专利名称：：经皮吸收贴剂及制造方法
技术领域：
：本发明涉及含有格拉司琼的骨架型经皮吸收贴剂及制备方法。
背景技术：
：格拉司琼是5-HT受体的选择拮抗剂。对于抑制由抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐有很好的效果。(例如专利文献l)专利文献1特表平5-502872号公报格拉司琼用于抑制因服用抗肿瘤药物而引起的恶心和呕吐，需长期、连续服用。而一般该药的服用对象大多为行动不便的患者，患者自身经口服用较困难。虽然也可由注射途径给药，但由此会给患者带来痛苦，影响生活质量。因此，有人提出了格拉司琼的经皮吸收制剂。例如，以格拉司琼或格拉司琼盐为药物有效成分，由以下物质含有碳原子数为1~20的一元醇或多元醇、碳原子数为2~20的脂肪酸、碳原子数为220的脂肪酸和碳原子数为120的一元醇或多元醇形成的脂肪酸酯、环式糊精、氮酮、环状单萜、巯基乙酸钠中选出一种或二种以上经皮吸收促进剂组成的经皮吸收骨架型制剂已经公开。(例如专利文献2)专利文献2特表平8-34731号公报但是，经皮吸收骨架型制剂中，必须具有能够溶解格拉司琼的粘合剂。而往往由于对粘合剂的研究不充分，由皮肤剌激性小、黏附性能适宜、不仅能溶解格拉司琼、而且使格拉司琼能够在皮肤中长时间、定量释放的粘合剂为基质的骨架型经皮吸收制剂还没有。此外，市售的格拉司琼并非纯体，而是格拉司琼盐类(例如格拉司琼盐酸盐)。格拉司琼盐具有水溶性，在粘合剂的有机溶媒溶液中溶解困难，或者即使能溶解，也是随着时间的经过，格拉司琼盐会结晶析出。
发明内容鉴于上述的不足之处，本发明提供了一种皮肤刺激性小、黏着力适宜、格拉司琼既不结晶析出又能很好溶解、且格拉司琼在皮肤中能长时间持续定量释放的经皮吸收骨架型贴剂和该贴剂的制备方法。本发明提供一种骨架型经皮吸收贴剂，其中在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，由丙烯酸2-乙基己酯60~70重量％和乙烯基吡咯垸酮40-30重量°/。的共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100:5~20:110:5~10组成的经皮吸收制剂层。只要对格拉司琼没有透过性，本发明对使用的药物不透过性背衬层材料没有特殊限定，一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料为优选。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基类树脂、氯化亚乙烯树脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺树脂、聚酯树脂、ABS树脂、SIS树脂、SEBS树脂、氨基甲酸树脂、硅树脂以及铝箔等。此外，这里述及的背衬材料，可以是由上述树脂的纤维织成的织布或不织布，也可以由膜材、织布或不织布复合而成。对药物不透过性背衬层的厚度也没有特殊规定，因为用于皮肤贴付，一般厚度为101000|nm，而以20100nm为优选。本发明的骨架型经皮吸收贴剂，由丙烯酸2-乙基己酯60-70重量％和乙烯基吡咯垸酮40~30重量％的共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100:520:1~10:5~10组成。上述粘合剂是由丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯垸酮按重量百分比60~70%:40~30%共聚而成。共聚物中，丙烯酸2-乙基己酯的含量过多将降低粘合剂的凝集力，贴付后皮肤剥离性能降低；相反，丙烯酸2-乙基己酯含量过少，将使粘合剂的黏着力降低。因此，共聚物中丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯垸酮按重量百分比60~70%:4030%配比共聚，而丙烯酸2-乙基己酯和乙烯基吡咯烷酮按重量百分比63~68%:37~32%配比为优选。上述共聚物中，也可用其他的乙烯基类单体与丙烯酸2-乙基己酯共聚而成，但是不能与丙烯酸、甲基丙烯酸等含有羧基的乙烯基类单体共聚，否则将增大皮肤的刺激性。可与丙烯酸2-乙基己酯共聚的乙烯基类单体有醋酸乙烯、苯乙烯、OC-甲基苯乙烯、氯乙烯、丙烯腈、乙烯、丙烯和丁二烯等。上述共聚物可以采用己知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。但是，为了使格拉司琼能很好地溶解而不结晶析出，则采用醋酸乙酯为溶剂的溶液聚合为优选。上述肉豆蔻酸异丙酯为经皮吸收促进剂。