可乐定制剂的制作方法

专利名称：可乐定制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及缓解交感神经维持的外周神经病疼痛综合症，具体地说，本发明涉及含有可乐定的一组凝胶组合物的应用。
急性或慢性交感神经维持的外周神经病疼痛综合症包括疼痛性糖尿病性神经病(PDN)、带状疱疹后神经痛(PHN)、复合性局部疼痛综合症(CRPS)和慢性非恶性类的神经病疼痛综合症。典型的患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的患者表现出非刺激依赖性(进行性)疼痛和刺激依赖性疼痛(痛觉过敏)。
对这些疼痛的常规处理方法包括口服三环类抗抑郁剂、抗癫痫剂和其它各种治疗神经病的药物。在以前曾尝试用肾上腺素能化合物，例如可乐定，或酚妥拉明治疗交感神经维持的外周神经病疼痛综合症。
具体地说，可乐定是一种强效的α2-肾上腺素不完全激动剂，主要用于治疗高血压(Jarrrott等.，“可乐定对其作用特性、部位和机理的理解”Clin.Exp.pharm.physiol.,14,471-479(1987))。这种药物刺激血管运动中枢的α2-肾上腺素受体，引起中枢神经系统中释放的交感神经传出减少。心输出量和外周血管阻力降低，引起血压降低。但在较高浓度时，该药物通过活化血管平滑肌中突触后受体引起血管收缩。然而，这种药物的显著优点被一些令人讨厌的副作用(包括口干燥感和令人气馁的头晕)所抵销。因此，必须在小范围治疗中控制可乐定的血浆浓度。
据报道，可乐定及其相关的α2-肾上腺素激动剂能够缓解动物模型的感觉损伤。参见Yaksh,T.L.,“缓解脊柱感觉损伤过程的脊柱肾上腺素系统药理学”Pharmacol.Biochem.Behav.,22,845-858(1985)；和Nakamura等.，“可乐定的外周镇痛作用通过释放内源性脑啡肽类物质介导”，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmaco.,146,223-228(1988)。据报道在临床研究中，单剂量硬膜外给予可乐定能够减轻术后疼痛(Mendez等.，“剖腹产术后的硬膜外可乐定镇痛作用”Anesthesiology,73,848-852(1990))、肿瘤疼痛(Eisenach等“硬膜外给予可乐定对顽固性癌症疼痛(Ⅰ期)的止痛作用”，Anesthesiology,71,647-552(1989))，和由蛛网膜炎引起的疼痛(Glynn等，“在患有慢性非癌症疼痛的患者中硬膜外吗啡和硬膜外可乐定之间的双盲法止痛比较”，疼痛，34,123-128(1998))。
在对照实验中，对40例患有带状疱疹后神经痛的患者口服单剂量的0.2毫克(mg)可乐定，同服用安慰剂或120mg可待因相比，前者减轻疼痛比后者强；但在可乐定达到峰值时，除产生适度的镇痛作用外，还引起令人讨厌的镇静和头晕现象(Max等.，“缓解带状疱疹后神经痛的药物副作用和镇痛作用的关系可乐定、可待因、布洛芬和安慰剂的单剂量研究”，Clin.Pharm.Ther.,43,363-371(1988))。
为了减轻疼痛，allodynia和痛觉过敏，曾经尝试应用含有可乐定的透皮贴片，可是，其效果仅仅局限于贴片下面的皮肤区域。痛觉过敏的定义为刺激-反应功能的左移，例如疼痛阈值的降低，或者对高阈值疼痛的增加，或者这两种现象兼有。当机械或热刺激的疼痛阈值降低时，轻轻地撞击皮肤就可能引起疼痛，这种现象有时被称为allodynia。
例如Davis等人在“对患有交感神经维持的疼痛的患者中局部应用可乐定以减轻痛觉过敏”，疼痛(Pain),47,309-318(1991)中报道透皮贴片中释放的可乐定减轻交感神经维持的痛觉过敏仅仅局限于贴片附近的皮肤区域。类似地报道可见于美国专利US5,447,947中，Campbell描述到使用每天释放0.2mg和0.3mg体剂量的可乐定的透皮贴片以减轻痛觉过敏(例如30mg/平方厘米贴片/天)，但减轻区域一般只限于贴片部位或其附近的皮肤区域，同时还观察到在贴片部位周围产生皮肤刺激现象和其他副作用。
