口腔贴剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种口腔贴剂。
【背景技术】
[0002] 作为贴附于口腔粘膜的口腔贴剂，已知例如有：包括粘接性聚合物层和非粘接性 层、且在非粘接性层存在药物的缓释性制剂（专利文献1);包括粘合性层和储药层、且该储 药层含有尼古丁或其盐的口腔粘膜贴剂（专利文献2);具备中央纵剖面形状形成为凸型状 的粘膜接触面，且包含粘合剂、可设置支持粘膜接触面且重点性配合有效成分的粘膜非接 触面的固体制剂（专利文献3)。
[0003] 现有技术文献
[0004] 专利文献
[0005] 专利文献1 :日本特开昭55-62012号公报
[0006] 专利文献2 :日本特开平3-209326号公报
[0007] 专利文献3 :日本特开2006-96728号公报
【发明内容】
[0008] 发明要解决的课题
[0009] 然而，将这些口腔贴剂贴附于口腔粘膜时，存在以下问题：药物从含药层（药物 层）的溶出在短时间内结束，或药物层在短时间内崩解。
[0010] 因此，本发明的目的提供一种将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分 实用水平的口腔贴剂。
[0011] 解决课题的手段
[0012] 本发明提供一种口腔贴剂，其具备药物层和粘合层，其中，药物层含有药物控释 剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤 维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。由于本发明的口腔贴剂具备上述特征，可 将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分实用的水平。
[0013] 在此，本发明的药物控释剂是指延缓药物从含有药物的层即药物层的溶出或药物 层的崩解的成分；本发明的粘合层是指具有对口腔粘膜的粘合区域的层。
[0014] 作为羟烷基烷基纤维素，优选为羟丙基甲基纤维素。作为羟丙基甲基纤维素，可采 用甲氧基％为19~30%且羟丙氧基％为4~12%的羟丙基甲基纤维素。作为羟丙基甲基 纤维素，可采用（1)甲氧基％为27~30%且羟丙氧基％为4~7. 5%、（2)甲氧基％为19~ 24%且羟丙氧基％为4~12%、或（3)甲氧基％为28~30%且羟丙氧基％为7~12%的 羟丙基甲基纤维素。该（1)~（3)中优选（1)或（2)。通过采用上述的羟烷基烷基纤维素， 可大幅延缓药物从药物层的溶出。此外，甲氧基％和羟丙氧基％是指根据日本药典第十六 版的"羟丙甲基纤维素"一项所记载的定量法得到的值。
[0015] 作为轻丙基纤维素，优选为2%水溶液在20°C的粘度为6. 0~10mPa·S。这样的 粘度的羟丙基纤维素适于延缓药物从药物层的溶出。此外，该粘度是根据日本药典第十六 版的一般试验法"粘度测定法第2法旋转粘度计法"，对于羟丙基纤维素的水溶液而得到的 值。
[0016] 作为蔗糖脂肪酸酯，脂肪酸残基为山嵛酸残基、且HLB值为3的蔗糖脂肪酸酯，或 脂肪酸残基为硬脂酸残基、且HLB值为11的蔗糖脂肪酸酯适于进一步延缓药物从药物层的 溶出。
[0017] 如果使粘合层含有选自羧烷基纤维素、羧烷基纤维素盐、海藻酸、海藻酸盐、聚 (N-乙烯基内酰胺）、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、范霉多糖和预胶化淀粉中 的至少1种作为粘合剂，可以提尚对口腔粘I旲的粘合性。
