一种药物透皮贴剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含有控释膜层、药库层和粘帖层的多层结构的透皮给药制剂，该透皮给药制剂在其药库层和粘帖层之间含有1至2层隔断层，该隔断层可以起到阻止药库层和粘帖层之间药库移转的作用，从而可以显著提高该透皮给药制剂的贮存质量。
【专利说明】一种药物透皮贴剂
【技术领域】:
[0001]本发明涉及一种新型的透皮给药系统，具体而言，本发明对传统透皮系统的结构进行了改进，尤其是对原具有粘帖层和药库层，或具有粘帖层、控释膜层和药库层的多层结构的透皮贴剂进行了改进，从而提高了透皮贴剂的稳定性。
【背景技术】:
[0002]传统透皮贴剂所采用的四层或五层结构形式，从外到内依次为背衬层、药库层、控释膜层(可有或无)、粘贴层、防粘层。其中药库层是药物存在于体系中的主要部位，粘帖层不含或仅含有少量的活性成分，控释膜层位于药库层和防粘层之间，在贴片施用于人体皮肤后，粘帖层开始向皮肤给药，在浓度梯度的作用下，药库层向粘帖层补充药物，控释膜层起到控制药物转移速度的作用，而防粘层在使用时被丢弃。在这种结构的透皮贴剂中，控释膜层是重要的组成部分，控释膜层往往是微孔径膜或其他性能的药物可透性薄膜，药物能够受控地透过控释膜释出。但是，控释膜在药物的贮存过程中也可能会发生药物透过现象，即药物从高浓度的药库层向低浓度的粘帖层迁移，从而降低了透皮贴剂药库层和粘帖层间的药物浓度差，影响到贴片正常的释药性能，这是人们所不愿意发生的。
[0003]US4559222中就描述了一种五层结构的可乐定透皮贴剂给药系统。
[0004]CN1911222A描述了一种五层结构的膜控型可乐定周效透皮控释贴剂，采用环己烷为溶剂的丙烯酸酯-乙 酸乙烯酯压敏胶。
[0005]本发明提供了一种新型的透皮贴剂，在药库层和粘帖层之间或药库层和控释膜之间加入I~2层薄膜隔断层，能够阻止透皮贴剂在贮存期间药库层和粘帖层间药库层和粘帖层间或药库层和控释膜层间药物的流动。而在使用时，移除该I~2层薄膜挡板，药库层和粘帖层间的药物在浓度差的作用下迁移，从而严格地按照原有设计释药，并能保证药物在有效期内施药性能的一致性。
【发明内容】
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[0006]为了解决至少含有药库层和粘帖层二层的透皮贴剂中的药物在贮存过程中所出现的不符合设计预期的药物迁移现象，本发明人发明了这种新型结构的透皮给药系统，即在药库层和粘帖层之间加入I~2层非透过性隔断层，在药物使用前，这些隔断层存在于药库层和粘帖层之间，而在使用药物时，移除这些隔断层，药库层和粘帖层之间依靠浓度差或其他推动力实现符合设计目的的药物迁移。该发明中的一个具有2层隔断层的实施例的结构示意图为图1。在该图中，从上向下，依次为:背衬层1、药库层2、隔断层5、隔断层牵拉部件6、隔断层5、粘帖层3、防粘层4。
[0007]在本发明中的存在于透皮贴剂中的特断层优选为具有2层结构。对于这种具有2层隔断层而不含有控释膜层的透皮贴剂，在包装后的贮存期间，因为隔断层5的存在，药库层2和粘帖层3中的药物不能相互迁移。而在使用该透皮贴剂前，可以手持隔断层的牵拉部件6剥离并拉出隔断层5，经轻轻按压后，粘帖层和药库层就可紧密地接触并实现药物的迁移。
[0008]对含有控释膜层的透皮贴片，控释膜层可以先和药库层覆合，也可以先和粘帖层覆合，优选先和粘帖层覆合。当隔断层被移除后，控释膜层就介于药库层和粘帖层之间，经轻轻按压后控释膜层的两面就分别和药库层和粘帖层紧密相连，药库层中的药物即可通过控释膜层迁移到粘帖层中。