在安慰剂对照的交叉疼痛试验中，对患有疼痛性糖尿病性神经痛的患者使用可乐定透皮贴片时，处理组之间没有观察到统计学上的显著差异。参见Zeigler等.，“在疼痛性糖尿病性神经病中透皮可乐定和安慰剂的比较”，疼痛Pain,48,403-408(1992)。在随访性安慰剂对照疼痛研究中，对患有疼痛性糖尿病性神经病的病人，强化两期受益登记方案评价透皮可乐定贴片(参见Byas-Smith等，“在疼痛性糖尿病性神经病中强化两期受益登记方案，透皮可乐定和安慰剂的比较”，疼痛(Pain),60,267-274(1995)。在完成最初治疗过程的41例病人中，只有12例病人(29％)被认为是可乐定反应者。再将这12例可乐定反应者进行第二次强化安慰剂对照实验，并给予最高可乐定剂量的所用透皮贴片。同安慰剂相比，疼痛减轻不是非常明显，尽管其具有统计学上显著差异(p＜0.015)。
基于上述研究，看来在疼痛部位需要相对较高浓度的可乐定。但不幸的是，对于所用剂型，增加可乐定浓度，要产生不希望见到的全身副作用。可乐定是一种可取的强效镇痛药，但其治疗指数确很窄。
因此，对于交感神经维持的外周神经病疼痛综合症，可取的治疗应该是局部应用可乐定组合物，即使可乐定分布到整个疼痛区域，在疼痛部位释放理想的高浓度，同时只产生最小量的全身浓度。
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种药物或药物组合物，它直接把治疗有效量的可乐定释放至患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的病人的受累区域，但避免了全身副作用。
为了完成本发明的目的，本发明采用以下实施方案含有可乐定的局部用水凝胶组合物可以适当减轻交感神经维持的外周神经病疼痛。采用疼痛减轻量的含有可乐定和可药用水-胶凝剂的水凝胶，对患有交感神经维持的外周神经病疼痛的病人的受累区域局部给药，能够减轻交感神经维持的外周神经病疼痛。
该水凝胶具有生理学上可耐受的pH值。在该凝胶中，可乐定的含量为凝胶重量的约0.01-0.5％重量。对于优选的凝胶，可乐定的含量为凝胶重量的约0.01-0.075％重量。
优选胶凝剂为聚羧乙烯制剂(carbomer)、甘油聚丙烯酸酯或其混合物。胶凝剂还可以提供增湿、皮肤湿润作用。还可以作为防腐剂、局部镇痛剂和皮肤增湿剂。
为了达到疼痛减轻的效果，可乐定局部理想用量的优选为约2mg-6mg/天。
对于患有交感神经维持的外周神经病综合症，例如糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛和类似于外周神经病疼痛的综合症的患者，可以把局部使用的可乐定凝胶应用或涂敷在整个受累区域。另外，这些局部用可乐定凝胶能够直接把相对高含量的可乐定释放至受累区域，并且把进入到血药循环的可乐定总量限制到能够避免或者至少能够最大限度地降低全身副作用的水平。
附图简要描述在附图中，

图1表示按照本发明的局部给药方案，把含有0.1％可乐定的水凝胶以单位剂量应用，提供大约3mg-6mg/天的可乐定每日总剂量后，得到的可乐定血浆浓度，浓度单位是纳克/毫升。
为了进一步解释本发明，以下将结合优选实施方案详细描述之。
本文所用的术语“可乐定”指N-(2,6-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺，包括其可药用盐，例如其盐酸盐。
本文所用的术语“可药用”指不是已知的皮肤刺激剂或致敏剂，并且这些成分没有被食品和药物管理局(Food and Drug Administration)禁止或限制局部用于皮肤的那些成分。
本文所用的术语“凝胶”指粘性的水组合物，其优选含有至少占凝胶总重量约90％重量的水和足够量的可药用水凝胶剂，从而使粘弹性组合物具有触变粘性。
本发明制备了含有可乐定的凝胶，它直接把可乐定释放至整个受累区域，所用可乐定的浓度比现有技术记载的剂型浓度更高，从而对于更多的患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的病人来讲，能够达到强烈缓解疼痛的作用。
