用于治疗术后疼痛的包括可乐定的组合物和方法

专利名称：用于治疗术后疼痛的包括可乐定的组合物和方法
用于治疗术后疼痛的包括可乐定的组合物和方法本申请要求于2009年4月9日申请的题目为“用于治疗术后疼痛的包括可乐定的 组合物和方法”的美国专利申请第12/421，144号和于2008年4月18日申请的题目为“用 于治疗术后疼痛的包括可乐定的组合物和方法”的美国临时专利申请第61/046，277号的申 请日的权益，两件申请以引用方式合并入本文中。
背景技术：
缓解疼痛对于治疗经历外科手术的患者来说是头等重要的。适当的缓解疼痛对患 者带来显著的生理和心理的益处。有效的缓解疼痛不仅意味着术后期更平稳更合意(例 如，情绪、睡眠、生活质量等)，较早地撤离医疗/外科手术/门诊设施，而且还可减少慢性疼 痛综合征(例如，纤维肌痛、肌痛等)的发病。疼痛作为一种生物学功能而发挥作用。其经常是体内损害或疾病的存在的信号， 并且经常伴有炎症(红、肿和/或烧灼感)。在术后疼痛的情况下，疼痛可以是外科手术的 结果，或其他治疗诸如，例如，处理烧伤或非外科创伤后的急性疼痛的结果。术后疼痛处理 的目标是采用引起最小的或没有副作用的药物治疗来减少或消除疼痛和不适感。 外科手术部位对患者可能遭受的术后疼痛的程度有着复杂的影响。通常，对胸部 和上腹部的手术比对下腹部的手术更为疼痛，对下腹部的手术依次地比对四肢的周围手术 更为疼痛。然而，涉及体腔、大关节面、脊柱或深部组织的任何手术应当被认为是疼痛的。具 体来说，对胸部或上腹部的手术可产生肺功能的广泛改变，腹部肌张力的增加以及膈肌功 能的相应减弱。结果将是无力咳嗽和清除分泌物，可导致肺萎陷和肺炎。长时间疼痛可减 少体力活动并导致静脉淤滞，以及深部静脉血栓形成的风险增加并因此导致肺栓塞。另外， 对肠道和尿道运动性会有广泛的影响，可依次导致术后肠梗阻、呕吐和尿潴留。这些问题使 患者不快并可能延长住院期。经历中度至重度术后疼痛、创伤后疼痛和烧伤疼痛的许多患 者经常在创伤或外科手术后至少头三天内需要控制疼痛。治疗术后疼痛的一种已知类型的药物是类罂粟碱(opioids)。此类化合物被公认 为最有效的用于控制术后疼痛的药物类型之一。不幸的是，因为类罂粟碱全身给药，相关的 副作用引起了一些明显的问题，包括使患者残废、抑制呼吸系统、便秘、以及精神影响作用 诸如镇静和欣快，从而对康复和恢复运动设置障碍。此外，因为这些副作用，医生一般会在 术后第一个24小时内限制类罂粟碱的给药。由此，优选使用在手术部位递送直接的局部疼 痛控制的非麻醉剂。医务工作者已知的一种药物是可乐定，其是一种公认的抗高血压药物，作为 α-2-肾上腺素能受体激动剂以及神经受体激动剂而发挥作用。通常，可乐定，也称为2， 6- 二氯-Ν2-亚咪唑烧基苯胺(imidazolidinyldenebenzenamine) (C9H9Cl2N3)，可以下列的
化学结构表示 然而，至今还没有广泛认识到其能有效地治疗疼痛包括术后疼痛和/或炎症。因 此，需要开发该化合物的有效制剂用于此应用
发明内容

本发明提供了能有效地预防、治疗或减轻术后疼痛或炎症的新组合物和方法。在 各个实施方式中，提供了在单个药物长效制剂或多个药物长效制剂中在至少3天的时间内 具有长效止痛和抗炎作用的组合物和方法。本发明提供的新组合物和方法可很容易地使包 括抗高血压剂的药物长效制剂准确和精确地植入，并对患者产生最低程度的身体和心理创 伤。现在该药物长效制剂可很容易地递送至靶组织部位(例如，腹部、滑膜关节、脊柱处或 附近等)并且减轻和/或治疗疼痛至少3 10天。以此方式，可以侵入性最小的手术完成 药物长效制剂的准确和精确植入。在一个示例性实施方式中，提供了一种用于减轻、预防或治疗需要该治疗的患者 的术后疼痛或炎症的可植入药物长效制剂。该可植入药物长效制剂包括治疗有效量的可乐 定或其药学上可接受的盐和聚合物。该长效制剂在皮下部位植入以减轻、预防或治疗术后 疼痛。该长效制剂能够(i)在至多48小时的第一时间、至多24小时的第一时间或约24 48小时的第一时间内，相对于该药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总 量，释放约5% 约45%的可乐定或其药学上可接受的盐，以及(ii)在随后至少3天、至少 7天、3 30天或3 10天的时间内相对于该药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可 接受的盐的总量，释放约55% 约95%的可乐定或其药学上可接受的盐。该聚合物包括丙 交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙 交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚 己内酯或其组合中的一种或多种。该聚合物可以是生物可降解的。在各个实施方式中，当 第一时间为至多24小时或约24 48小时时，该长效制剂能够释放约5% 约30%的可乐 定或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方式中，提供了一种制备可植入药物长效制剂的方法。该方 法包括将生物相容聚合物与治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐组合在一起并由 该组合物形成可植入药物长效制剂。还在另一个示例性实施方式中，提供了一种治疗、预防或减轻需要该治疗的患者 的术后疼痛的方法。该方法包括在外科手术之前、期间或之后将一个或多个包括治疗有效 量的可乐定或其药学上可接受的盐的生物可降解药物长效制剂递送至皮下靶组织部位，其 中该药物长效制剂能够在皮下部位处释放初始单剂量的可乐定或其药学上可接受的盐，紧 接着在至少3天、至少7天、3 30天、3 10天或5 7天的时间内释放持续释放剂量 的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。该药物长效制剂可包括聚合物，并且该聚合物 可包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚 (D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯或其组合中的一种或多种。在该药物长效制剂施用于靶组织部位后3 10天的时间内，该药物长效制剂能够释放相对于该药物长效制剂中装载的可乐定的总量约 40% 90%的可乐定或其药学上可接受的盐。可乐定的初始单剂量可以为相对于该药物长 效制剂中装载的可乐定的总量约15% 约45%的可乐定或其药学上可接受的盐。在另一个示例性实施方式中，提供了一种可植入药物长效制剂。该可植入药物长 效制剂包括(i)治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐；以及(ii)聚合物。该药物 长效制剂能够在皮下部位处释放初始单剂量的可乐定或其药学上可接受的盐，并且该长效 制剂能够在随后3 30天、3 10天或7 10天的时间内释放持续释放剂量的有效量的 可乐定或其药学上可接受的盐。在该药物长效制剂施用后，该药物长效制剂能够在3 30 天、3 10天或7 10天的持续释放时间内释放相对于该药物长效制剂中装载的可乐定的 总量约55% 约85%的可乐定或其药学上可接受的盐。该聚合物包括丙交酯/乙交酯共 聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交 酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯或其组 合中的一种或多种。可乐定的初始单剂量可以为相对于该药物长效制剂中装载的可乐定的 总量约15% 约45%的可乐定或其药学上可接受的盐。在各个实施方式中的可乐定可以是盐的形式。盐的一个例子是盐酸盐。在各个实 施方式中，可乐定可以是碱的形式。此外，可乐定或其药学上可接受的盐可包封在多种长效 制剂中，包括可悬浮在凝胶中的微粒、微球、微胶囊和/或微纤维。该药物长效制剂可以是 带状长条。该药物长效制剂还可以是凝胶制剂。在各个实施方式中的聚合物可占该药物长效制剂的总wt. %的约60% 约90%。 在药物长效制剂植入在该部位后该聚合物在30天或更少的时间内能够降解或降解。在各 个实施方式中，该聚合物可包括丙交酯/乙交酯共聚物，并且丙交酯/乙交酯共聚物包括聚 乙交酯和聚丙交酯的混合物。该混合物包括的聚丙交酯多于聚乙交酯。在各个实施方式中的药物长效制剂可包括适用于辅助放射成像的放射照相标记。 该放射照相标记可包括钡、铋、钨、钽、碘、磷酸钙和/金属珠。在各个实施方式中，该药物长效制剂可包括至少一种其他的抗炎剂或止痛剂、至 少一种合成代谢或抗分解代谢生长因子或其组合。该药物长效制剂能够释放每天0. 05微克(μ g) 3毫克(mg)的可乐定或其药学 上可接受的盐以减少术后疼痛。靶组织部位包括肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘，脊神经根附近的椎孔隙、小关节或 滑膜关节、或脊椎管中至少一种。疼痛可与外科手术截肢、疝修复、矫形或脊柱手术或其组合有关。外科手术可以是 关节镜手术、切除肿块、疝修复、脊柱融合、胸部、颈部或腰部手术、截肢术、盆腔手术或其组
I=I O本发明的一种或多种药物长效制剂可用来治疗慢性病症包括类风湿性关节炎、骨 关节炎、坐骨神经痛、腕管综合征、下腰痛、上肢痛、有时被称为“幻痛”的与截肢术相关的疼 痛、癌症、组织痛和与颈椎、胸椎和/或腰椎或椎间盘、回旋套、关节、TMJ、腱、韧带、肌肉的 损伤或修复相关的疼痛等中的疼痛和/或炎症病症。在下面的说明中将部分地提出各个实施方式的附加特征和优点。并且从该说明中部分将是显而易见的，或可通过实施各个实施方式而知晓。通过在该说明和附带的权利要 求中所具体指出的各个要素和组合将实现和获得各个实施方式的目的和其他优点。