如果其添加量不足，对格拉司琼的经皮吸收促进作用低下；过量添加则降低粘合剂的凝集力，容易浮出表面。因此，粘合剂和肉豆蔻酸异丙酯按重量比100:520配比添加。上述月桂酸二乙醇胺为经皮吸收促进剂。如果添加量不足，对格拉司琼的经皮吸收促进作用低下；过量添加则对皮肤剌激性增大，粘合剂的凝集力降低，容易浮出表面。因此，粘合剂和月桂酸二乙醇胺按重量比100:110配比添加。上述格拉司琼为制剂的有效成分，可以为游离型化合物,也可以为格拉司琼盐类，如盐酸盐、硫酸盐、卤素盐、硝酸盐和磷酸盐等无机酸盐类；或者是钠盐、钾盐等无机碱盐类、醋酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和草酸盐等有机酸盐类，但是在粘合剂中能很好地溶解而不结晶析出，还是以游离型格拉司琼为优选。上述的格拉司琼添加量不足，则经皮吸收药量不足，药效不能持续；添加量过多，不仅药物容易析出结晶，药效得不到提高，而且可能因其在粘合剂中的溶解度增大，经皮吸收过量药物而导致呼吸抑制。因此，粘合剂和药物按重量比100:510配比。经皮吸收制剂层的厚度没有特定的限制，一般来说，含有粘合剂和格拉司琼的药物有效成分的经皮吸收贴剂层的厚度在20~1000nm范围内，优选的是30300nm。本发明的经皮吸收贴剂在制备方法方面没有特定，其可为在上述药物不透过性背衬层的一个面上，由重量百分比为60~70%的丙烯酸2-乙基己酯和40~30%乙烯基吡咯烷酮的共聚物形成的粘合剂与其它组分以重量比为粘合剂肉豆蔻酸异丙酯月桂酸二乙醇胺格拉司琼=100:520:110:510混合、涂布、千燥后得到的经皮吸收制剂。但是由于市售的格拉司琼为其盐酸盐，药物的水溶性使得其在粘合剂的有机溶媒溶液中溶解困难；或者即使能溶解，但是随着时间的经过，格拉司琼会析出结晶。因此，在制备时，将格拉司琼在少量的氢氧化钠水溶液中溶解并中和、分散于过量的甲醇或丙酮中，然后再与有机溶煤的粘合剂溶液混合为优选。由此制得粘合剂层中药物以溶解状态存在而不析出结晶的格拉司琼经皮吸收骨架型贴剂。本发明中经皮吸收骨架型贴剂的制备方法为权利要求1中所记载的方法，其中(1)将氢氧化钠加入到过量的甲醇中溶解分散后，加入盐酸格拉司琼溶解，再加入丙酮或四氢呋喃混合均匀后得到药物溶液的第1步制备工程、(2)在丙烯酸2-乙基己酯6070重量%和乙烯基吡咯垸酮40~30重量％的共聚物粘合剂溶媒溶液中，加入肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和上述第1步制备工程得到的药物溶液，混合均匀后得到经皮吸收制剂溶液的第2步制备工程、(3)将第2步制备工程中得到的经皮吸收制剂溶液涂布于对药物没有透过性的背衬层的一个面上进行干燥的第3步制备工程为特点的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法。上述第1步制备工程中，氢氧化钠水溶液首先分散于过量的甲醇中，再加入盐酸格拉司琼溶解，然后加入丙酮或四氢呋喃混合均匀后得到药物溶液。加入氢氧化钠水溶液是用于溶解和中和盐酸格拉司琼，根据盐酸格拉司琼的用量，氢氧化钠的加入量为盐酸格拉司琼的0.91.2倍当量为优选。另外，氢氧化钠水溶液中水的量不能太多，否则不能很好地分散于粘合剂溶液中，或者说格拉司琼不能均匀地分散溶解在粘合剂溶液中，所以，应尽可能地减少水的用量。因此，以重量百分浓度为30~60%的高浓度氢氧化钠水溶液为优选。甲醇以及丙酮或四氢呋喃，既是用于稀释溶解于氢氧化钠水溶液中的格拉司琼，使其不析出结晶的溶媒，也是后期制得均匀的粘合剂药物溶液后，涂布于对药物不透过的背衬层的一个面上，干燥后得到的经皮吸收骨架型贴剂在长时间保存过程中，格拉司琼不析出结晶所必需的溶媒。氢氧化钠水溶液可分散在过量的甲醇中，一般按IOO重量份甲醇中分散浓度为3060重量％的氢氧化钠水溶液13重量份为优选。将盐酸格拉司琼加入到上述氢氧化钠水溶液的甲醇溶液中溶解后，再6加入丙酮或四氢呋喃混合均匀得到药物溶液。这里，加入的丙酮或四氢呋喃量可与甲醇量相同，但最好稍稍少于甲醇的加入量，对ioo重量份甲醇加入30~80重量份为优选。另外，丙酮和四氢呋喃也可合并使用。上述制备方法的第2步制备工程中，在由丙烯酸2-乙基己酯60~70重量%和乙烯基吡咯烷酮40~30重量％的共聚物制得的粘合剂溶液中，加入肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和第1步制备工程中制得的药物溶液，混合均匀后得到经皮吸收制剂溶液。对于上述共聚物的制备方法没有特定，可以采用己知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。粘合剂溶液应以醋酸乙酯、甲苯和环己垸等有机溶媒为溶剂。