对于治疗交感神经维持的外周神经病疼痛综合症，下列因素在开发局部用凝胶制剂中是显著的1、疼痛区域随着治疗而变化，例如疼痛性糖尿病性神经病可能涉及一只或两只脚、或脚和手、或脚、小腿和手。因此，根据涉及的区域不同，为了有相应量的凝胶覆盖受累区域，总剂量也需要变化。如果使用的可乐定太多，可乐定的全身浓度会升高到适合抗高血压治疗的水平，从而引起限制治疗的副作用。对于正常血压的人来说，这些副作用包括头晕、镇静、口干、心动过缓和低血压。因此，为了避免产生高的可乐定全身血浆浓度，本发明的制剂和给药方法将平衡用药量(浓度和总量)和治疗区域面积。
2、另一个因素是各个个体的疼痛感觉和治疗反应的不同。对于那些疼痛耐受阈值较高的病人，必须应用足够的高剂量。这些病人不可能对经口服或贴片给药允许量的全身浓度有反应。
3、必须具有合适的凝胶载体以便于给药、便于药物溶解和稳定，以及提供合适的药物浓度和pH值，以提供具有为有效局部释放和生物利用度所需热力学活性所必须的非离子浓度。
在本发明的有效局部用可乐定水凝胶组合物含有下列成分成分浓度(％w/w)可乐定盐酸盐0.01-0.5水胶凝剂0.1-2防腐剂 0.1-2局部麻醉剂 0-5皮肤增湿剂 0-5pH调节剂适量使最终pH为7.5-8.5
USP纯净水 加至100％以治疗有效量应用的可乐定，优选使用可乐定碱的形式。可乐定的实际浓度可以变化，这取决于所治疗的疼痛综合症的特性和严重程度以及给药的目的是为了治疗还是预防。优选地，对于需要治疗的病人在局部用药治疗时，其吸收的可乐定每日总量产生不高于约0.2纳克/毫升的血浆浓度以避免产生全身副作用。
本发明的局部用可乐定凝胶含有占凝胶总重量的至少约0.01％重量的可乐定。按凝胶的重量计，可乐定的含量优选约0.01-0.5％重量、更优选约0.01-0.25％重量、最优选0.01-0.075％重量。
可药用水胶凝剂优选为聚羧乙烯制剂、甘油聚丙烯酸酯或其混合物。聚羧乙烯制剂是一系列水胶凝共聚物由丙烯酸和烯丙基醚交联而成；所述烯丙基醚为季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚，其各种粘度的试剂被俄亥俄克利夫兰的B.F.Goodrich公司以商品名CARBOPOL出售。特别优选的是CARBOPOL980。甘油聚丙烯酸酯是甘油和聚丙烯酸的酯，其各种粘度级试剂被西班牙巴塞罗那的Hispano Quimica S.A.，以水凝胶形式出售，商品名为HISPAGE。当把聚羧乙烯制剂和甘油聚丙烯酸酯组合用作水凝胶剂时，所述甘油聚丙烯酸酯优选所用水胶凝剂总量的较小比例。如果应用甘油聚丙烯酸酯，其还有皮肤增湿作用。
当选择把水胶凝剂和可乐定与水混合时，该水胶凝剂赋予局部凝胶合适的粘度、触变稠度。优选地，该凝胶含有至少占其总重量85％重量的水，更优选95％重量的水。根据所需要的凝胶粘度，胶凝剂的用量可以变化。优选地，按凝胶的总重量计，水胶凝剂的含量为优选约0.1-2％重量、更优选约0.5-1.5％重量、最优选不高于1％重量。
已知对于患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的病人，特别是具有糖尿病型神经受累的糖尿病患者，其皮肤容易干燥。照惯例，这样的病人一般在其皮肤上使用皮肤增湿产品。在本发明的局部凝胶中，含有的水胶凝剂还通过维持感染部位的湿度提供皮肤增湿作用，而不妨碍可乐定的疼痛减轻作用，因此最低限度地需要应用另外的皮肤增湿产品。
优选地，在不防碍可乐定的疼痛减轻作用的条件下，本发明的凝胶还可以含有具有皮肤增湿或抗刺激特性的、增补的水溶性皮肤增湿辅料。皮肤增湿剂的例子包括，但不限于每分子含有2-6个碳原子的多羟基醇，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇和具有2-10个甘油单位的聚甘油等。按凝胶的总重量计，皮肤增湿剂的含量变化范围为约0.1-5％、优选约0.5-3％重量。
当用碱中和时，聚羧乙烯聚合物制剂(carbomer polymers)的水溶液形成凝胶。用于促进聚羧乙烯制剂，例如CARBOPOL系列的聚合物胶凝化的水溶性碱包括例如无机碱，如氢氧化钠水溶液，和有机碱，例如在烷基链或烷醇基团上具有1-4个碳原子的烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺等。本发明优选的无机碱为氢氧化钠，优选的有机碱为单乙醇胺或三乙醇胺。
在水溶液中，凝胶组合物的药用有效组份可乐定盐酸盐本身是酸性的，因此为了促进聚羧乙烯制剂的胶凝化，一般需要一些碱来中和。在pH值约等于8时，局部可乐定凝胶即可含有盐酸盐形式又可含有游离碱形式的可乐定。