在某种程度上，就下面的说明、所附的权利要求和附图而言，各实施方式的其他方 面、特 征、有益效果和优点将是显而易见的，其中图1图示了患者中可以是进行手术的部位的许多常用部位以及含有抗高血压剂 或可乐定的药物长效制剂可向其施用的许多部位。图2图示了脊柱和含有抗高血压剂或可乐定的药物长效制剂可向其施用的部位 的示意性背面视图。图3是实施例1中所述的可乐定条状植入物的可乐定的平均累积释放(μ g)的研 究的示意图。图4是实施例1中所述的可乐定条形植入物的可乐定的平均累积释放百分比的研 究的示意图。图5是来自实施例1的可乐定植入物术后每天热缩爪阈值(克)的示意图。图6是来自实施例2的几种照射的盐酸可乐定条状或带状植入物在1-8天期间可 乐定的平均累积释放百分比的示意图。图7是来自实施例2的盐酸可乐定条状或带状植入物在1-8天期间可乐定的计算 平均日释放(yg)的示意图。图8是图6中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物的可乐定的平均累积释放 百分比的示意图。图9是图8中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物在1-8天期间可乐定的平 均日释放(yg)的示意图。图10是图6中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物在1-14天期间可乐定的 平均累积释放百分比的示意图。图11是图10中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物在1-14天期间可乐定 的平均日释放的示意图。图12是图6中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物在1-14天期间可乐定的 平均累积释放百分比的示意图。图13是图12中所示的某些盐酸可乐定条状或带状植入物在1-14天期间可乐定 的平均日释放的示意图。图14是来自实施例3中所述的研究的可乐定条状植入物的平均累积体外释放曲 线的示意图。图15显示来自实施例4中所述的研究的可乐定条状植入物的平均累积体外释放 曲线。图16是来自实施例5中所述的研究的三个可乐定条状植入物的可乐定的累积释 放百分比的示意图。图17是图16中所示的可乐定条状植入物的可乐定的平均累积释放百分比的示意 图。
图18是实施例5中所述的三个可乐定条状植入物的可乐定的累积体外释放(Ug) 的示意图。图19是图18中所示的可乐定条状植入物的可乐定的平均累积体外释放(Ug)的 示意图。图20是在手术切口处手术后植入的可乐定长效制剂的疼痛得分的示意图。要理解的是附图没有按比例绘制。此外，附图中物体之间的关系可以不按比例，并 且实际上就尺寸而言可能具有相反的关系。附图旨在理解和明晰所示的各个物体的结构， 并且因此一些特征可被放大以便图示说明结构的具体特征。
具体实施例方式对于本说明书和所附的权利要求，除非另外指明，在说明书和权利要求中使用的 表示各成分的数量、各物质的百分数或比例、反应条件的所有数字，和其他数值要被理解为 在所有情况下都可被术语“约”来修饰。因此，除非相反地指明，在下面的说明书和附带的权 利要求中所提出的数值参数是近似的，其可根据要通过本发明获得的所需特性而变化。至 少，并且不试图限制与权利要求的范围等效的形式的应用，各个数值参数应该至少考虑所 报告的有效数字的数目并通过采用普通四舍五入法而进行解释。虽然规定本发明的宽范围的数值范围和参数是近似的，但在具体实施例中提到的 数值尽可能准确地报告。然而，任意数值固有地含有某些误差，这些误差是由在其各自的检 测测量中所出现的标准差所必然引起的。而且，在此公开的所有范围要被理解为包括其中 包含的任意和所有子范围。例如，“1 10”的范围包括最小值1和最大值10之间(并且 包括1和10)的任意和所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最 大值的任意和所有子界，例如，5. 5 10。要注意的是，如在本说明书和附带的权利要求中所使用的，除非特意地和明确地 限于一个指代物，单数形式“某个”、“一个”和“该”包括多个指代物。因此，例如，提到“药 物长效制剂”包括一个、两个、三个或多个药物长效制剂。现在将详细地参考本发明的某些实施方式，其实施例图示在附图中。尽管将结合 图示的实施方式说明本发明，但要理解的是并非要将本发明限于这些实施方式。相反，本发 明意欲涵盖可包括在本发明的范围内的所有供选方案、所有变型和所有等效形式，本发明 的范围由附带的权利要求限定。下面的标题不意味着以任何方式限制本说明内容；在任意一个标题下的实施方式 可与在任意其他的标题下的实施方式结合使用。本发明提供了有效地预防、治疗或减轻术后疼痛或炎症的新组合物和方法。在 各 个实施方式中，提供了在单个药物长效制剂或多个药物长效制剂中在至少3天的时间内具 有长效止痛和抗炎作用的组合物和方法。本发明提供的新组合物和方法可很容易地使包 括可乐定的药物长效制剂准确和精确地植入，并对患者产生最低程度的身体和心理创伤。 现在该药物长效制剂可很容易地递送至靶组织部位(例如，腹部、滑膜关节、脊柱处或附近 等)并且减轻和/或治疗疼痛至少3 10天。以此方式，可以侵入性最小的手术和开放性 手术完成药物长效制剂的准确和精确植入。可乐定
可乐定可包含在药物长效制剂中。药物长效制剂包括促进在所需部位(例如，滑 膜关节、椎间盘间隙、脊椎管、腹部区域、患者的组织等)的植入和保留的物理结构。药物长 效制剂也包括药物。如在此所使用的术语“药物”通常是指改变患者的生理机能的任意物 质。在此术语“药物”可与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API，，互换 使用。需要理解的是，“药物”制剂可包括一种以上的治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括 两种或多种药物的组合。药物长效制剂提供治疗剂的浓度梯度用于递送至该部位。在各个 实施方式中，药物长效制剂在离植入部位直至约Icm 约IOcm的距离处提供治疗剂的最佳 药物浓度梯度。“治疗有效量”或“有效量”是当施用时，药物引起生物活性改变，例如，诸如，抑 制炎症、减少或减轻疼痛、改善病症等的用量。在各个实施方式中，可乐定的治疗有效量包 括约0. 1 μ g/天 IOOmg/天。在一些实施方式中，治疗有效量的可乐定包括约30μ g Img可乐定/天。在一些实施方式中，治疗有效量的可乐定包括约30 μ g 2. 4mg可乐定 /天。在一些实施方式中，治疗有效量的可乐定包括约0. Img 0.3mg可乐定/天。在一 些实施方式中，治疗有效量的可乐定包括0. 1 μ g、0. 2 μ g、0. 3 μ g、0. 4 μ g、0. 5 μ g、0. 6 μ g、
0.7μ g>0. 8μ g>0. 9μ gU μ g>10y g>20y g、30y g、40y g、50y g、60y g>70 μ g、80y g、 90 μ g、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、1. lmg、1. 2mg、
1.3mg、1. 4mg、1. 5mg、1. 6mg、1. 7mg、1. 8mg、1. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、 10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、 25mg、30mg、35mg或40mg(以及其间的所有范围和子范围)可乐定/天。在一个实施方式 中，用于人类的用药量为0. Img 0.3mg可乐定/天。要理解的是，施用于患者的用药量可 以为单个或多个药物长效制剂，这取决于多种因素，包括药物的给药药代动力学特性、给药 途径、患者状况和特征(性别、年龄、体重、健康、尺寸等)、症状的程度、同步治疗、治疗的频 次和所需的效果。例如，当与类罂粟碱(例如吗啡)同步治疗时可需要日剂量较低的可乐 定，可选地，当减少或去除类罂粟碱(例如吗啡)的用药量时，患者可需要较高剂量的可乐 定以控制术后疼痛。在各个实施方式中，提供治疗有效量的可乐定以抑制、减轻、治疗和/或预防术后 疼痛或炎症。通常，可乐定的化学名称为2，6-二氯-N-2-亚咪唑烷基苯胺(C9H9Cl2N3)。可 乐定的分子量为230. 09，并且显示下列的通用结构 除非另外指定或从上下文显而易见，当本说明书和后面的该组权利要求提到可乐 定时，要理解的是，本发明还指药学上可接受的盐类。可乐定的一个为人熟知的市售盐是其 盐酸盐。潜在的药学上可接受的盐类的一些其他例子包括那些基本上不增加化合物的毒性 的成盐酸类和碱类，诸如，碱金属诸如镁、钾和铵的盐类，无机酸诸如氢碘酸、氢溴酸、磷酸、 偏磷酸、硝酸和硫酸的盐类，以及有机酸诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、乙醇 酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳磺酸如对甲苯磺酸酸等的盐类等等。