[0018] 在口腔贴剂中，作为粘合剂，（1)可含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐；（2)可 含有羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐、和聚（N-乙烯基内酰胺）；（3)可含有羧烷基纤维素 或羧烷基纤维素盐、和聚乙烯吡咯烷酮。通过使用上述成分作为粘合剂，不仅可延缓药物从 药物层的溶出或药物层的崩解，对口腔粘膜的粘合性特别优良。
[0019] 本发明的口腔贴剂制成片剂时，容易使用，携带性优良。
[0020] 发明效果
[0021] 本发明可提供一种将药物从药物层的溶出或药物层的崩解延缓至充分实用的水 平的口腔贴剂。
【具体实施方式】
[0022] 实施方式的口腔贴剂具备药物层和粘合层。首先，详细描述药物层所含有的成分。
[0023] 药物层含有药物控释剂，所述药物控释剂含有选自羟烷基烷基纤维素、羟丙基纤 维素、羧烷基纤维素钠、乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯中的至少1种。
[0024] 羟烷基烷基纤维素是将纤维素的羟基（0H基）的一部分氢原子被烷基和羟烷基取 代而得。羟烷基烷基纤维素的羟烷基部分的烷基的碳数优选为1~6,更优选为1~3。构 成羟烷基烷基纤维素的烷基纤维素部分的烷基的碳数优选为1~6,更优选为1~3。作为 羟烷基烷基纤维素，可仅使用1种，也可组合使用2种以上。作为羟烷基烷基纤维素，特别 适宜使用羟丙基甲基纤维素。
[0025] 羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟丙氧基％可根据日本药典第十六版的"羟丙甲 基纤维素"一项所记载的定量法而得。根据该定量法的羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟 丙氧基％分别优选为19~30%和4~12%。也适宜为：甲氧基％为27~30%且轻丙氧 基％为4~7. 5%的羟丙基甲基纤维素和/或甲氧基％为19~24%且羟丙氧基％为4~ 12%的羟丙基甲基纤维素。更优选为：羟丙基甲基纤维素的甲氧基％和羟丙氧基％分别为 28~30%和7~12%的羟丙基甲基纤维素。通过使用这样的羟丙基甲基纤维素，可大幅延 缓药物从药物层的溶出。
[0026] 羟丙基甲基纤维素可使用2%水溶液在20°(：的粘度为2~1500001^ &的羟丙基甲 基纤维素。在此，粘度的值可根据日本药典第十六版的"羟丙甲基纤维素"一项所记载的粘 度测定法而得。作为羟丙基甲基纤维素，优选使用2%水溶液在20°C的粘度（1)为2. 5~ 3. 5mPa者、⑵为 80 ~120mPa者、⑶为 3000 ~5600mPa者、⑷为 11250 ~21000mPa 者、（5)为75000~140000mPa者的至少一种。通过使用这样的羟丙基甲基纤维素，可大幅 延缓药物从药物层的溶出。
[0027] 羟丙基纤维素优选为水溶液的粘度小的羟丙基纤维素，例如2%水溶液在20°C的 粘度为l〇〇mPa·s以下的羟丙基纤维素，特别优选为6. 0~10mPa·s的羟丙基纤维素。此 外，该粘度如上所述，根据日本药典第十六版的一般试验法"粘度测定法第2法旋转粘度计 法"来测定。
[0028] 作为羟丙基纤维素，可举出超微粒等级（中值径D50为20μm或通过330目的羟 丙基纤维素粒子）、微粒等级（中值径D50为80~110μm或通过100目的羟丙基纤维素粒 子）、一般等级（中值径D50为85~185μπι或通过40目的羟丙基纤维素粒子）。将口腔 贴剂作成片剂时，为了增高片剂的硬度，因此优选使用超微粒等级或微粒等级。片剂的硬度 变高时，不易发生破裂。
[0029] 作为羧烷基纤维素钠，可适宜使用羧甲基纤维素（Carmellose)钠。特别是， 优选醚化度为0. 6~1. 5的羧烷基纤维素钠，更优选1 %水溶液在25 °C的粘度为10~ 4500mPa*s的羧烷基纤维素钠。该粘度是指将羧甲基纤维素钠等羧烷基纤维素钠溶解于水 中后，在液温25°C的条件下通过B型粘度计测定而得到的值。