可以加入有效量的防腐剂用于在凝胶储存期间抑制例如细菌、酵母菌和霉菌等微生物的生长。可以用能防止微生物污染该产品的任何常规防腐剂，只要这些防腐剂是药学上可接受的、不与可乐定起反应和对皮肤无刺激或无致敏作用即可。优选的防腐剂为抗微生物的芳香醇，例如苯甲醇、苯氧基乙醇和苯乙醇等，还有通常被称为paraben的对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯和丁基酯等及其混合物，但并不限于此。特别优选的防腐剂为苯甲醇和苯氧基乙醇。防腐剂的用量优选不高于凝胶总重量的2％重量比。
任选地，还可以含有局部麻醉剂，优选水溶性麻醉剂，例如利多卡因等。如果含有麻醉剂，则其含量变化范围约为0.1-5％。
凝胶的pH值可以是生理学耐受的范围约4-9、优选约4-8.5、最优选约7.5-8.25。此处所用的术语“生理学耐受的”指对皮肤没有刺激作用的凝胶介质。
可以应用任何合适方法调节水凝胶的pH值。优选地，把氢氧化钠(NaOH)以浓水溶液形式(10-20％重量浓度)加入到含有水胶凝剂的水载体中，使最终pH值达到所需要的值。当应用聚羧乙烯制剂时，按照聚羧乙烯制剂生产商推荐用于溶解和中和聚羧乙烯制剂的方法，随着凝胶中的聚羧乙烯制剂被例如NaOH或三乙醇胺的碱中和时，一般，凝胶粘度也增加。
上面列出的各成分可以以任何顺序和方式同可乐定组合，产生出预期稠度和pH值的单相水凝胶，并使可乐定溶解于其中，甚至基本上分布或分散在其中。
制备这样凝胶的一个优选方法包括把可乐定和一部分水混合制备得到可乐定水溶液，然后把胶凝剂溶解于其中，然后可以加入防腐剂和任意剩余的任选成分(例如局部麻醉剂和皮肤增湿辅料)，再根据需要加入pH调节剂调节混合物的pH值，以便同时形成具有预期粘度和pH值的凝胶。
另一种制备这样凝胶的方法包括按照制造商的说明，把胶凝剂溶解于一部分水中，制备水胶凝剂水溶液(此后称该溶液为“A部分”)，优选地，把胶凝剂溶解在纯净水例如蒸馏水中；可以制备成含有可乐定和防腐剂、局部麻醉剂和皮肤增湿剂(如果存在)的独立的“B部分”水溶液；然后把A部分和B部分混合，按照需要加入pH调节剂调节混合物的pH值以便同时形成具有预期粘度和pH值的凝胶。
或者，可乐定、防腐剂和其余任选成分(例如局部麻醉剂和皮肤湿润剂)可以单独或共同存在于A部分或B部分中。
优选地，该凝胶被包装在任何标有用途的容器中，其中它可以从例如可挤压管或注射器中直接被挤压至或被注射至受累区域。这样盛装的凝胶体积方便地和优选地为预定单位剂量，例如单个每日剂量、或者两或三个单日剂量等，以便有助于把预先控制的剂量给药至患者的疼痛受累区域。该包装开始时可以被密封，在使用时才打开。如果高于一个单位的剂量，优选通过合适的封闭方式把包装重新密封。
优选的包装为一种容器，例如瓶子等，它装有泵分散器，在开动时能够释放预先定量的标准单位剂量。
本发明另一个优选包装是含有预定单独单位剂量的不透湿气的包装。该包装在开始时为密封的，使用时可在预定的或计划的部位通过撕裂或切开等方式打开，然后可用手挤压包装，这样，内容物可以按照需要直接给药。
在单位剂量可乐定的含量约为0.05-3.5毫克(mg)、更优选约0.15-0.6mg、最优选0.3-0.5mg。这样单位剂量可以在一天中以预定的间隔，每天给药1-4次，并按照需要给药一段时间。这样每日的可乐定总给药剂量为约0.1至不高于约6mg。
本发明优选的给药方式是应用单位剂量的凝胶把剂量约0.3mg的可乐定每天向受累的疼痛区域给药1-4次。本领域技术人员应该理解前述的剂量是举例性的，可以应用更高或更低的剂量，而不会偏离本发明的实质范围。
理想的是，本发明的局部使用的可乐定凝胶，是以预定的高浓度给药至疼痛部位，并被分散到整个受累的疼痛区域，同时产生最低的全身浓度。通过改变凝胶中可乐定的浓度，以及改变凝胶的每天应用次数，达到上述目的，提供治疗上的有效量，同时最大限度地缩小全身作用的可能性。可以通过把凝胶涂敷于皮肤然后进行摩擦，更直接把局部可乐定凝胶应用至受累区域。