此外，当提到可乐定时，活性成分不仅可以是盐的形式，还可以是碱的形式(例 如，游离碱)。在各个实施方式中，如果其为碱的形式，则其可与聚合物在没有严重的聚合物 降解的条件下组合在一起，如在与PLGA或PLA组合时可能发生的热处理或溶剂处理时可能 看到的那样。作为非限制性例子，当将可乐定与聚(原酸酯)进行配制时，其可能需要可乐 定碱制剂。相反，当将可乐定与PLGA进行配制时，可能需要使用盐酸盐形式。在各个实施 方式中，可乐定可以是盐和碱的组合形式。除了可乐定以外，药物长效制剂可包括一种或多种其他治疗剂。治疗剂的例子包 括，为促炎细胞因子诸如TNF-α和IL-I的直接和局部作用调节剂，包括但不限于，可溶性 肿瘤坏死因子α受体、任意的聚乙二醇化可溶性肿瘤坏死因子α受体、其单克隆或多克隆 抗体或抗体片段或其组合。适当的治疗剂的例子包括受体拮抗剂、与受体竞争结合靶分子 的分子、反义多核苷酸以及编码靶蛋白的DNA的转录抑制剂。适当的例子包括但不限于阿 达木单抗(Adalimumab)、英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanerc印t)、培那西普 (Pegsunercept)(PEGsTNF-Rl)、sTNF-Rl、CDP-870、CDP-571、CNI_1493、RDP58、ISIS104838、 1 — 3-β-D-葡聚糖、来那西普(Lenerc印t)、PEG-sTNFRII Fc突变蛋白、D2E7、阿非莫单 抗(Afelimomab)及其组合。在其他的实施方式中，治疗剂包括金属蛋白酶抑制剂、谷氨酸 拮抗剂、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、B2受体拮抗剂、P物质受体(NKl)拮抗剂诸 如辣椒素和顺辣椒素(civamide)、下游调控元件拮抗剂调节子(DREAM)、iNOS、河豚毒素 (TTX)抗性Na+通道受体亚型PN3和SNS2的抑制剂、白介素诸如IL_1、IL_6和IL-8的抑制 剂和抗炎细胞因子、肿瘤坏死因子结合蛋白、奥那西普(onercept) (r_hTBP_l)、重组腺相关 病毒(rAAV)载体编码抑制剂、增强剂、增效剂、或中和剂，抗体，包括但不限于天然或合成 的、双链、单链、或其片段。例如，适当的治疗剂包括基于 称为NanobodiesTM(Ablynx，Ghent Belgium)的单链抗体的分子，其被确定为天然、单结构域抗体的最小功能片段。可选地，治 疗剂包括，作用于激酶和/或抑制细胞信号传导丝裂原活化蛋白激酶、P38MAPK、Src或蛋 白酪氨酸激酶(PTK)的药剂。治疗剂包括，激酶抑制剂诸如，例如，格列卫(Gleevec)、赫塞 汀(Here 印 tin)、易瑞沙(Iressa)、伊马替尼(imatinib) (STI571)、除莠霉素 A、tyrphostin 47、 erbstatin> genistein、+包石J^ (staurosporine) > PD98059> SB203580> CNI-1493> VX-50/702 (Vertex/Kissei)、 SB203580, BIRB 796(Boehringer Ingelheim)、 Glaxo P38MAP 激酶抑制剂、RffJ67657 (J&J)、U0126、Gd、SCIO-469 (Scios)、R03201195 (Roche)、 Semipimod (Cytokine PharmaSciences)或其衍生物。在各个实施方式中，治疗剂阻断TNF-α或炎症瀑布级联中的其他蛋白的转录或 翻译。适当的治疗剂包括，但不限于，整合素拮抗剂、α-4 β-7整合素拮抗剂、细胞粘附抑 制剂、Y干扰素拮抗剂、CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、⑶40配体拮抗剂、人源 WMi -IL-6mAb (MRA, Tocilizumab, Chugai) > HMGB-ImAb (Critical Therapeutics Inc.)、 抗-IL2R 抗体(达珠单抗(daclizumab) ,basilicimab)、ABX(抗 IL-8 抗体)、重组人 IL-IO 或 HuMax IL-15(抗-IL 15 抗体)。其他适当的治疗剂包括IL-I抑制剂，诸如Kineret (anakinra)，其是人白介 素-1受体拮抗剂(IL-IRa)的一种重组的非糖基化形式，或AMG 108，其是阻断IL-I的作 用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸诸如谷氨酸盐和天冬氨酸盐，谷氨酸盐结合 NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体的拮抗剂或抑制剂。白介素_1受体拮抗剂、沙利度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(减少由巨噬细胞产生的TNF_a)、2型骨形 态发生蛋白(BMP)和BMP-4(半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的抑制剂，TNF-α激活剂)、喹那 普利(血管紧张素II的抑制剂，能上调TNF-α)、干扰素类诸如IL-Il(调控TNF-α受体表 达)和金精三羧酸(其抑制TNF-α)，也可用作减少炎症的治疗剂。需要时可考虑使用上述 治疗剂的聚乙二醇化形式。其他治疗剂的例子还包括NF κ B抑制剂诸如糖皮质激素、可乐 定；抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸酯/盐和其他化合物，诸如，例如，柳氮磺吡啶。适于使用的治疗剂的具体例子还包括，但不限于，抗炎剂、止痛剂、或骨诱导生长 因子或其组合。抗炎剂包括，但不限于水杨酸盐、二氟尼柳、柳氮磺吡啶、吲哚美辛、布洛芬、 萘普生、托美丁、双氯芬酸、酮洛芬、芬那酸类(甲芬那酸、甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡罗昔康、 美洛昔康)、萘丁美酮、塞来考昔、依托度酸、尼美舒利、阿扎丙宗、黄金、舒林酸或替泊沙林； 抗氧化剂，诸如二硫代氨基甲酸盐和其他化合物诸如柳氮磺吡啶[2-羟基-5-[-4-[ (2-吡 啶氨基)磺酰基]偶氮]苯甲酸]、类固醇，诸如氟轻松、皮质醇、可的松、氢化可的松、氟氢 可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松 或其组合。适当的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括，但不限于骨形态发生蛋 白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。其他的止痛剂也可包括在长效制剂中。适当的止痛剂包括，但不限于，对乙酰氨基 酚、布比卡因、利多卡因，阿片类止痛剂，诸如如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右 丙氧吩、二乙酰吗啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡 酮、凯托米酮、左旋美沙 醇(Ievomethadyl)、mepiridine、美沙酮、吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、 哌替啶、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲马多、可待因、双氢可待因、美 普他酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡汀或其组合。适当的止痛剂还包括具有止痛特性的药剂，诸如例如，阿米替林、卡马西平、加巴 喷丁、普瑞巴林或其组合。长效制剂可含有肌肉松弛剂。示例的肌肉松弛剂包括，作为例子而非限制，阿 库氯铵、阿曲库铵苯磺酸盐、巴氯芬、己氨胆碱(carbolonium)、卡立普多、氯苯甘油氨 酯、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、法扎溴铵、戈拉碘铵、己芴铵、美拉胼、唛酚生 (m印hensin)、美他沙酮、美索巴莫、碘甲筒箭毒、泮库溴铵、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、 氯琥珀胆碱、琥乙铵(suxethonium)、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵或 其组合。长效制剂包括(多种)治疗剂并且也可含有其他无活性成分。这些无活性成分可 具有多功能用途，包括承载、稳定和控制(多种)治疗剂的释放。持续释放过程，例如，可以 经溶液扩散机制，或其可受可控溶蚀过程支配。一般来说，长效制剂将是由可以是生物可降 解的生物相容材料组成的固体或半固体制剂。术语“固体”意欲指非凝胶样物质，而，“半固 体”意欲指凝胶样物质，其具有一定程度的流动性，从而使长效制剂能够弯曲并符合周围组 织要求。术语“凝胶”意欲指是软的并且在其应用至手术部位时在任何点都可变形的物质。在各个实施方式中，长效制剂材料在组织部位内可持续的时间类似于(对于生物 可降解成分)或大于(对于非生物可降解成分)药物递送的计划时间。例如，长效制剂材料 可具有接近于或高于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃转化温度。然而，长效制剂材料的预定溶蚀作用也可用于提供被负载的(多种)治疗剂的缓释。在各个实施方式中，药物长效制剂可被设计成在植入物内后当达到某些触发点 (例如，温度、PH等)时释放可乐定。例如，药物长效制剂可包括聚合物，当体温达到例如 102° F以上，尤其是如果药物具有解热特性时，该聚合物将释放较多的药物。在各个实施 方式中，取决于植入部位，当达到某个PH时，药物长效制剂可释放较多或较少的药物。例 如，药物长效制剂可被设计成当具有某个PH的体液(例如，pH为约7. 35 约7. 70的CSF， PH为约7. 29 约7. 45的滑液；pH为约4. 6 约8. 0的尿液，pH为约7. 2 约7. 4的胸膜 液，PH为约7. 35 约7. 45的血液等)接触该药物长效制剂时释放药物。在各个实施方式中，长效制剂可具有高的药物装载量，使得可乐定和/或其他 治疗剂包括该长效制剂的约0. 5-90wt. %，或该长效制剂的l_50wt. %，或该长效制剂的 l-25wt. %，或该长效制剂的1-lOwt. %。在各个实施方式中，存在于长效制剂中的可乐定和 /或其他治疗剂的量为长效制剂的约0. 约40wt% (包括0. 1%,0.2%,0.3%,0.4%, 0. 5%,0. 6%,0. 7%,0. 8%,0. 9%,1%>2%,3%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11%>