因此，以溶液聚合法制备粘合剂溶液为优选。另外，为了使格拉司琼在粘合剂中以溶解状态存在而不析出结晶，以醋酸乙酯为溶剂，用溶液聚合法制备粘合剂为优选。粘合剂溶液中，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和第l步制备工程中得到的药物溶液的添加顺序没有特殊限定。一般药物处于溶液状态易于混合分散。在粘合剂溶液中，加入肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸二乙醇胺，搅拌1小时，待肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸二乙醇胺溶解后，加入药物溶液，继续搅拌1小时，制得均匀的药物粘合剂溶液为优选。上述制备方法第3步制备工程中，将经皮吸收制剂溶液涂布于对药物没有透过性的背衬层的一个面上，干燥后得到经皮吸收骨架型贴剂。经皮吸收制剂溶液在背衬层上的涂布方法没有特殊的限定，按一般的粘合剂贴剂的方法制备，如用双辊涂布机、三辊涂布机、逆辊式涂布机、刀辊式涂布机、槽棍涂布机，在对药物不透过的背衬层的一个面上涂布，用热风和加热器等加热方法使溶剂挥发。发明的效果按上述方法制备得到的经皮吸收骨架型贴剂，对皮肤刺激性小，黏着力适当，且格拉司琼能很好地溶解而不析出结晶。贴剂作用于皮肤后，格拉司琼能长时间、持续定量地释放。行动不便的患者也能方便贴付，且无痛苦，能长时间抑制恶心、呕吐。而且按照本发明的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法可以容易地制备得到格拉司琼能很好地溶解分散而不析出结晶、并且作用于皮肤后格拉司琼能长时间持续定量地释放的经皮吸收骨架型贴剂。具体实施例方式下面通过非限定性实施例进一步说明本发明。粘合剂溶液A的合成取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯75g、乙烯基吡咯烷酮25g和偶氮二乙丁腈0.005g，加入到带有搅拌器的500ml反应容器中，在氮气气氛和75GC条件下聚合15小时，制得粘合剂A(固形分34重量％)。粘合剂溶液B的合成取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯95g、丙烯酸5g和偶氮二乙丁腈0.005g，加入到带有搅拌器的500ml容器中，在氮气气氛和75QC条件下聚合15小时，制得粘合剂B(固形分34重量％)。实施例1、比较例1~6按表l所示的配比，将粘合剂溶液A或粘合剂溶液B、肉豆蔻酸异丙酯和月桂酸二乙醇胺混合均匀，制备得到粘合剂溶媒溶液。按表l所示的量称取氢氧化钠，用水溶解后，分散到甲醇中，再加入盐酸格拉司琼，待药物溶解后加入丙酮制备得到药物溶液。将该药物溶液与粘合剂溶媒溶液均匀混合，制得经皮吸收制剂溶液。用刀式涂布机将该制剂溶液涂布于厚度为40,的聚对苯二甲酸乙酯(PET)膜上，控制涂膜的厚度，使干燥后膜的厚度为lOO)am，在50叱温度下干燥24小时，溶剂挥发后制得经皮吸收骨架型贴剂。比较例7称取粘合剂溶液A300g，肉豆蔻酸异丙酯14g和月桂酸二乙醇胺6.4g，均匀混合后得到粘合剂溶媒溶液。取1.032g氢氧化钠溶解于2g水中，将该溶液分散于165g甲醇中，再加入盐酸格拉司琼7.6g，溶解后得到药物溶液。将该药物溶液与粘合剂溶媒溶液混合后，不能得到均匀分散的经皮吸收制剂溶液，因此，没有用于制备经皮吸收贴剂。比较例8称取粘合剂溶液A300g，肉豆蔻酸异丙酯14g和月桂酸二乙醇胺6.4g，均匀混合后得到粘合剂溶媒溶液。取1.032g氢氧化钠溶解于67g水中，加入盐酸格拉司琼7.6g溶解后，再加入丙酮67g，混合后得到药物溶液。将该药物溶液与粘合剂溶媒溶液混合后，不能得到均匀混合的经皮吸收制剂溶液，因此，没有用于制备经皮吸收贴剂。表1粘合剂溶媒溶3菱药物溶液粘合剂溶液肉豆蔻酸异丙酯月桂酸二乙醇胺盐酸格拉司琼氢氧化钠水甲醇丙酮种类重量(份)重量(份)重量(份)重量(份)重量(份)重量(份)重量(份)重量(份)实施例1A300146.47.61.032216567比较例1A300146.47.60216567比较例2A300346,47.61.032216567比较例3A3001419.27.61.032216567比较例4A3000147.61.032216567比较例5A3001407.60216567比较例6B300146.47.61.032216567比较例7A300146.47.61.03221650比较例8A300146,47.61.03267067对实施例1和比较例16得到的经皮吸收贴剂，就芬太尼结晶析出的有无、皮肤刺激性、黏着情况以及粘合剂在皮肤上的残留情况进行测定，结果列于表2中。