为了描述可乐定凝胶应用的药代动力学，进行了两个初步的研究。在第一个研究中，把单个2mg剂量的可乐定凝胶应用于正常血压志愿者的皮肤，应用检测限度为0.025纳克/毫升(ng/ml)的气相/质谱分析测定可乐定的血浆浓度。在此剂量下，所有可乐定的血浆浓度均低于该检测限。在第二个研究中，应用7.5mg的每日剂量。除了能够产生可测量的血浆浓度外，每天7.5mg可乐定的剂量产生副作用，这样经7天后，由于无法忍受的副作用，志愿者在未到期时就中断服药。中断治疗后，计算出可乐定血浆浓度的半衰期为39-80小时，这表明从组织结合部位到血液的吸收延长。
下面的实施例2描述了第三个药代动力学研究实验，对每日3mg和6mg可乐定的局部用药剂量进行了比较，发现其平均血浆浓度均不高于约0.2纳克/ml，如图1所示。没有观察到副作用。
据发现，可乐定的局部用药对下列两种交感神经维持的外周神经病疼痛综合症具有特别的镇痛作用带状疱疹后神经痛和疼痛性糖尿病性神经病。对患有这些疼痛综合症的小规模试验显示应用剂量约2-5mg/天的可乐定时能够产生有效的减轻疼痛。尽管可乐定剂量高于5mg/天时也能够发现有镇痛活性，但更高的剂量并没有带来镇痛作用的明显增强，反而使可乐定相关全身副作用发生的频率和严重性增加。
据发现把含有0.05-0.1％重量可乐定的局部可乐定凝胶制剂涂敷于下肢的皮肤上时，例如在脚或腿区域每日用药1-3次，则全身可乐定的血浆浓度低于抗高血压治疗所需要的浓度，或者在抗高血压治疗所需浓度的下限。有利地，这些局部用可乐定凝胶能够就地提供必需量的可乐定浓度用于疼痛减轻，或者这些局部用可乐定凝胶，能够使病人有机会把必需的浓度应用到身体大面积疼痛的区域，例如在糖尿病性神经病患者的双脚、糖尿病病人的双脚、小腿和手/手指，或者应用于带状疱疹神经痛患者的胸部或背部的大面积区域。
下列实施例进一步举例说明本发明，这些实施例不是用于限制本发明的范围。
实施例1制备具有下列配方的1千克(kg)量的凝胶
组份％(w/w)克数可乐定盐酸盐USP 0.050.5苯甲醇NF1 10聚羧乙烯制剂* 0.5 5氢氧化钠NF 适量(10％水溶液)调节至pH8纯净水USP至100％适量 适量至1kg*注Carbopol 980 NF,BF.Goodrich Corporation应用螺旋桨式搅拌器(Lightnin搅拌器)，搅拌总水含量约80％的溶液约5分钟，或者搅拌至均相，制备可乐定水溶液。继续维持涡动搅拌，把聚羧乙烯制剂(carbomer)加入到可乐定水溶液的涡流中，然后连续搅拌使其溶解，得到均匀的稀薄的透明液体分散液。把苯甲醇加入到液体分散液中，维持搅拌至少10分钟。
测定混合物的pH值，然后加入氢氧化钠水溶液，混合约15-30分钟调节pH并使其胶凝化。在该步骤中，应用桨式搅拌器(Hobart混合器)搅拌分散液。按照最终凝胶产品的需要调节pH和水含量。
在此期间，pH的变化范围约7.8-8.2，如果必须，可以加入盐酸水溶液(10％)NF将pH调节至8。
应用同样的步骤制备含有0.1％可乐定的局部用凝胶。
实施例2药代动力学研究进行如下以含有0.1％重量可乐定盐酸盐的局部用凝胶形式，每日局部给药可乐定3mg-6mg后，比较吸收和其它药代动力学特性。进行该研究时，模仿患有疼痛性糖尿病性神经病的脚和腿真实地应用局部用可乐定凝胶。然而，为了此研究，选择没有功效结果的正常无疼痛成年人志愿者共8例，他们应该符合下列标准属于本研究之内需符合的条件1、年龄在18岁或18岁以上；2、收缩压为100-140mmHg；舒张压为60-90mmHg；脉搏大于50次/分钟；
3、筛选时提供书面同意证明；4、大量抽取血样的当天(每次处理的第一天)不接触咖啡因；如果有下列情况之一者，排除在本研究之外本研究排除标准1、已知对可乐定过敏者或高血压病人；2、皮肤完整性有变化，包括但不限于皮肤损伤、皮肤擦伤或任何在指定用药部位影响皮肤完整性或结构的疾病；3、已知怀孕或被怀疑怀孕者；4、临床实验室测试筛选(血液学、血化学和尿分析)得到的结果不正常；5、在开始研究的一个星期内，以任何给药途径服用任何药物(服用口服避孕药的患者可以继续服用)；如果把局部用产品(包括但不限于膏霜、软膏、洗剂和凝胶)用于指定的给药部位者，在研究开始之前的两天内需要进一步限制使用；6、存在严重疾病或严重疾病史；7、参加另一个药物研究或者在最后一个月应用任何含有可乐定的产品；8、抽烟或服用违禁药物史；9、任何原因的贫血。