27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40% 以及这些 点的任意两点之间的范围，例如，0. 5-5 %、5-10 %和10-20 %等)。在各个实施方式中，药物长效制剂可释放0. lyg.o. 2μβ、0. 3μβ、0.4μβ、
0.5μ g>0. 6μ g>0. 7μ g>0. 8μ g>0. 9μ g>l μ g>10y g>20y g>30 μ g>40 μ g>50 μ g>60 μ g、 70 μ g、80 μ g、90 μ g、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg>0. 5mg、0. 6mg>0. 7mg、0. 8mg、0. 9mg、lmg、
1.lmg> 1. 2mg、l. 3mg、l. 4mg、l. 5mg、l. 6mg、l. 7mg、l. 8mg、l. 9mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、 7mg、8mg、9mg、10mg、llmg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、 23mg、24mg、25mg、30mg、35mg、or 40mg、45mg、或 50mg 可乐定 / 天，持续总计至少 3 天、至少 7天、至少8天、3 30天、3 10天、3 8天、5 7天或7 10天。在各个实施方式中， 药物长效制剂可释放0. 5mg Img可乐定/小时，持续总计至少3天、3 10天、5 7天 或7 10天以减轻、治疗或预防术后疼痛。在各个实施方式中，在该药物长效制剂施用至靶 组织部位后3 10天的时间内或在5 7天的时间内，药物长效制剂释放5%、10%、15%、 20%,25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%, 95%、或99%的可乐定。药物长效制剂可具有“释放速率曲线”，其指在固定单位时间，例如， 毫克/小时、毫克/天、10% /天持续10天等内释放的活性成分的百分比。普通技术人员 知晓，释放速率曲线可以是，但不一定是线性的。作为非限制性实例，药物长效制剂可以是 在一段时间内释放可乐定的条或带状条或纤维。在各个实施方式中，药物长效制剂包括约 10wt%的可乐定，75% 94wt% 的聚合物和5% 15wt%的赋形剂。mPEG可用作赋形剂或聚合物的增塑剂，因为其赋予所 得制剂以延展性。PEG 300也可用作赋形剂。另外，PEG 300和NMP的组合可用作赋形剂。除了生物可降解聚合物以外，可与可乐定一起配制的示例性赋形剂包括但不限 于 MgO(例如，lwt. % )、5050DLG 6E、5050DLG 1A、mPEG、TBO-Ac, mPEG、Span-65、Span-85、 pluronic F127、TB0_Ac、山梨醇、环糊精、麦芽糊精及其组合。在一些实施方式中，(多 种)赋形剂可占制剂的约0. OOlwt. % 约50wt. %。在一些实施方式中，(多种)赋形剂 占制剂的约0. OOlwt. % 约40wt. %。在一些实施方式中，(多种)赋形剂占制剂的约0. OOlwt. % 约30wt. %。在一些实施方式中，(多种)赋形剂占制剂的约0. OOlwt. % 约20wt. %。在一些实施方式中，(多种)赋形剂占制剂的约0. 5wt. % 约20wt. %。在一 些实施方式中，(多种)赋形剂占制剂的约0. OOlwt. % 约IOwt. %。在一些实施方式中， (多种)赋形剂占制剂的约0. OOlwt. % 约2wt. %。在一些实施方式中，药物长效制剂可以是非生物可降解的。例如，药物长效制剂可 包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯和苯乙烯热塑性弹性体、 钢、铝、不锈钢、钛、具有高有色金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、 塑料、陶瓷或其组合。一般来说，这些类型的药物长效制剂在一段时间后可需要被去除。在一些情况下，可能需要避免在使用后去除药物长效制剂。在这些情况下，长效制 剂可包括生物可降解材料。有大量的材料用于此目的，并且具有当被定位在靶组织处或附 近时能够在延长的时间段内崩解或碎裂的特性。作为生物可降解材料的化学作用功能，降 解过程的机制在本质上可以是水解作用或酶学作用，或其两者都有。在各个实施方式中，降 解可发生在药物递送系统长效制剂的表面处(非均质或表面溶蚀)或均勻地发生在该长效 制剂中(均质或骨架溶蚀)。药物长效制剂可包括聚合或非聚合材料以及合成或天然材料，或其组合。非聚合 材料包括，例如，胆固醇、豆留醇、甘油、雌二醇、蔗糖、二硬脂酸酯、山梨聚糖、去水山梨糖醇 单油酸酯、去水山梨醇单棕榈酸酯、去水山梨醇三硬脂酸酯等。
在各个实施方式中，药物长效制剂包括聚合物，并且聚合物将在小于1年的时间 内在体内降解，至少50%的聚合物在6个月或更少的时间内降解。在一些实施方式中，聚合 物能够或将在2个月、1个月或更少的时间内降解。在一些实施方式中，聚合物将在1个月 内明显地降解，至少50%的聚合物降解为被机体去除的无毒性残渣，并且100%的药物在 两周时间内释放。聚合物还应该通过水解通过表面溶蚀，而不是通过骨架溶蚀降解，使得释 放不仅是持续的，而且是线性的。满足该标准的聚合物包括一些聚酐、乳酸和乙醇酸的共聚 物，其中乳酸与乙醇酸的重量比不超过4 1(即，80衬％或更少的乳酸比20衬％或更多的 乙醇酸)，以及含有催化剂或降解增强化合物的聚原酸酯类，例如，含有至少的酐催 化剂诸如马来酸酐。其他聚合物包括蛋白聚合物诸如明胶和纤维蛋白以及多糖类诸如透明 质酸。“长效制剂”包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗 粒、包衣、基质、糯米纸、药丸、小球、乳剂、脂质体、胶团、片、条、带状条或纤维、网、糊剂、平 板、小球、凝胶或其他药物递送组合物。用于长效制剂的适当材料理想地是药学可接受的生 物可降解的和/或任意生物可吸收的材料，上述材料优选地是FDA批准的或GRAS材料。这 些材料可以是聚合的或非聚合的，以及合成的或天然的，或其组合。术语“生物可降解的”包括，药物长效制剂的全部或部分将随着时间变化通过酶的 作用、通过水解作用和/或人体中的其他类似机制而降解。在各个实施方式中，“生物可降 解的”包括，在治疗剂已被释放或正在释放之后或同时，长效制剂(例如，微粒、微球、凝胶 等)可在体内崩解或降解成无毒性成分。对于“生物可蚀解的”，其含义是由于，至少部分由 于与周围组织、体液中存在的物质接触或通过细胞的作用，长效制剂和/或凝胶将随着时 间变化而蚀解或降解。对于“生物可吸收的”，其含义是长效制剂在人体内，例如，将被细胞 或组织崩解和吸收。“生物相容的”是指长效制剂基本上不会在靶组织部位导致组织刺激或坏死。在各个实施方式中，长效制剂可包括生物可蚀解的、生物可吸收的和/或生物可 降解的生物聚合物，这些生物聚合物可提供药物的立即释放、持续释放或控制释放。适当 的持续释放生物聚合物的例子包括但不限于聚(α -羟酸)、丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA 或DLG)(包括丙交酯/乙交酯共聚物、D-丙交酯/乙交酯共聚物、L-丙交酯/乙交酯共聚 物和D，L-丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯(PLA)、聚(D，L-丙交酯)、聚(D-丙交酯)、聚 (L-丙交酯)、聚乙交酯(PG)、聚乙二醇(PEG)、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、聚(α-羟酸)的共轭物、聚羟基丁酸酯、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、乳酸/赖 氨酸共聚物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚原酸酯(POE)、阿司匹林 多聚体、聚磷酸原(polyphosphagene)、聚酐；聚缩酮、胶原蛋白、淀粉、预胶凝淀粉、透明质 酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物诸如α生育酚醋酸酯、d-a 生育酚琥珀酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、-己内酯、D，L-丙交酯/己内酯共 聚物(DL-CL或DLCL)、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物(DL-G-CL)、聚己内酯(PCL)、 葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、 甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΕ0 (pluronics)、ΡΕ0-ΡΡ0-ΡΑΑ共聚物、 PLGA-PE0-PLGA、PEG-PLG, PLA-PLGA、泊洛沙姆 407、PEG-PLGA-PEG 三嵌段共聚物、SAIB (乙 酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或 其盐类、卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲 基丙烯酸甲氧基乙氧基-乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、 聚乙烯醇、丙二醇或其组合。 