤附着力，药物储库，并控制药物的释放，以及药物分配进入角质层的速率，并且在 制备的过程中，需要使用分散溶剂将药物均匀的分散进入黏胶基质中，所以本发明对黏胶 基质有严格的要求。制备过程中的溶剂分散法与传统的直接搅拌方法相比，溶剂分散法使 药物与黏胶基质的相容性更好，载药量均匀。对于本发明中的芳酸类非留体抗炎药（布洛 芬，萘普生，酮洛芬等），经试验均在有机溶剂与水适宜比例的混合溶液中有较高的溶解度， 可以使制剂达到较高的载药量。目前，在经皮给药系统中广泛使用的三类医用压敏胶分别 为：聚异丁稀类（PIBs)，聚硅氧烷类（Silicones)和聚丙稀酸酯类（Acrylics)。其中聚异 丁烯类（PIBsPSA)最早也最广泛被用作医用压敏胶，如一种布洛芬经皮释放贴剂及其制备 方法（CN200910079489)，含非留体抗炎药的贴片（CN201280059679)和芳基丙酸类非甾体 抗炎药透皮贴剂（CN02112132)等，但如今已被公认对皮肤有刺激性，且异丁烯类压敏胶无 法预先制备，往往需要现配现用，为制剂的生产过程带来不便利因素。第二类聚硅氧烷压 敏胶（SiliconesPSA)，与皮肤亲和性好，但是对除乙酸乙酯以外的有机溶剂和水均没有良 好的耐受性，而黏胶骨架分散型贴剂在制备过程中需使用一定量的有机溶剂将药物分散进 入黏胶基质，所以对有机溶剂和水低耐受性限制了其使用范围。第三类聚丙烯酸酯压敏胶 (AcrylicsPSA)，柔顺性好，皮肤亲和性高，而且对各类有机溶剂（如：甲醇，乙醇，丙酮等） 均有一定的耐受性，是三种聚合物中最适宜作为医用压敏胶的一种。
[0004] 但是现在常用的丙烯酸酯黏胶基质通常会添加醋酸乙烯酯作为改性单体以提高 其抗蠕变能力，如具有酸性基团的非留体抗风湿药物的局部贴片（CN99808428)和贴剂 (CN03820678)等相关专利，这一类压敏胶通常被称作乙烯丙烯酸酯压敏胶，与纯丙烯酸压 敏胶相比抗老化性能较差，而且由于醋酸乙烯酯的反应率低，导致乙烯丙烯酸酯压敏胶中 都会具有很高的醋酸乙烯酯单体残留量，一方面会导致醋酸乙烯酯单体与有机弱酸性药 物（如：布洛芬，萘普生，酮洛芬等）在分散溶剂的条件下相互作用而使药物无法从基质中 释放出来，另一方面在分散溶剂挥发的过程中低分子量的醋酸乙烯酯迀移到黏胶基质的表 面，使得药物在基质中不稳定，放置一段时间后析出。
[0005] 本发明中以丙烯酸2-乙基己酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯等为骨 架基质，添加增塑改性单体甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸， 丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等，以及亲水性改性单体乙烯基吡咯烷酮，2-羟乙基丙烯酸酯， 2-乙氧基丙烯酸酯提高黏胶基质对有机溶剂和水的耐受性。并且在不使用醋酸乙烯酯的情 况下，黏胶基质达到相同的抗蠕变能力。
[0006] 本发明筛选出最适宜的分散溶剂比例，以及对分散溶剂和药物均有良好相容性的 黏胶基质，达到分散溶剂，药物与基质三者的最佳组合。本发明中的的聚丙烯酸酯压敏胶对 五种非留体抗炎药物的阻滞性低，药物释放率高，且能降低药物经皮释放时滞，而优选出的 分散溶剂使得制剂达到合理的载药量可以维持长效释放。使用结束时，制剂中药物残留少， 避免原料药的浪费。体外Franz扩散实验表明，长效透皮帖剂优于一般市售制剂，【附图说明】 1。并且黏胶基质与皮肤有适宜的黏附性，在12~48h内不会脱落，确保药物在体表持续 12~48h释放。