按照非盲法随机化交叉方案设计实验，比较两个可乐定剂量组(3mg/天和6mg/天)，评价在假设局部用可乐定，对皮肤非特异性结合部位形成储藏时，组织饱和是否与剂量性相关。该方案包括下列六个临床研究期(1)筛选期 实验出，在早晨记录基本生命指征(血压、脉搏、温度)。
(2)进行第一次14天局部用可乐定应用期(研究的第1-14天)在使用局部用可乐定凝胶的第1天，早晨记录生命指征，在早晨和下午，抽取血样，用可乐定灵敏性为0.025ng/ml的气相/质谱分析确定可乐定的血浆浓度。在局部使用可乐定凝胶的第2-13天，仅仅在早上记录生命指征和进行血样分析。在第14天，仅仅使用局部可乐定凝胶的早晨剂量，并在早晨记录生命指征和进行血样分析。同时在最后一次给药后第2、4、6、8和12小时进行血样分析。
(3)第一次7天血液抽样期(研究的第15-21天)在早晨记录生命指征并进行血样分析。
(4)一星期未处理冲刷期(研究的第22-28天)不进行任何处理或临床工作。
(5)第二次14天局部可乐定应用同时抽取血样期(研究的第29-42天)重复研究期(2)所述的临床步骤。
(6)第二次7天血液抽样期(研究的第43-49天)重复研究期(3)所述的临床步骤。
在研究期(2)期间，用3mg/天的剂量对一半随机人群进行处理，然后在研究期(6)期间，应用6mg/天的剂量进行交叉处理。在研究期(2)期间用6mg/天的剂量处理另一半人群，然后在研究期(5)期间，用3mg/天的剂量交叉处理。应用下列方案局部应用可乐定。
3mg/天剂量的可乐定在研究期(2)或研究期(5)期间，把1个剂量的1mg可乐定凝胶局部给药至右下肢的所选皮肤区域，每天3次，这样对于同一个指定区域，给药总剂量为3mg/天，共连续给药14天。
6mg/天的可乐定剂量在研究期(2)或研究期(5)期间，把1mg可乐定凝胶的剂量给药至右下肢所选区域，每天给药3次，把1mg可乐定凝胶给药至左下肢相应选择区域，每天给药3次，总给药6mg可乐定/天，连续给药14天。
把凝胶涂敷于皮肤，并摩擦。在凝胶使用后，应该干燥用药部位直到能够触摸之，然后才允许处理过的皮肤接触衣物。
含有0.1％重量可乐定的局部用凝胶的各个软管提供给各个志愿者。在这些管中，每日总剂量被分成3部分，每日用药3次，即大约每8小时用药一次。临床研究人员测量、调剂和观察早晨和下午的用药，志愿者自己测量和施用就寝时间的用药。
3mg可乐定/天总剂量给药的实际凝胶给药量，平均约3.1mg/天，6mg可乐定/天总剂量给药的实际凝胶给药量，平均约6.2mg/天。
图1显示局部应用3mg可乐定/天，和6mg可乐定/天时测定的全身血浆浓度。
图1中概括的数据表明用药6mg/天时，最大平均血浆浓度约0.2纳克/ml；用药3mg/天时，最大平均血浆浓度约0.05纳克/ml。抗高血压的治疗阈通常认为是0.2或0.3纳克/ml，而上述血浆浓度在此范围的下限或低于该范围。在8个志愿者中，应用0.1％的制剂，以3mg或6mg/天的剂量连续用药14天，没有观察到副作用。
实施例3对于患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的患者，为了确定局部给药的血药浓度，以及确定治疗效果，进行了若干临床试验。
选择患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的患者，用于两个临床试验，研究A和研究B，以确定含0.1％重量可乐定盐酸盐的可乐定凝胶的治疗效果。在研究A中，还测定局部给药后的可乐定全身血浆浓度。
在研究A中，选择9例两下肢患有疼痛性糖尿病性神经病的病人。在研究B中，选择9例躯干通常不规则区域患有带状疱疹神经痛的病人。
按照数字-图形疼痛记分法主观评价进行性神经病疼痛强度，记分从0-10，零(0)=“无疼痛”，10=“要多痛有多痛”；按照模拟疼痛减轻等级主观地把疼痛减轻分为五个等级-1=更痛；零(0)=无变化；1=有一些减轻；2=中度减轻；和3=完全减轻。在开始试验前评价NGPS(数据图形疼痛记分)的基线值，局部给予局部用可乐定凝胶后，在试验的每星期评价疼痛减轻分数。
每个剂量的处理时间为7天。病人把可乐定凝胶涂敷至身体的受累区域后，摩擦使其进入皮肤。应用足够的局部用凝胶以提供预定单位剂量的可乐定和总毫克(mg)可乐定剂量/天。按照下列方案，通过增加给药次数使试验者每周增加可乐定剂量/天。
研究A.