在各个实施方式中，聚合物的分子量可以是宽范围的值。聚合物的平均分子量可 为约 1000 约 10，000，000 ；或约 1，000 约 1，000，000 ；或约 5，000 约 500，000 ；或约 10，000 约 100，000 ；或约 20，000 50，000。在一些实施方式中，聚合物包括PLGA或POE或其组合。PLGA可包括聚乙交酯和 聚丙交酯的混合物，并且在一些实施方式中，在混合物中，聚丙交酯多于聚乙交酯。在一些 实施方式中，聚丙交酯与聚乙交酯的摩尔比为50 50 100 0。在各个实施方式中， 有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10% 聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯 和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚 丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯； 45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚 乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和 80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交 酯和95%聚乙交酯；和0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯两者的各个实施方式中，至少有95%聚丙交酯；至少 有90%聚丙交酯；至少有85%聚丙交酯；至少有80%聚丙交酯；至少有75%聚丙交酯；至 少有70%聚丙交酯；至少有65%聚丙交酯；至少有60%聚丙交酯；至少有55% ；至少有 50%聚丙交酯；至少有45%聚丙交酯；至少有40%聚丙交酯；至少有35%聚丙交酯；至少有30%聚丙交酯；至少有25%聚丙交酯；至少有20%聚丙交酯；至少有15%聚丙交酯；至 少有10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；并且生物聚合物的剩余部分为聚乙交酯。在一些实施方式中，聚合物包括DL-CL或其组合。DL-CL可包括丙交酯和己内酯 的混合物。丙交酯与己内酯的摩尔比可为10 90 90 10以及其间的所有子范围(例 如，20 80,30 70,45 55,65 35,67 33,89 11 等)。在一些实施方式中，聚合物包括DL-G-CL或其组合。DL_G_CL可包括丙交酯、乙交 酯和己内酯的混合物。在一些实施方式中，丙交酯与乙交酯的摩尔比可以为30 20 50。 在一些实施方式中，混合物可包括5-50 %丙交酯、5-50 %乙交酯和20-80 %己内酯。在各个实施方式中，当药物长效制剂包括聚合物时，其用量基于药物长效制剂的 重量为约 IOwt. % 约 90wt. %, IOwt. % 约 50wt. %或约 20wt. % 约 40wt. %。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有约1微米 约200微米的尺寸。在一些 实施方式中，至少85 %的颗粒具有约1微米 约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至少 95%的颗粒具有约1微米 约200微米的尺寸。在一些实施方式中，所有颗粒具有约1微 米 约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有约20微米 约100微米的尺寸。在一些 实施方式中，至少85%的颗粒具有约20微米 约100微米的尺寸。在一些实施方式中，至 少95%的颗粒具有约20微米 约100微米的尺寸。在一些实施方式中，所有颗粒具有约 20微米 约100微米。长效制剂可任选地含有无活性材料诸如缓冲剂和pH调节剂诸如碳酸氢钾、碳酸 钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂； 药物释放调节剂；乳化剂、防腐剂，如苯扎氯铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硫酸氢 钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫柳汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳 定剂；和/或内聚改性剂。典型地，任意此类无活性材料的用量在0-75wt. %内，并且更典 型地在0-30wt. %内。如果长效制剂被放置在脊柱区或关节区内，在各个实施方式中，该长 效制剂可包括无菌的无防腐剂材料。长效制剂可具有不同的尺寸、形状和构造。在确定药物长效制剂的尺寸、形状和构 造时有几种因素要考虑。例如，尺寸和形状都可便于药物长效制剂在被选作植入或注射部 位的靶组织部位处的定位。另外，应该选择系统的形状和尺寸以尽量减小或防止药物长效 制剂在植入或注射后的移动。在各个实施方式中，药物长效制剂可被成形为球体、圆柱体诸 如棒状或纤维状、平面诸如盘、薄膜、条、带、或板、糊剂、平板、微粒、纳米颗粒、小球、网等。 可考虑柔性以便促进药物长效制剂的放置。在各个实施方式中，药物长效制剂可具有不同 的尺寸，例如，药物长效制剂可具有约0. 5mm IOOmm的长度，并具有约0. 01 约5mm的直 径或厚度。在各个实施方式中，药物长效制剂可具有约0. 005 5. Omm的层厚度，诸如，例 如，0. 05 2. 0mm。在一些实施方式中，形状可以是条或带状条，并且条或带状条具有2 20或更大的宽厚比。 射线照相标记可包括在药物长效制剂上或之内以允许用户准确地将该长效制剂 定位在患者的靶部位中。这些射线照相标记还将允许用户跟踪该长效制剂在该部位处随 时间变化的移动和降解。在此实施方式中，用户可使用大量诊断成像方法中的任意一种来 准确地定位该部位中的长效制剂。这些诊断成像法包括，例如，X-射线成像或荧光透视。此类射线照相标记的例子包括，但不限于，钡、铋、碘、钽、钨、钙和/或金属珠或颗粒。当存 在时，射线照相标记典型的用量为约10% 约40% (包括10%、11%、12%、13%、14%、 15%,16%,17%,18%,19%,20%,21 %,22%,23%,24%,25%,26%,27%,28%,29%, 30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%和 40%,以及这些值的任意两个 之间的范围，例如，10-15%、15-20%、20-25%、25-30%、30-35%、35-40% 等等，较典型地 为15-30%，甚至更典型地为20-25% )。在各个实施方式中，射线照相标记可以是长效制剂 周围的球形或环。在一些实施方式中，该药物长效制剂具有使药物能够从长效制剂释放的孔。药物 长效制剂能使液体在长效制剂中替换药物。然而，通过长效制剂的孔的尺寸能阻止细胞浸 润至长效制剂内。以此方式，在一些实施方式中，长效制剂应该不会起到组织支架的作用并 使组织生长。更确切地，药物长效制剂仅被用于药物递送。在一些实施方式中，药物长效制 剂中的孔要小于250 500微米。此孔径将阻止细胞浸润该药物长效制剂并沉积为支架细 胞。因此，在此实施方式中，当液体进入药物长效制剂时药物将从该药物长效制剂中释出， 但细胞将被阻止进入。在一些实施方式中，其中有很少的孔或没有孔，药物将通过酶的作 用、通过水解作用或通过人体中的其他类似机制而从该药物长效制剂中释出。在其他实施 方式中，药物长效制剂可具有500微米以上的孔径以允许细胞流入和药物释放，并且在此 实施方式中，该药物长效制剂可用作组织支架。在一个示例性实施方式中，提供了用于将治疗剂递送至患者皮下靶组织部位的药 物长效制剂，该药物长效制剂包括有效量的可乐定，其中所述靶组织部位包括至少一种肌 肉、韧带、腱、软骨、椎间盘，脊神经根附近的椎孔隙、小关节或滑膜关节、或脊椎管。在各个实施方式中，药物长效制剂包括凝胶，其包括在室温下具有凝胶状、果冻 样、或胶体 特性的物质。在各个实施方式中，凝胶可具有分散在其中或悬浮在凝胶内的可乐 定和任选地一种或多种其他治疗剂。治疗剂的散布可均勻地分布在凝胶内。可选地，治疗 剂的浓度可在其内变化。当凝胶或药物长效制剂的生物可降解物质在该部位降解时，治疗 剂被释放。当药物长效制剂是凝胶时，与一般采用低粘度聚合物的可喷雾凝胶相反，对于 其他应用可需要具有较高粘度的凝胶，例如，具有油灰样稠度的凝胶可能更优选用于骨 再生应用。在各个实施方式中，当在凝胶中采用聚合物时，聚合物组合物包括凝胶的约 40wt. % 约 99wt. %或约 90wt. % 约 99wt. %。在另一示例性实施方式中，凝胶是装载有一个或多个药物长效制剂的粘性形式 (例如，装载有治疗剂的微球)，其中粘性凝胶被定位在受试者的滑膜关节、椎间盘间隙、椎 管或围绕椎管的软组织内。在各个实施方式中，凝胶还可用于封闭或修复组织。在另一示 例性实施方式中，凝胶是可注射的，和/或粘附凝胶，其在与组织接触时凝固。例如，凝胶可 作为液体施用，其在靶组织部位原位凝胶化。在各个实施方式中，凝胶可包括双组分系统， 其中施用液体，随后加入胶凝剂使液体凝胶化或硬化。在各个实施方式中，凝胶是硬化凝胶，在该凝胶应用于靶部位后，其硬化，并且药 物可在体液接触凝胶时释放。