专利名称：氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法
技术领域：
本发明属于药品制剂领域，具体涉及喹诺酮类抗生素药物氟罗沙星的冻干 乳剂及其制备方法。
背景技术：
氟罗沙星为喹诺酮类抗菌药，其化学名称为6， 8-二氟-l-(2-氟乙基)-l， 4-二氢-7- (4-甲基-l-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18N303F3。对革兰 阴性菌，包括大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌、副伤寒沙门 菌、志贺菌属、阴沟肠杆菌、产期肠杆菌、枸橼酸菌属、粘质沙雷菌、铜绿假 单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、莫拉卡他菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟 菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血链球菌等革兰阳性球菌亦有中 等抗菌作用。主要是通过抑制细菌的DNA旋转酶而起杀菌作用。氟罗沙星上市制剂有注射液和冻干品，其制备方法都是加入乳酸、醋酸等 使氟罗沙星溶解，通过灭菌或冻干制得，长期贮存，溶液颜色变黄，pH值变 化很大，而且乳酸、醋酸对人体剌激性很大。发明内容本发明的目的在于研制和提供一种性质稳定、毒副作用小、人体耐受性好 且可采用现有技术工业化生产的氟罗沙星冻干乳剂，该项发明先将氟罗沙星制 成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出， 减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其 理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。本发明的另一目的是提供了氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其制备工序简 单，均采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量保持稳定， 为广大患者提供更安全、稳定、有效的冻干乳剂。剂的组分含量(以重量份计)为:氟罗沙星0.1 0.4份乳化剂0.3-10份冻干支持剂0.1 4份稳定剂0.05-0.2份等涨剂0.05~0.2份抗氧剂0.02~0.05份pH值调节剂适量(例如0~0.5份)其中稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或 几种。上述所述的乳化剂，可以选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20~80、 Poloxamer188、乙酸单甘油酯、胆固醇、 聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种的混合物。 上述所述的等涨剂，优选为甘油。上述所述的抗氧剂，例如可以选自维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、 a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或几种的混合物。上述所述的pH值调节剂，可以选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷 酸盐、枸橼酸中的一种或几种。其中pH值调节剂用量，是调pH值至4 6之 间。上述所述的冻干支持剂，可以选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖 醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯垸酮中的一种或几种的混合物。冻 干支持剂如甘露醇、海藻糖等，随乳剂的冻结和结晶的生长，逐渐浓缩，并分 布在乳滴的周围，阻止乳滴的融合；可以抑制冰晶的生长，从而减少冰晶对乳 滴的损伤；可以提高乳剂的玻璃化转变温度，并在一定的降温速率下，使乳剂 实现部分玻璃化，避免了晶态固化，减少了在通常的平衡冻结方法中由于冰晶 生长而引起的各种损伤；在乳剂冻结过程中，保护剂使溶液的粘性增加，从而 弱化了水的结晶过程，达到了保护的目的。本发明还提供一种上述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤(1) 将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；(2) 将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4 6之 间，形成水相；(3) 将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；(4) 加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。 作为优选地，本发明提供的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，优选步骤如下(1) 将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；(2) 将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH 值至4 6之间，构成水相；(3) 将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁 搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液， 减压去除有机溶剂；(4) 加入冻干保护剂，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。 