第1周用足够的凝胶以提供约0.625mg可乐定/足的单位剂量，每天两次，每天总剂量为2.5mg可乐定。
第2周用足够的凝胶以提供约0.625mg可乐定/足的单位剂量，每天三次，给药间隔约8小时，提供的每日总剂量为3.75mg可乐定。
第3周用足够的凝胶以提供约0.625mg可乐定/足的单位剂量，每天四次，给药间隔约6小时，提供的每日总剂量为5mg可乐定。
对于研究B，重复研究A的方案，但作了下列改动在第1周，各个单位剂量为0.5mg/可乐定，每日总剂量为1mg；在第2周为1.5mg；第3周为2mg。
下列表1和表2分别显示个体和平均的NGPS以及其疼痛减轻结果数据。
表1研究A疼痛性糖尿病性神经病结果数据(剂量单位mg/天)可乐定0.1％凝胶病人 NGPSNGS NGPS NGPS 疼痛减轻 疼痛减轻 疼痛减轻基线 (2.5mg) (3.75mg) (5mg) (2.5mg) (3.75mg) (5mg)110 63 2 212210 55 8 10238 10 0 22245 37 5 1-1 1510 58 5 00068 54 4 11178 65 0 21287 87 DC 01DC94 61 1 122平均值7.8 4.1 4.4 3.11.1 0.8 1.5注NGPS(数据图形疼痛记分)记分范围从0，“无疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛减轻记分范围-1，更疼痛；0，无变化；1，有一些减轻；2，中度减轻；3，完全缓解。DC=中断实验。
在这9例双下肢患有疼痛性糖尿病神经痛的病人中，有8例病人疼痛分数减少，或减轻分数增加。在38个血样品中，除两个血样品外，可乐定的全身血浓度均低于测定限(0.025mg/ml)。
表2研究B带状疱疹后神经病结果数据(剂量单位mg可乐定/天)可乐定0.1％凝胶病人 NGPS NGS NGPS NGPS 疼痛减轻 疼痛减轻 疼痛减轻基线 (1mg) (1.5mg)(2mg) (1mg) (1.5mg) (2mg)14 2 1 1 2 2 227 7 7 6 0 1 138 5 3 3 0 1 143 2 2 2 1 1 153 3 3 4 0 0 167 7 5 4 0 1 273 2 2 2 1 1 287 4 5 10 1 1 196 6 4 3 1 1 1平均值5.34.23.5 3.90.7 1.0 1.3注NGPS(数据图形疼痛记分)记分范围从0，“无疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛减轻记分范围-1，更疼痛；0，无变化；1，有一些减轻；2，中度减轻；3，完全缓解。
在这9例病人中，有7例病人报道疼痛分数减少。所有病人均报道以2mg/天的剂量给药时，至少“有一些减轻”。
上面数据表明在18例病人中，有15例(83％)被认为是可乐定反应者。更重要的是，这些病人所经历的神经痛用以前的治疗是难于见效的。
实施例4重复实施例3(研究A)的临床试验步骤，但选择10例双下肢患有疼痛性糖尿病性神经病的病人，治疗期限增加到2周。使用实施例1中含有0.05％wt盐酸可乐定凝胶，进行六周试验(研究C)。把足够量的局部用凝胶用于病人的受累区域，以提供预定的单位剂量可乐定；按照下列方案，通过增加给药次数使试验者每2周增加可乐定剂量/天。
第1和2周用足够的凝胶提供约0.31mg可乐定/足的单位剂量，每天两次，每天总剂量为1.25mg可乐定。
第3和4周用足够的凝胶提供约0.31mg可乐定/足的单位剂量，每天三次，给药间隔约8小时，提供的每日总剂量为1.875mg可乐定。
第5和6周用足够的凝胶提供约0.31mg可乐定/足的单位剂量，每天四次，给药间隔约6小时，提供的每日总剂量为2.5mg可乐定。