[0007] 本发明筛选出最佳的促渗剂组合使药物快速有效的渗透进入皮肤，其中包括萜类 促渗剂如：薄荷醇，薄荷油，橙花油，薰衣草油，桉叶油。油酯类促渗剂如：油酸、中链甘油三 酯、丙二醇单月桂醇酯、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油-3双异硬 脂酸酯。人工合成促渗剂如：氮酮，水溶性氮酮。醇类促渗剂：丙二醇，异丙醇。醚类促渗 剂：二乙二醇单乙基醚。
[0008] 本发明筛选的长效黏胶分散型透皮贴剂可应用于缓解局部疼痛，如运动创伤（如 扭伤、拉伤、肌腱损伤等）所致局部软组织疼痛，慢性软组织劳损（如颈部、肩背、腰腿等） 所致局部酸痛，以及骨关节疾病（如颈椎病、类风湿性关节炎、风湿性关节炎、肩周炎等）所 致局部疼痛。
[0009] 本发明对上述DIA技术进行了改进，将上述非留体抗炎药制备成长效透皮贴剂， 特别是筛选出优质配方以及制备工艺，使制剂具有合理的载药量，良好的药物透皮效果，提 尚了广品性能。
【发明内容】
[0010] 发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种长效黏胶分 散型透皮贴剂。提高制剂的载药量，以及其合适的粘度可以使制剂贴附于皮肤表面持续 12h~48h连续释放。优选的促渗剂组合使得药物透皮效率高，在制剂中的残药量少。 [0011] 技术方案：本专利发明一种长效，透皮效率高，与皮肤粘度适中，无刺激性的长效 黏胶分散型透皮贴剂。使用聚丙烯酸酯压敏胶为黏胶基质，制备工艺简单，在保持适当的皮 肤粘性同时不阻碍药物的释放。
[0012] 为了达到上述目的，本发明提供了一种长效黏胶分散型透皮贴剂，其主要包括：以 非甾体抗炎药（布洛芬及其钠盐等）为活性成分，以聚丙烯酸酯压敏胶为黏胶基质，以有机 溶剂与水的混合溶液为分散溶剂。
[0013] 作为优选，所述基质为丙烯酸乙酯，丙烯酸异辛酯，2-羟乙基丙烯酸酯，2-乙氧基 丙烯酸酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯腈，丙烯酰胺，3-甲基丙烯酰胺，丙烯酸，丙烯酸2-乙基己 酯，丙烯酸丁酯，乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸等。含量为50% -90%，优选： 83. 5%〇
[0014] 作为进一步优选，所述有机溶剂与水的比例为：1 : 1~9 : 1。
[0015] 作为更进一步优选，所述有机溶剂与水的比例为：4 : 1。
[0016] 作为另一种优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，活性成份的含量为 0· 1% -30%〇
[0017] 进一步优选，基于聚丙烯酸酯压敏胶的固含量计算，活性成份的含量为11. 62%。
[0018] 作为另一种优选，所述透皮贴剂还包括复合透皮促渗剂，基于聚丙烯酸酯压敏胶 的固含量计算，其含量为1 %~5%。
[0019] 进一步优选，所述促渗剂为月桂氮卓酮类及其类似生物、脂肪酸类、萜烯类以及多 元醇类的一种或几种。
[0020] 另一种进一步优选，所述促渗剂为：氮酮1%、多元醇5%、萜类3%、油脂类2%。
[0021] 本发明由三部分组成：背衬层，药物储库层，以及离型膜。药物储库由活性成分，渗 透促进剂，和聚丙烯酸酯压敏胶组成。制备过程使用溶剂挥发法，溶剂系统为有机溶剂与水 的混合溶液。配比如下（w/w):
[0022] 原料药1 %~20%
[0023] 渗透促进剂1%~5%
[0024]聚丙烯酸酯压敏胶5~30g
[0025]溶剂 1%~100%v/w
[0026] 其成份与用量为：
[0027] 1.渗透促进剂，氮酮用量为：1%~5%，优选用量为：1% ;油脂类用量为：1%~ 5%，优选用量为：2%;砲类用量为：1%~5%，优选用量为：3%;多元醇用量为：1%~5%， 优选用量为：5%，可选用一种或几种组合。
[0028] 2.黏胶基质及溶剂：使用聚丙烯酸酯压敏胶为基质，以有机溶剂和水的混合溶液 为分散溶剂用量为：1%~100%v/w，