其中，所述有机溶剂，例如可以选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿中的一种或几种混合物。本发明的氟罗沙星冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散 的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了 对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性 质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。具体地说，具有以下优 点1、 该冻干乳剂毒性低，降低了对人体的毒副作用，对人体刺激性小，保 证了用药安全，提高了机体耐受性。2、 该冻干乳剂稳定性良好，长期存放稳定，增加人体用药安全性，可提 高药物的治疗指数。3、 该冻干乳剂为干燥固体粉末，保证制品在贮藏及运输过程中的稳定性， 延长了产品的有效期，提高了药品的质量。4、 该冻干乳剂制备工艺简单，产品质量稳定，便于工业化生产。5、 制得的冻干乳剂按需要量加水，震荡后即复原成乳剂，可注射给药。
具体实施方式
实施例1氟罗沙星100g大豆卵磷脂，g甘露醇100g油酸50g甘油50g维生素E20g枸櫞酸5g注射用水2000ml制备工艺(1 )将100g氟罗沙星和20g维生素E溶于适量的氯仿中，加入1000g大豆卵 磷脂混合均匀，构成油相；(2) 将50g油酸、50g甘油溶入适量注射用水中，用枸櫞酸溶液调pH值至5.1 ， 构成水相；(3) 将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁 搅拌器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液， 减压去除有机溶剂；(4) 加入1000g甘露醇，经冷冻干燥去除水分，得到干燥的氟罗沙星冻干乳 剂。实施例2氟罗沙星 200g胆固醇 2000g葡萄糖 lOOOg脱氧胆酸钠 100g甘油 100g维生素C 30g磷酸二氢钠 12g氟罗沙星，g聚山梨酯805000g蔗糖3000g胆酸150g甘油150g无水亚硫酸钠40g盐酸20g注射用水6000ml制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。实施例4氟罗沙星400gPoloxamer18810000g乳糖4000g脱氧胆酸，g甘油，g维生素E50g醋酸钠100g注射用水8000ml制备工艺按实施例1制得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。实施例5质量研究 将本发明实施例1~4中制备的氟罗沙星冻干乳剂进行稳定性试验考察，在 高温60'C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在 高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验24个月，各项检 测指标没有明显变化。数据结果如表1-3表l影响因素结果时间样品 性状酸度澄明度有关物质(％)含量(％)实例1 类白色块状物5.1符合规定0.3299.9实例2 类白色块状物 o天 实例3 类A色块状物4.9 5.0符合规定 符合规定0.31 0.3299.5 跳4实例4 类内色块状物5.2符合规定0.34101.1实例1 类白色块状物 10天 实例2 类A色块状物 高温 。皿 实例3 类A色块状物 60°C 实例4 类白色块状物5.0 4.9 5.1符合规定 符合规定 符合规定 符合规定0.33 0.33 0.32 0.3499.8 99.5 100.3 101.0实例1 类白色块状物 "《 实例2 类白色块状物 光戸 " 实例3 类白色块状物 4500Lx 实例4 类白色块状物5.0符合规定0.3299.74.9符合规定0.3099.64.9 5.1符合规定 符合规定0.33 0.33跳3 101.2表2加速试验结果时 样品 间性状酸度澄明度有关物质(％)含量(％)实例1类白色块状物5.1符合规定0.3299.91 实例2类白色块状物4.9符合规定0.3299.5月 实例3类白色块状物5.0符合规定0.33100.3实例4类白色块状物5.1符合规定0.34101.2实例1类白色块状物5.0符合规定0.3399.82 实例2类白色块状物5.0符合规定0.3499.6月 实例3类白色块状物4.9符合规定0.34跳2实例4类白色块状物5.1符合规定0.3310.1实例1类白色块状物5.1符合规定0.3399.73 实例2类白色块状物4.9符合规定0.3599.4月 实例3类白色块状物5.0符合规定0.34跳l实例4类白色块状物5.2符合规定0.34101.06 实例1类A色块状物5.0符合规定0.3599.6月 实例2类A色块状物4.9符合规定0.3599.3实例3 实例4类白色块状物 类白色块状物5.0 5.0符合规定 符合规定0.36 0.36100.2 101.0表3 长期试验结果时 间样品性状酸度澄明度有关物质(％)含量 (%)实例1类白色块状物5.1符合规定0.32100.03实例2类白色块状物5.0符合规定0.3199.6月实例3类白色块状物"符合规定0.31100.2实例4类白色块状物5.2符合规定0.35101.2实例1类白色块状物5.0符合规定0.3399.96实例2类ft色块状物4.9符合规定0.3299.5月实例3类A色块状物5.0符合规定0.33跳1实例4类白色块状物5.1符合规定0.34101.1实例1类A色块状物4.9符合规定0.3499.89实例2类白色块状物4.9符合规定0.3399.4月实例3类白色块状物5.1符合规定0.33100.0实例4类白色块状物5.0符合规定0.35101.0实例1类白色块状物5.0符合规定0.3499.712实例2类白色块状物5.1符合规定0.3499.3月实例3类白色块状物4.9符合规定0.35訓.l实例4类白色块状物5.1符合规定0.35訓.9实例1类白色块状物5,0符合规定0.3599.618实例2类白色块状物4.9符合规定0.3699.3月实例3类白色块状物4.9符合规定0.36100.0实例4类白色块状物5.0符合规定0.36100.8由以上数据结果可以看出，本发明制得的样品质量符合标准要求，而且影响因素10天、加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量 标准，说明了本发明制备的样品质量稳定性很好。