在各个实施方式中，药物长效制剂装载有可乐定和任选地一种或多种其他治疗 齐IJ，并被递送至所需靶组织部位(例如，外科伤口部位、发炎组织、退变组织等)，并且在各个实施方式中，药物长效制剂可通过缝线、倒钩、U形钉、粘附凝胶等固定就位，它们可防止 药物长效制剂被静脉体循环从该部位移走，或另外地分散地太广泛，从而降低了所需的治 疗效果。例如，在几小时或几天后，药物长效制剂会降解，从而使该药物长效制剂(例如， 条，带状条等)开始释放治疗剂。条可由不溶或惰性物质形成，但一旦接触靶组织部位就是 可溶的或活性的。同样，药物长效制剂可包括溶解或分散在组织内的物质。当在几小时至 几天内药物长效制剂开始溶解时，药物长效制剂(例如，条)暴露于体液并开始释放其内容 物。该药物长效制剂可被配制成优化药物长效制剂的暴露时间以及治疗剂从药物长效制剂 中的释放。在各个实施方式中，药物长效制剂(例如，凝胶)是可流动的，并且可被注射、喷 涂、滴入和/或施于至靶组织部位、之上或之内。“可流动的”指凝胶制剂容易被操作并且当 其凝固时可被涂刷、喷涂、滴注、涂抹、注射、成形和/或模制在靶组织部位处或附近。“可流 动的”包括具有低粘度或水样稠度的制剂至那些具有高粘度诸如糊样物质的制剂。在各个 实施方式中，制剂的流动性使其能够与组织部位中的不规则形状、缝隙、裂缝和/或空隙相 一致。例如，在各个实施方式中，凝胶可用来填充溶骨性病变中的一个或多个空隙。在各个实施方式中，药物长效制剂包括聚(0-羟酸)111^、？1^、0丄-丙交酯-乙 交酯-e -己内酯、PG、聚羟基丁酸酯、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物、乳酸/赖氨酸共聚 物、丙交酯/氨基甲酸乙酯共聚物、酯/酰胺共聚物、聚(a-羟酸)的PEG共轭物、聚原酸 酯、阿司匹林多聚体、聚磷酸原、聚酐；聚缩酮、胶原蛋白、淀粉、预胶凝淀粉、透明质酸、壳聚 糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物诸如a生育酚醋酸酯、d-a生育酚 琥珀酸酯、￡ _己内酯、D，L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯、D，L-丙 交酯_乙交酯_己内酯、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT 共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PE0-PP0_PE0 (pluronics)、 PE0-PP0-PAA 共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG (D, L-丙交酯 / 乙交酯共聚物)、PLA-PLGA、 泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB (乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。这些一 种或多种成分使治疗剂能够从药物长效制剂中以可控和/或持续的方式释放。例如，含有 治疗剂和聚合物基质的药物长效制剂可在靶组织部位处注射，并且聚合物基质随时间变化 (例如，小时、天)在靶组织部位内崩解，释放可乐定和任选的其他治疗剂。由此，药物长效 制剂的施用可被定位并在一定时间内发生(例如，至少1天至约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、50、60、70、80 和 90 天)。术语“持续释放”和“缓释”(也称为延长释放或控制释放)在此用来指一种或多种 治疗剂，其被导入至人或其他哺乳动物的体内并且在预定的时间段内并在整个该预定时间 段内以足以达到所需疗效的治疗水平连续地释放一种或多种治疗剂的物流。提到连续的释 放物流意欲包涵作为药物长效制剂，或其基质或成分的体内生物降解的结果，或作为(多 种)治疗剂或(多种)治疗剂的共轭物的代谢转化或分解的结果而发生的释放。短语“立即释放”在此用来指一种或多种治疗剂，其被导入至体内并能够在其被施 用的部位内溶解或在该部位处被吸收，而不打算延缓或延长药物的分解或吸收。两种类型的制剂(缓释和立即释放)可结合使用。持续释放和立即释放可存在于 一个或多个相同的长效制剂中。在各个实施方式中，持续释放和立即释放可以是单个长效
17制剂的一部分。例如，可乐定的单次制剂或立即释放制剂可以置于靶部位或靶部位附近，并 且持续释放制剂也可置于相同部位或相同部位附近。因此，即使在单次制剂完全使用后，缓 释制剂将继续为目标组织提供活性成分。在各个实施方式中，药物长效制剂可被设计成在植入后第一个48小时或24小时 内产生突释剂量的治疗剂。“突释”或“突释效应”或“单剂量(bolus dose)”指在长效制剂 与含水体液(例如，滑液、脑脊液等)接触后在第一个48小时或24小时期间治疗剂从长效 制剂中的释放。在一些实施方式中，药物长效制剂被设计成避免此突释效应。在各个实施方式中，药物长效制剂含有一个或多个不同的释放层，这些层释放单 剂量的可乐定或其药学上可接受的盐(例如，在皮下靶部位处释放lOOiig 300i!g)；以 及一个或多个缓释层，这些层在3 30天、3 10天或7 10天的时间内释放 有效量的可 乐定或其药学上可接受的盐。在各个实施方式中，一个或多个立即释放层包括PLGA，其降解 比一个或多个缓释层快，缓释层包括PLA，其降解速率慢于PLGA。在各个实施方式，当药物长效制剂包括凝胶时，凝胶的用药前粘度可以在约1 约2，000厘泊(cps)、1 约500cps、l 约200cps、或1 约lOOcps的范围内。凝胶被施 用于靶部位后，凝胶的粘度将增加，并且凝胶的弹性模量(杨氏模量)将在约1X102 约 6 X 105达因/厘米2，或约2 X 104 约5 X 105达因/厘米2，或约5 X 104 约5 X 105达因/ 厘米2的范围内。在一个实施方式中，凝胶可以是粘附凝胶，其包括均勻地分布在凝胶中的治疗剂。 如前所述，凝胶可以是任意适当的类型，并且应该足够粘从而防止凝胶一展开就从靶向递 送部位移行；实际上，凝胶应该“粘”在或附着在被靶向的组织部位上。例如，凝胶可在与 靶组织接触时或在从靶向递送系统展开后凝固。例如，靶向递送系统可以是注射器、导管、 针或套管或任意其他适当的装置。靶向递送系统可将凝胶注射或喷射至被靶向的组织部位 中或之上。治疗剂可在凝胶在被靶向的组织部位展开之前混合在凝胶中。在各个实施方式 中，凝胶可以是双组分递送系统的一部分，并且当两个组分混合时，化学过程被激活以形成 凝胶，并且使其粘在或附着在靶组织上。在各个实施方式中，对于含有聚合物的那些凝胶制剂，聚合物浓度可影响凝胶硬 化的速率(例如，具有较高的聚合物浓度的凝胶可比具有较低聚合物浓度的凝胶凝结得更 快)。在各个实施方式中，当凝胶硬化时，得到的基质是固体但其还能够与组织的不规则表 面(例如，骨中的凹陷和/或突起)相一致。凝胶中存在的聚合物的百分数也可影响聚合组合物的粘度。例如，具有较高重量 百分数的聚合物的组合物一般比具有较低重量百分数的聚合物的组合物更稠和更粘。较粘 的组合物往往流动地较缓慢。因此，在一些情况下，例如当经喷雾应用制剂时，可优选具有 较低粘度的组合物。在各个实施方式中，凝胶的分子量可通过本领域中已知的许多方法来改变。改变 分子量的方法的选择一般由凝胶的组成(例如，聚合物，相对于非聚合物)来决定。例如， 在各个实施方式中，当凝胶包括一种或多种聚合物时，聚合程度可通过改变聚合物引发剂 (例如，过氧苯甲酰)、有机溶剂或激活剂(例如，DMPT)、交联剂、聚合剂和/或反应时间的 量来控制。适当的凝胶聚合物在有机溶剂中可以是可溶的。聚合物在溶剂中的溶解度根据聚合物的结晶度、疏水性、氢键和分子量而变化。较低分子量聚合物通常比高分子量聚合物更 容易地溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合凝胶往往比包括低分子量聚合物的 聚合组合物更快地凝结或凝固。包括高分子量聚合物的聚合凝胶制剂还往往具有比包括低 分子量聚合物的聚合凝胶高的溶液粘度。在各个实施方式中，凝胶具有比浓对数粘度(缩写为“I.V. ”，且单位为分升/ 克)，比浓对数粘度是凝胶的分子量和降解时间的测量指标(例如，具有高比浓对数粘度的 凝胶具有较高的分子量和较长的降解时间)。一般来说，具有高分子量的凝胶提供较坚固的 基质，并且该基质的降解要消耗较长的时间。相反，具有低分子量的凝胶降解较快，并且提 供较软的基质。在各个实施方式中，由比浓对数粘度显示，凝胶具有的分子量为约o. 10dL/ g 约1. 2dL/g或约0. 10dL/g 约0. 40dL/g。其他IV范围包括但不限于约0. 05 约 0. 15dL/g、约 0. 10 约 0. 20dL/g、约 0. 15 约 0. 25dL/g、约 0. 20 约 0. 30dL/g、约 0. 25 约 0. 35dL/g、约 0. 30 约 0. 35dL/g、约 0. 35 约 0. 45dL/g、约 0. 40 约 0. 45dL/g、约 0. 45 约 0. 50dL/g、约 0. 50 约 0. 70dL/g、约 0. 60 约 0. 80dL/g、约 0. 70 约 0. 90dL/ g 和约 80 约 1. 00dL/go在各个实施方式，凝胶的粘度可以为约300 约5，000厘泊(cp)。在其他实施方 式中，凝胶的室温下粘度可以为约5 约300cps，约10 约50cps，约15 约75cps，从而 使其能够被喷射在靶部位处或附近。在各个实施方式中，药物长效制剂可包括用于增加粘度和控制药物释放的物质。 