格拉司琼的结晶析出将制得的经皮吸收贴剂在室温下放置72小时后，肉眼观察格拉司琼的结晶析出情况。皮肤刺激性试验将制得的经皮吸收贴剂切成直径2.0cm的圆形贴片，贴付于4名志愿者的手臂上部内侧，24小时后剥离贴片，按下记标准采点，将所得点数取平均值后，评价贴剂的皮肤刺激性强度。0点无红斑。l点非常轻微的红斑。2点很清楚的红斑3点中等程度的红斑。4点高度的红斑皮肤粘合性及残留试验皮肤剌激性试验中，将经皮吸收贴片剥离时，肉眼观察贴剂的皮肤黏着力和贴片在皮肤上的残留情况。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>比较例2中的粘合剂密实地粘附于皮肤，无法再剥离。另外，粘附于皮肤的粘合剂只能用肥皂洗脱，故无法评价皮肤刺激性。此外，对实施例1和比较例16得到的经皮吸收贴剂，按下述方法进行药物经皮吸收试验，结果列于表3。药物经皮吸收性试验将人的皮肤夹于带有循环水的Fmnz扩散池上，水温控制在37GC，真皮层一侧的接受液为水PEG400=70:30的混合液，经皮吸收贴剂贴于皮肤的角质层一侧，在搅拌的情况下进行72小时的药物透过试验。12小时、24小时、48小时和72小时后取出接受液体，用高效液相色谱测定药物的浓度，求得格拉司琼的累积透过量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本发明提供一种皮肤刺激性小、黏着性能适宜，格拉司琼以溶解状态存在而不析出结晶、能够长时间适量经皮给药的格拉司琼经皮吸收贴剂及制备方法。权利要求1.一种经皮吸收骨架型贴剂，其特征在于，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸2-乙基己酯60～70重量％和乙烯基吡咯烷酮40～30重量％的共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100∶5～20∶1～10∶5～10组成的经皮吸收制剂层。2.—种经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其为权利要求l中记载的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，(1)将氢氧化钠加入到过量的甲醇中溶解分散后，加入盐酸格拉司琼溶解，再加入丙酮或四氢呋喃混合均匀后得到药物溶液的第1步制备工程；(2)在丙烯酸2-乙基己酯60~70重量％和乙烯基吡咯烷酮4030重量%的共聚物粘合剂溶媒溶液中，加入肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和上述第1步制备工程得到的药物溶液，混合均匀后得到经皮吸收制剂溶液的第2步制备工程；(3)将第2步制备工程中得到的经皮吸收制剂溶液涂布于对药物没有透过性的背衬层的一个面上进行干燥的第3步制备工程。3.根据权利要求2所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，氢氧化钠的添加量为盐酸格拉司琼的0.91.2倍当量。4.根据权利要求2或3所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，在100重量份的甲醇溶液中，氢氧化钠水溶液(浓度为30-60重量%)的添加量为1~3重量份。5.根据权利要求2、3或4所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，在100重量份的甲醇溶液中，丙酮或四氢呋喃的添加量为3080重量份。6.根据权利要求2、3、4或5所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，粘合剂溶媒为醋酸乙酯。全文摘要本发明提供一种皮肤刺激性小、黏着性能适宜，而且格拉司琼以溶解状态存在而不析出结晶、能够长时间适量经皮给药的格拉司琼经皮吸收贴剂及制备方法。所述经皮吸收骨架型贴剂的特征在于，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸2-乙基己酯60～70重量％和乙烯基吡咯烷酮40～30重量％的共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100∶5～20∶1～10∶5～10组成的经皮吸收制剂层。文档编号A61K9/70GK101455650SQ200810183399公开日2009年6月17日申请日期2008年12月8日优先权日2007年12月6日发明者权英淑,神山文男申请人:考司美德制药株式会社