[0009]此外，隔断层也可以仅有一层，在这样的设计中，可以没有牵拉部件，此时在使用时就需要分别将具有防粘层的部分和具有粘帖层的部分分离，然后再结合，这可能需要精细的操作，否则容易造成覆合中两者的错位，影响释药。因此，牵拉部件的存在将使其使用更为方便。
[0010]发明人通过对比实验证实，采用了隔断层后的透皮贴剂，更加适宜恶劣贮藏条件且稳定性更佳，而且综合释药率更高。发明人以可乐定为原料药对此进行了研究，相关数据见实施方式。
[0011]本发明的透皮给药贴剂中的药物可以选自但不限于下述药物:可乐定、硝酸异山梨酯、比索洛尔、雌二醇、司来吉兰、罗替戈汀、格拉司琼、妥洛特罗、芬太尼、舒芬太尼。
【专利附图】
【附图说明】:
[0012]下面结合附图对本发明进行进一步的说明。
[0013]图1为本发明具有控释膜层并有2层隔断层的透皮贴剂的结构示意图。图中从上至下依次为:保护层1、药库层2、控释膜层7、粘帖层3、牵拉部件6、隔断层5、粘帖层3、防粘层4。
[0014]图2为本发明不含有控释膜层并有2层隔断层的透皮贴剂的结构示意图。图中从上至下依次为:保护层1、药库层2、粘帖层3、隔断层5、牵拉部件6、隔断层5、粘帖层3、防粘层4。
[0015]图3为本发明含有控释膜层并仅有I层隔断层的透皮贴剂的结构示意图。图中从上至下依次为:背衬层1、药库层2、控释膜层7、牵拉部件6、隔断层5、粘帖层3、防粘层4。
[0016]图4为本发明含有控释膜层并有2层隔断层的透皮贴剂的结构示意图。图中从上至下依次为:保护层1、药库层2、隔断层5、牵拉部件6、隔断层5、控释膜层7、粘帖层3、防粘层4。
[0017]图5为本发明含有控释膜层并仅有I层隔断层的透皮贴剂的结构示意图。图中从上至下依次为:保护层1、药库层2、隔断层5、牵拉部件6、控释膜层7、粘帖层3、防粘层4。
【具体实施方式】:
[0018]实施例1:本实施例的示意图见图1。本实施例为含有可乐定的透皮贴剂，其面积为3.0cm2,含有2.5mg可乐定碱,按照使用时的状态从外至内依次为背衬层(I)、药库层
(2)、控释膜层(7)、隔断层(5)、牵拉部件(6)、隔断层(5)、粘帖层(3)和保护层(4)。其中药库层含有2.3mg可乐定碱，粘帖层含有0.2mg可乐定碱。(以下将本实施例中的可乐定透皮贴剂称为C-TTS4)
[0019]比较实施例1:本品和实施例1同批生产，不同之处在于本品没有隔断层，而其他部分都和实施例1相同，即其面积为2.5cm2,含有2.5mg可乐定碱,其中药库层含有2.3mg可乐定碱，粘帖层含有0.2mg可乐定碱，从外至内分别为背衬层、药库层、控释膜层、粘帖层和保护层。(以下将本实施例中的可乐定透皮贴剂称为C-TTSO)
[0020]比较实施例2:本品为美国市售产品可乐定贴片Catapres-TTS，其面积为3.5cm2，含有2.5mg可乐定碱，由五层结构组成，从外至内分别是背衬层、药库层、控释膜层、粘帖层和保护层。(以下将本比较实施例2中的可乐定贴片称为C-TTS)
[0021]本发明人对实施例1和对比实施例1及比较实施例2中的可乐定透皮贴剂进行了长达3年的跟踪研究。方法为将C-TTSO、C-TTS4及C-TTS —起置放在室温恒定为40°C、相对湿度为75%的环境下。分别在12个月、24个月和36个月时进行体外透皮实验。
[0022]体外透皮实验方法为:Franz扩散池法。具体为:取成年雄性豚鼠(400±20g)，以敲颅法处死豚鼠后，用电动剃刀剃净其腹部及背部毛，用温水洗净皮肤，立即剥离背部皮肤，取净皮下脂肪，用4°C生理盐水浸泡保存备用。