这些物质可包括，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维 素及其盐，卡波姆(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚 (甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明 胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、 PEG 800,PEG 900、PEG1000、PEG 1450,PEG 3350,PEG 4500,PEG 8000 或其组合。例如，在 各个实施方式中，药物长效制剂包括约2. 5% 5wt%可乐定，约85% 87. 5wt% PLGA和 约 mPEG。除了别的以外，药物长效制剂释放曲线也可通过控制药物长效制剂的组分的粒径 分布来控制。在各个实施方式中，药物长效制剂的组分(例如，可乐定、凝胶等)的粒度分布 可以为约10 y M 200 u M，使得药物长效制剂可以很容易地通过注射、喷雾、滴入等被递送 至靶部位处或附近。在各个实施方式中，粒度可以为10iiM、13iiM、85iiM、100iiM、151iiM、 200 u M以及其间的所有子范围。在各个实施方式中，药物长效制剂可包括由合成或天然来源的高分子量生物相容 性弹性聚合物制成的水凝胶。水凝胶所需要具有的特性为迅速地对人体内的机械应力，尤 其是剪切力和负荷作出响应的能力。从天然来源获得的水凝胶特别引人注目，因为对于体内应用，它们更可能是生物 可降解的和生物相容的。适当的水凝胶包括天然水凝胶，诸如，例如，明胶、胶原蛋白、丝、弹 性蛋白、纤维蛋白以及多糖衍生的聚合物如琼脂糖和壳聚糖，葡甘露聚糖凝胶，透明质酸， 多糖类诸如交联的含羧基多糖或其组合。合成的水凝胶包括，但不限于由聚乙烯醇、丙烯酰 胺诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如，PEG 3350、PEG 4500、 PEG 8000)、硅酮、聚烯烃类诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、硅酮和聚氨酯的共聚物、氯丁橡胶、腈、硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-卩比咯烷酮)、丙烯酸酯类诸如聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯) 以及丙烯酸酯与N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合形成的 水凝胶。水凝胶材料可根据需要进一步交联以提供更高的强度。不同类型的聚氨酯的例子 包括热塑性或热固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸脂_氨基甲酸乙酯 或硅酮聚醚_氨基甲酸乙酯，或其组合。在各个实施方式中，微球可分散在凝胶内，并且微球负载可乐定，而不是将治疗剂 直接混合在凝胶内。在一个实施方式中，微球提供可乐定的持续释放。在另一实施方式中， 为生物可降解的凝胶阻止微球释放可乐定；因此，微球直至从凝胶中释放出来才释放可乐 定。例如，凝胶可在靶组织部位(例如，神经根)周围展开。包封所需治疗剂的多个微球分 散在凝胶内。这些微球中的一些一从凝胶中释放就降解，从而释放可乐定。微球非常象液体，可相对快地分散，取决于周围组织类型，并且因此使可乐定分 散。在一些情况下，这是合乎需要的；在其他情况下，可能更需要使可乐定严格地局限于界 限明确的靶部位。本发明还考虑使用粘附凝胶来如此地约束治疗剂的散布。这些凝胶可在 例如，椎间隙中、脊椎管中或周围组织中展开。药物递送本领域专业技术人员要理解的是长效制剂可使用“套管”或“针”来施用于靶部位， 上述“套管”或“针”可以是药物递送装置的一部分，药物递送装置为例如，注射器，枪式药 物递送装置，或适于将药物施加于靶向的器官或解剖部位的任意医疗装置。药物长效制剂 装置的套管或针被设计成对患者产生最低程度的身体和心理创伤。套管或针包括可由下列材料制成的管诸如，例如，聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、 PEBA、热塑性弹性体烯烃、共聚酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高有色 金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。套管或针 可任选地包括一个或多个锥形区。在各个实施方式中，套管或针可被制成斜面。套管或针也 可根据植入部位具有对于准确地治疗患者非常重要的尖端样式。尖端样式的例子包括，例 如，Trephine 式、Cournand 式、Veress 式、Huber 式、Seldinger 式、Chiba 式、Francine 式、 Bias 式、Crawford 式、侧幵□式尖端(deflected tips)、Hustead 式、Lancet 式或 Tuohey 式。在各个实施方式中，套管或针也可以是不取心的，并且具有遮盖其以避免不必要的针刺 的鞘。除了其他以外，中空的套管或针的尺寸将取决于植入部位。例如，对于胸区硬膜外 隙的宽度仅为约3-5mm，并且对于腰区为约5-7mm。因此，在各个实施方式中，针或套管可为 这些特殊区域而设计。在各个实施方式中，可使用套管或针可使用椎孔隙中的椎间孔入路 插入，例如，沿着发炎的神经根插入，并且在此部位植入药物长效制剂用于治疗该病症。一 般地，椎间孔入路涉及通过椎间孔进入椎间隙。套管或针的长度的一些例子可包括，但不限于，长度为约50 150mm，例如，对于 儿科硬膜外使用，长度为约65mm，对于标准成人为约85mm，并且对于肥胖的成人患者为约 110mm。套管或针的厚度也取决于植入部位。在各个实施方式中，厚度包括，但不限于，约 0. 05 约1. 655mm。套管或针的规格可以是最宽的或最小的直径或两者之间的直径以用于 插入至人体或动物体内。最宽的直径一般为约14号(14G)，而最小的直径为约22号(22G)。 在各个实施方式中，针或套管的规格为约18 约22G。CN
在各个实施方式中，象药物长效制剂和/或凝胶一样，套管或针包括指示皮下部 位处或附近的位置的剂量射线照相标记，使得用户可使用大量可使用大量诊断成像法中的 任意一种方法准确地将该长效制剂定位在该部位处或附近。这些诊断成像法包括，例如， X-射线成像或荧光透视。此类射线照相标记的例子包括，但不限于钡、铋、钽、钨、碘、钙和/ 金属珠或颗粒。在各个实施方式中，针或套管可包括透明的或半透明的部分，这些部分可通过超 声、荧光透视、X-射线、或其他成像技术来显像。在这些实施方式中，透明的或半透明的部 分可包括不透射线材料或超声响应地形图，它们用来增加针或套管相对于缺少该材料或地 形图时的对比度。药物长效制剂和/或施用该药物的医疗装置可以被消毒。在各个实施方式中，药 物长效制剂和/或施用该药物的医疗装置的一个或多个组件，在最终的封装中的最后灭菌 步骤中通过照射灭菌。与诸如无菌工艺的各个工艺相比，产品的最后灭菌提供较大的无菌 保证，上述无菌工艺需要单独地对单个产品组分进行灭菌，并且在无菌环境中组装成最终 的包装。一般地，在各个实施方式中，在最终的灭菌步骤中使用Y照射，其涉及利用来自 深深地穿透该装置的、射线的电离能。、射线高度有效地杀死微生物，不留下任何残渣， 也不会具有过高的能量使该装置带有放射性。当该装置在包装内时可采用Y射线，并且、 照射灭菌不需要高压或真空条件，因此，包装封条和其他组件不会受压。另外，Y照射不需 要渗透性包装材料。在各个实施方式中，可使用电子束(e-beam)照射来对装置的一个或多个组件进 行灭菌。电子束照射是电离能的一种形式，其通常的特征为低穿透性和高剂量率。电子束照 射类似于Y照射处理，因为其在接触时改变各种化学和分子键，包括微生物的生殖细胞。 产生用于电子束照射的电子束是由电力的加速和转换而生成的集中的高电荷的电子流。例 如，当药物长效制剂包含在凝胶中时，可使用电子束灭菌。也可使用其他方法来对长效制剂和/或装置的一个或多个组件进行灭菌，这些方 法包括，但不限于气体灭菌，诸如，例如，使用环氧乙烷，或蒸汽灭菌。在各个实施方式中，提供了一种成套药盒，其可包括附加的部件连同药物长效制 剂和/或医疗装置组合在一起以用来植入该药物长效制剂(例如，带状条)。该成套药盒可 包括在第一室内的药物长效制剂装置。第二室可包括保存该药物长效制剂和定位药物递送 所必需的任意其他装置的罐子。第三室可包括手套、布单、伤口敷料和用于保持植入过程的 无菌性的其他程序性用品，以及说明书。第四室可包括附加的套管和/或针。每个工具可 单独地包装在被照射灭菌的塑料小袋中。该成套药盒的盖子可包括植入操作的图示说明， 并且透明塑料盖可放置在各室之上以保持无菌。在各个实施方式中，提供了将可乐定递送至患者的靶组织部位的方法。该方法包 括将套管或针插在靶组织部位处或附近，并将含可乐定的药物长效制剂植入在患者皮下的 靶部位处。在各个实施方式中，为了将药物长效制剂施用于所需的部位，首先套管或针可通 过皮肤和软组织向下插入至靶组织部位，并将凝胶施用(例如，注射、植入、滴入、喷雾等) 于该靶部位处或附近。在药物长效制剂与凝胶相分开的那些实施方式中，首先套管或针可 通过皮肤和软组织向下插入至注射部位，可将凝胶的一个或多个基层施用于该靶部位。在