下列表3显示个体和平均NFGS和疼痛减轻结果数据。
表3研究C疼痛性糖尿病性神经病结果数据(剂量单位mg/天)可乐定0.1％凝胶病人 NGPS NGSNGPS NGPS 疼痛减轻 疼痛减轻 疼痛减轻基线 (1.25mg)(1.875mg)(2.5mg)(1.25mg)(1.875mg) (2.5mg)15 533 1 2 226 424 1 2 236.5 766 2 2 245 532 1 2 254 3.5 21 2 2 266 55.5 4.5 1 1 274 1.5 12 2 2 288 550 2 2 398 770 2 2 310 3 130 2 2 3平均值5.5 4.4 3.75 2.2 1.6 1.9 2.3注NGPS(数据图形疼痛记分)记分范围从0，“更疼痛”至10，“要多痛有多痛”疼痛减轻记分范围-1，无疼痛；0，无变化；1，有一些减轻；2，中度减轻；3，完全缓解。
这10例双下肢患有疼痛性糖尿病神经痛的病人均报道疼痛分数减少以及减轻分数增加。
权利要求
1.用于减轻交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的局部用水凝胶，它含有可乐定、水和水胶凝量的可药用交联剂；并具有生理上可耐受的pH值。
2.如权利要求l的局部用水凝胶，其中可乐定的含量为凝胶总重量的0.01-0.5％重量。
3.如权利要求1的局部用水凝胶，其中可乐定的含量为凝胶总重量的0.01-0.25％重量。
4.如权利要求1的局部用水凝胶，其中可乐定的含量为凝胶总重量的0.01-0.075％重量。
5.如权利要求1的局部用水凝胶，其中凝胶的pH为4-9。
6.如权利要求1的局部用水凝胶，其中凝胶的pH为6-8.5。
7.如权利要求1的局部用水凝胶，其中凝胶的pH为约8。
8.如权利要求1的局部用水凝胶，其中还含有防腐剂。
9.如权利要求8的局部用水凝胶，其中防腐剂为苯甲醇。
10.如权利要求8的局部用水凝胶，其中防腐剂为对羟基苯甲酸酯化合物(paraben compound)。
11.如权利要求8的局部用水凝胶，其中防腐剂为苯氧基乙醇。
12.如权利要求1的局部用水凝胶，其中还含有局部麻醉剂。
13.如权利要求12的局部用水凝胶，其中局部用麻醉剂为利多卡因。
14.如权利要求1的局部用水凝胶，其中胶凝剂为聚羧乙烯制剂(carbomer)。
15.如权利要求14的局部用水凝胶，其中还含有在胶凝剂中占较少比例的甘油聚丙烯酸酯。
16.如权利要求1的局部用水凝胶，其中胶凝剂为甘油聚丙烯酸酯。
17.如权利要求1的局部用水凝胶，其中还含有选自多元醇和聚甘油的皮肤湿润剂。
18.如权利要求1的局部用水凝胶，其中至少有一些可乐定为可乐定盐酸盐。
19.如权利要求1的局部用水凝胶，其中可乐定可以可乐定盐酸盐形式和可乐定游离碱形式存在。
20.可乐定在制备缓解交感神经维持的外周神经病疼痛综合症局部用药物中的应用。
21.如权利要求20所述的应用，其中所述的药物为一种含有可乐定的药用水凝胶。
22.权利要求21的应用，其中可乐定的用药量为约0.1-6毫克/天。
23.权利要求21的应用，其中水凝胶的用量能够足以提供不高于约0.2纳克/毫升的可乐定血浆浓度。
全文摘要
对于患有交感神经维持的外周神经病疼痛综合症的病人,把疼痛减轻量的水凝胶局部给药至病人的受累区域以缓解上述疼痛,其中所述水凝胶含有可乐定和水胶凝量的可药用胶凝剂;该可乐定具有生理上可耐受的pH值。当可乐定的用药量约2mg/天—6mg/天时可以达到疼痛减轻效果。
文档编号A61P43/00GK1302608SQ0012094
公开日2001年7月11日 申请日期2000年8月7日 优先权日1999年10月26日
发明者罗伯特J·博格曼 申请人:库拉特克药业公司