实施例6安全性试验 异常毒性检査依据2005年版药典附录XI C异常毒性检查法，将本发明 制备的样品用氯化钠溶液稀释成一定浓度的供试品溶液，注入符合试验要求的 小鼠体内，结果小鼠在48小时内均没有死亡现象，说明本品异常毒性符合规热源检查依据2005版药典附录XI D热源法进行检査，结果符合规定。 实施例7配伍试验将本发明实施例1~4中制备的左卡尼汀冻干乳剂和上市销售的左卡尼汀注 射液，分别与5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液进行配伍试验，8小时候 后观察，结果本发明制备的冻干乳剂配伍后均为乳白色的澄明液体，pH值几 乎没有明显变化；而上市销售的左卡尼汀注射液配伍后有不溶性絮状物产生， 可见异物不合格，严重影响了用药安全。根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅 仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本 发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于由如下重量份的组分制成氟罗沙星0.1～0.4份，乳化剂0.3～10份，冻干支持剂0.1～4份，稳定剂0.05～0.2份，等涨剂0.05～0.2份，抗氧剂0.02～0.05份，pH值调节剂适量，其中所述的稳定剂选自油酸、亚油酸、胆酸、脱氧胆酸及脱氧胆酸钠中的一种或两种以上的混合物。
2、 根据权利要求1所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的乳化剂选自大豆 卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、聚山梨酯20-80、 Poloxamer 188、乙酸单甘油酯、胆固醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯 中的一种或两种以上的混合物。
3、 根据权利要求1_2所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的冻干支持剂 选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐、聚 乙烯吡咯垸酮中的一种或两种以上的混合物。
4、 根据权利要求1—3所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的等涨'剂为甘 油。
5、 根据权利要求1_4所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的抗氧剂选自 维生素E、无水亚硫酸钠、维生素C、 a-生育酚、a-醋酸生育酚中的一种或两种 以上的混合物。
6、 根据权利要求l一5所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于所述的pH值调节剂 选自盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸盐、枸橼酸中的一种或两种以上的 混合物。
7、 根据权利要求1—6所述的氟罗沙星冻干乳剂，其特征在于pH值调节剂用量是 调pH值至4 6之间。
8、 上述任一项权利要求所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤(1) 将氟罗沙星、乳化剂溶于有机溶剂中，形成油相；(2) 将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶于水中，用pH值调节剂调pH值至4 6之间， 形成水相；(3) 将油相加入水相中制成细微分散的乳液后，去除有机溶剂；(4) 加入冻干支持剂，冷冻干燥，即得干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
9、 根据权利要求8所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其包括如下步骤(1) 将氟罗沙星溶于适量的有机溶剂中，加入乳化剂混合均匀，构成油相；(2) 将稳定剂、等涨剂、抗氧剂溶入适量注射用水中，用pH值调节剂调pH值至 4~6之间，构成水相；(3) 将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，用组织捣碎机、磁力搅拌器或电磁搅拌 器制得初乳，再通过高压匀质机将乳液反复匀化，得到细微分散的乳液，减压i除 有机溶剂；(4) 加入冻干支持剂，经冷冻干燥去除水分，即得到干燥的氟罗沙星冻干乳剂。
10、 根据权利要求8 — 9所述的氟罗沙星冻干乳剂的制备方法，其特征在于所述的 有机溶剂选自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或或两种以上的混 合物。
全文摘要
本发明公开了一种氟罗沙星的冻干乳剂及其生产方法，通过先将氟罗沙星制成细分散的乳液，再将其冻干，增加了氟罗沙星的水溶性，阻止药物聚集析出，减少了对人体的刺激性，防止了氟罗沙星在溶液型注射剂中的氧化水解，使其理化性质更加稳定，且具有长期稳定、便于贮藏运输等优点。
文档编号A61K9/107GK101612120SQ20081018321
公开日2009年12月30日 申请日期2008年12月16日 优先权日2008年12月16日
发明者民 邱 申请人:海南美大制药有限公司