[0030] 乙基纤维素、氢化蓖麻油和蔗糖脂肪酸酯没有限制，但蔗糖脂肪酸酯适宜为脂肪 酸残基为碳数12以上的蔗糖脂肪酸酯，HLB为1~15的蔗糖脂肪酸酯。特别优选：脂肪酸 残基为山嵛酸残基且HLB值为3的蔗糖脂肪酸酯、或脂肪酸残基为硬脂酸残基且HLB值为 11的蔗糖脂肪酸酯。
[0031] 药物控释剂的配合量只要为可延缓药物从药物层的溶出或药物层的崩解的量即 可，只要以药物层的成分的总质量基准计，药物控释剂的含量优选为10%质量以上，特别优 选为15%质量以上。
[0032] 作为药物层中含有的药物，可使用口内杀菌药、口臭去除药（除臭剂）、抗炎药、牙 周病治疗药等。另外，如果药物为尼古丁或其盐时，也可将口腔贴剂用于戒烟、尼古丁依赖 症的治疗等。
[0033] 作为口内杀菌剂，可举出西吡氯铵、盐酸氯己定、苄索氯铵、苯扎氯铵、碘、扁柏酚、 氯化溶菌酶等。
[0034] 作为口臭去除药（除臭剂），可举出叶绿酸铜钠等叶绿酸、多酚、类黄酮等。
[0035] 作为抗炎药，可举出甘草酸或其盐、吲哚美辛、奧、氢化可的松、泼尼松龙、地塞米 松、曲安奈德等。
[0036] 作为牙周病治疗药，可举出阿奇霉素、头孢氨苄、左氧氟沙星等。
[0037] 药物层除上述成分外，还可含有pH调节剂、1-薄荷醇等清凉剂、甜味剂、矫味剂、 着色剂、吸附剂、稳定剂、着香剂（香料）等成分。
[0038] 其次，说明口腔贴剂的粘合层所含有的成分。粘合层通常含有粘合剂作为粘合于 口腔粘膜的成分。作为粘合剂，优选为选自羧烷基纤维素、羧烷基纤维素盐、海藻酸、海藻酸 盐、聚（N-乙烯基内酰胺）、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、茁霉多糖和预胶化 淀粉中的至少1种。
[0039] 作为粘合剂，优选为羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐；作为羧烷基纤维素盐，可 举出羧甲基纤维素钠。作为粘合剂，可以将羧烷基纤维素或羧烷基纤维素盐与除此以外的 上述粘合剂成分并用。作为并用的粘合剂成分，宜为海藻酸、海藻酸盐、聚（N-乙烯基内酰 胺）、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、茁霉多糖等，其中优选聚（N-乙烯基内酰胺），从粘合性的观 点考虑，特别优选聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮）。
[0040] 以粘合层成分的总质量为基准，粘合剂的含量优选为25~75质量％，特别优选为 40~60质量％。
[0041] 这样的具备药物层和粘合层的口腔贴剂，只要能延缓药物从药物层的溶出或药物 层的崩解，且使粘合层粘附于口腔粘膜，其剂型、药物层和粘合层的形状和大小等就没有限 制，还可以具备药物层和粘合层以外的要素。
[0042] 作为优选的剂型，可举出片剂、薄片剂、膜剂等，特别优选容易使用且携带性优良 的片剂。
[0043]如果口腔贴剂为片剂时，优选为由药物层和粘合层这两层构成的双层片（层叠 片）。片剂的形状和大小考虑贴附的容易度、破裂的难度程度等来设计，片剂的直径例如为 0· 5~1. 5cm，优选为0· 7~1. 0cm，片剂的厚度例如为1. 0~2. 5mm，优选为1. 5~2. 0mm。 另外，就片剂的重量而言，宜设为例如50~200mg，优选为100~150mg，其中宜将药物层的 重量设为例如30~150mg，优选为50~100mg，将粘合层的重量设为例如10~80mg，优选 为 30 ~60mg。
[0044]片剂的药剂层和粘合层可进一步含有乳糖水合物等赋形剂、结晶纤维素等粘合 剂、硬脂酸盐、滑石粉等润滑剂等片剂中常用的成分。