[0023]实验前用蒸馏水将皮肤洗净，然后将皮肤固定在Franz扩散池上，皮肤角质层向外。取可乐定透皮贴片粘帖于皮肤角质层上，以蒸馏水为接收介质，体积为45ml。保温(32±1°C )，转子转速为 130r/min。实验开始后，每 3、6、12、24、48、72、96、120、144、168 小时取样，每次取样2ml，经0.45um滤膜过滤后，取10 μ L高效液相色谱进样分析。每次取样后将接收液更换为新的等温空白接收液。
[0024] 贴片及皮肤残留药量的测定:体外透皮实验后，将可乐定贴片揭下，用IOml无水甲醇浸泡10小时。取下皮肤，用IOml无水甲醇浸泡10小时，用色谱分析方法测定实验后贴片及皮肤中可乐定的残留量。
[0025]上述C-TTSO、C-TTS4及C-TTS的释放数据见表1，实施例1中的可乐定透皮贴剂C-TTS4相对于比较实施例1和比较实施例2中的可乐定透皮贴剂C-TTSO及C-TTS，在上述条件下贮存12~36个月内，贮存时间越长，两者的3~168小时最终累积释放率差异就越大。有隔断层的透皮贴剂即C-TTS4保持了基本上前后一致的释放率，但是没有隔断层的透皮贴剂即C-TTSO和C-TTS则随着时间的推移其累积释放率呈下降趋势。其原因可能在于药库层中可乐定碱的随着时间推移而日益增强的扩散改变了可乐定在整个透皮贴剂中的分布状况，从而使得释放性能出现较大差异。
[0026]表1:C_TTS、C-TTSO及C-TTS4的3~168小时释放数据
[0027]
【权利要求】
1.一种透皮给药系统，其依次包含背衬层(I)、药库层(2)、粘帖层(3)和防粘层(4)，其特征在于:在药库层和粘帖层之间含有I~2层隔断层(5)，该隔断层(5)由不透性材料制成，可以完全阻止药物透过，且其双面均进行了防粘处理。
2.权利要求1所述的透皮给药系统，其中隔断层(5)的至少一个处于贴片边缘的点与一个牵拉部件(6)相连接，该牵拉部件(6)平行于隔断层(5)，并且其和隔断层(5)不相连的部分，至少有一点突出于贴片区域。
3.权利要求1~2中的透皮给药系统，其特征在于介于药库层(2)和粘帖层(3)之间的隔断层(5)为2层。
4.权利要求3中的透皮给药系统，其特征在于在隔断层(5)的至少一个点在贴片的边缘区域紧密地连接在一起，而另外的部分彼此相分离。
5.权利要求4中的透皮给药系统，其特征在于该含有牵拉部件(6)的两层隔断层(5)位于药库层(2)和粘帖层(3)之间。
6.权利要求1~2中的透皮给药系统，其特征在于在含有牵拉部件(6)的隔断层(5)和粘帖层(3)之间还有一层控释膜层(7)。
7.权利要求6中的透皮给药系统，其特征在于隔断层(5)只有一层，且该隔断层(5)位于控释膜层(7)和粘帖层(3)之间，而牵拉部件(6)位于控释膜层(7)和隔断层(5)之间。
8.权利要求6中的透皮给药系统，其特征在于隔断层(5)为2层，且该2层隔断层(5)依靠静电吸附紧密相联，牵拉部件(6)位于该2层隔断层(5)之间。
9.权利要求8中的透皮给药系统，其特征在于与控释膜层(7)静电吸附的隔断层(5)与粘帖层(3)的防粘层(4)边缘至少有一点相连接。
10.权利要求1~9中的透皮给药系统，其中的药物为可乐定。
【文档编号】A61K31/4168GK103893155SQ201210570790
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】王树明, 薛慧勇, 王丽, 王贤勇, 潘悦, 宋莉, 王历娟, 郑志红, 谢昀, 石晓燕, 其他发明人请求不公开姓名 申请人:江苏康倍得药业有限公司