21施用一个或多个基层后，药物长效制剂可植入在(多个)基层上或之中，使得凝胶可将该长 效制剂固定就位或减少移行。如果需要，随后各层凝胶可施加于该药物长效制剂上以包绕 该长效制剂，并进一步将其固定就位。可选地，可首先植入或注射该药物长效制剂，然后将 凝胶置于(例如，涂刷、滴注、注射或涂抹等)该药物长效制剂周围以将其固定就位。通过 使用凝胶，可实现药物长效制剂的准确和精确植入，并且对患者的身体和心理创伤最小。在 各个实施方式中，药物长效制剂可缝合在靶部位上，或可选地，药物长效制剂可植入而不需 缝合。例如，在各个实施方式中，药物长效制剂可以是条形的或带形的长效制剂并且在外科 手术之前、期间或之后被放置在靶部位。作为另一例子，药物长效制剂可在外科手术之前、 期间或之后经注射器或其他可注射递送方式以凝胶的形式直接递送至靶部位。在各个实施方式中，当靶组织部位包括脊柱区时，部分液体(例如，脊髓液等) 可首先从靶部位通过套管或针引出，然后施用该长效制剂(例如，放置、滴入、注射或植入 等)。靶部位将再水化(例如，补充液体)，并且此含水环境将使药物从该长效制剂中释放 出来。疾病或病症的处置或治疗指执行一种治疗方案，该治疗方案可包括将一种或多种 药物施用于患者(人、其他正常的或其他情况)，努力减轻疾病的体征或症状。减轻可发生 在该疾病或病症的体征或症状出现之前，以及其出现之后。因此，“处置”或“治疗”可包括 疾病或不良病症的“预防”或“防护”。另外，“处置”、“治疗”不需要完全地减轻体征或症状， 不需要治愈，并且具体地包括对患者仅有边际效应的治疗方案。“减少疼痛”包括疼痛减少 并且不需要完全减轻疼痛体征或症状，并且不需要治愈。在各个实施方式中，减少疼痛包括 甚至疼痛的边际减少。作为例子，可乐定的一个或多个有效剂量的施用可用来预防、治疗或 减轻外科手术伴有的术后疼痛的症状。“定位”递送包括其中一种或多种药物沉积在组织内、处或其附近。例如，定位递送 包括递送至神经系统的神经根或脑区、或其附近(例如，约10cm内，或优选地约5cm内)。 “靶向递送系统”提供一个或多个具有一定量的治疗剂的药物长效制剂(例如，凝胶或分散 在凝胶中的药物长效制剂等)的递送，该药物长效制剂可根据需要沉积在靶组织部位处或 附近用于治疗外科手术伴有的疼痛和/或炎症。图1图示说明了患者体内可以是外科手术发生的部位的许多常见位置。要认识到 图1中图示的位置仅是患者体内可以是外科手术发生部位的许多不同位置的示例。例如， 外科手术可以需要在患者的膝21、臀部22、手指23、拇指24、颈25和脊柱26。因此，在这些 外科手术期间或之后，患者可能会经历术后疼痛和/或炎症。术语“疼痛”包括伤害感受和疼痛感，两者都可使用疼痛得分和本领域所公知的其 他方法进行客观和主观地评价。在各个实施方式中，疼痛可包括痛觉异常(例如，对正常 无害性刺激的反应增强)或痛觉过敏(例如，对正常有害性或不愉快刺激的反应增强)，其 在本质上可依次是热或机械的(触觉)。在一些实施方式中，疼痛的特征为热敏感性、机械 敏感性和/或休息痛。在其他实施方式中，疼痛包括机械诱发痛或休息痛。还在其他的实 施方式中，疼痛包括休息痛。如本领域所公知的，疼痛可以是原发痛或继发痛。通过在此公 开的方法和组合物可减少的、可预防的或可治疗的疼痛的示例性类型包括，不限于，术后疼 痛，例如，腰区的背部的疼痛(下腰痛)或颈区的疼痛(颈痛)、腿痛、神经根痛(由腰部手 术引起的下背和腿和颈部手术引起的颈和臂所经历的疼痛)、腹部手术引起的腹部疼痛以
22及椎间盘或脊柱手术所引起的臂、颈、背、下背、腿的神经性疼痛以及相关的疼痛分布。神经 性疼痛可包括对神经根、背根神经节或外周神经手术所引起的疼痛。在各个实施方式中，由“手术后疼痛”或“术后疼痛”或“手术诱发疼痛”所引起的 疼痛在此互换施用，并且是指在外科手术操作(例如，疝修复、整形或脊柱手术等)后几秒 钟、几分钟、几小时、几天或几周的康复期中发生的疼痛。外科手术操作包括穿透皮下并引 起患者疼痛和/或炎症的任何操作。外科手术操作也包括关节镜手术、切除肿块、脊柱融 合、胸部、颈部或腰部手术、盆腔手术或其组合。术语“疼痛处理药物”包括被施用以彻底地减轻、预防、减轻或消除疼痛的一种或 多种治疗剂。这些治疗剂包括抗炎剂、肌肉松弛剂、止痛剂、麻醉剂、麻醉药品等或其组合。在各个实施方式中，手术后疼痛或术后疼痛或手术诱发痛伴有炎症。炎症可以是 对创伤或手术的急性反应。当组织受损害时，TNF-a附着至细胞上使其释放导致炎症的其 他细胞因子。炎症瀑布级联的目的促进受损组织的愈合，但一旦组织愈合，炎性过程不一定 结束。若不加抑制，该炎性过程可导致周围组织的降解和相关的疼痛。因此，疼痛本身可变 成一种疾病状态。即，当此通路被活化时，紧接着发生炎症和疼痛。损害经常错误的和看起 来无穷尽的循环，就会发生炎症和疼痛。其中药物长效制剂适合用于疼痛和/或炎症处理(例如，术后疼痛和/或炎症 处理)的一种示例性实施方式图示在图2中。在图2中示意性地显示的是脊柱和多个部 位的背侧视图，其中可使用注射器、套管或针将药物长效制剂在皮肤34下插入至脊柱部位 32(例如，椎间盘间隙、椎管、脊柱周围软组织、神经根等)中，并且一个或多个药物长效制 剂28和32被递送至沿脊柱的各个部位。以此方式，当几个药物长效制剂被植入时，它们以 使位置、准确间隔和药物分布最佳化的方式植入。尽管显示了脊柱部位，但如上所述，药物长效制剂可递送至皮下的任意部位， 包括但不限于，肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、脊神经根附近的椎孔隙或脊椎管的至少一 种。在各个实施方式中，含有可乐定的药物长效制剂可手术中、经静脉内、肌内、连续或间 断输注、腹膜内、胸骨内、皮下、鞘内、椎间盘内、椎间盘旁(peridiscally)、硬膜外、椎旁 (perispinally)、关节内注射、胃肠外或经其组合施用于患者。在一些实施方式中，注射为 鞘内注射，其指注射在椎管内(围绕脊髓的鞘内间隙)。注射也可注入至肌肉或其他组织 内。在一些实施方式中，优选地将可乐定与拮抗剂共同施用以抵消不良作用，例 如，可由可乐定引起的血压下降。示例性的拮抗剂包括但不限于酚妥拉明、育亨宾、妥 拉唑林和哌氧环烷。另外，也可包括诸如5-氟脱氧尿苷(FUDR)和3，4脱氢脯氨酸(3， 4dehydroprolene)的化合物。这些化合物可预防或减少与一些类型手术相关的神经胶质性 和成纤维细胞性瘢痕形成。本发明的基于可乐定的制剂可用作药物制剂形式的药物治疗。该药物制剂可在 给药时与适当的药物载体一起形成，该药物载体可以是固体或液体并且可以是有机的或无 机的，并根据需要以用于胃肠外或其他给药方式的适当形式放置备用。如普通技术人员所 知晓的，已知的载体包括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇(sicaryl alcohol)、滑石、植物油、苄醇、树胶、蜡、丙二醇、聚亚烷基二醇和其他已知的药用载体。胃肠外给药可另外地包括，例如，通过导管在脊柱或一个或多个发炎关节附近施
23用药学组合物(例如，止痛和抗炎组合)的输液泵，可插入在靶部位处或附近的可植入微 量泵，可每小时或以间断的多次单剂量释放特定量的抑制素(statin)的可植入控制释 放装置或持续释放递送系统。适于使用的泵的一个例子是SynchroMed (Medtronic, Minneapolis，Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个室容纳电子模块和电池。第二 个室容纳振动泵和药物贮器。第三个室容纳惰性气体，其提供需要驱使药学组合物进入振 动泵所需的压力。为了填充泵，药学组合物通过贮器装料口被注射至可膨胀贮器中。惰性 气体对贮器产生压力，并且该压力驱使药学组合物通过滤器并进入至泵室内。然后药学组 合物从泵室被泵出至装置外，并进入至导管内，导管将引导其沉积在靶部位处。药物组合物 的递送速率受微处理器控制。这样使泵能用来在特定的时间，或以设定的递送间隔递送类 似或不同量的药学组合物。 在各个实施方式中，当靶组织部位包括血管时，在药物长效制剂中可采用血管收 缩剂。当血管收缩剂释放时，其延长止痛反应的持续时间并减少该药剂的全身摄取。止痛 剂可以是，例如，可乐定，并且血管收缩剂可以是，例如，肾上腺素或去氧肾上腺素。术语“患者”指来自分类学“哺乳动物”纲的生物体，包括但不限于人、其他灵长类 诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、犬、牛、马等。制备可乐定长效制剂的方法在各个实施方式中，包括可乐定的药物长效制剂可通过将生物相容聚合物和治疗 有效量的可乐定或其药学上可接受的盐组合在一起并从该组合形成可植入药物长效制剂。有多种技术能用于从(多种)生物相容聚合物、(多种)治疗剂和任选的材料形 成至少一部分药物长效制剂，包括溶液加工技术和/或热塑加工技术。当使用溶液加工技 术时，一般选择含有一种或多种溶剂种类的溶剂系统。溶剂系统一般是至少一种目标化合 物的良好溶剂，上述目标化合物例如，生物相容聚合物和/或治疗剂。也可基于其他特性， 包括干燥速率和表面张力来选择组成该溶剂系统的具体溶剂种类。溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、卷材涂布技术、溶剂喷涂技术、浸渍 技术、涉及经机械悬浮包括空气悬浮进行涂布的技术(例如，流化涂布)、喷墨技术和静电 技术。在适当时，可重复或组合诸如上面列举的那些技术来制造长效制剂以获得所需的释 放率和所需的厚度。在各个实施方式中，含有溶剂和生物相容聚合物的溶液合并在一起，并置于具有 所需尺寸和形状的模具中。以此方式，可形成聚合区，包括阻挡层、润滑层等。如果需要，溶 液可进一步包括下列的一种或多种溶解或分散形式的可乐定和其他(多种)治疗剂和其 他任选的添加剂诸如(多种)造影剂等。这样在去除溶剂后产生了含有这些种类的聚合基 质区。在其他实施方式中，含有溶解或分散有治疗剂的溶剂的溶液施加于预先形成的聚合 区，该聚合区可使用多种技术包括溶液加工和热塑加工技术而形成，其中治疗剂被浸入在 该聚合区中。用于形成长效制剂或其部分的热塑加工技术包括成型技术(例如，注射成型、滚 塑成型等等)、挤出技术(例如，挤出、共挤出、多层挤出等等)和浇铸。根据各个实施方式的热塑加工包括将(多种)生物相容聚合物和下列的一种或多 种在一个或多个阶段中混合或配合可乐定、任选的其他(多种)治疗剂、(多种)造影剂 等等。然后得到的混合物成形为可植入药物长效制剂。混合和成形操作可使用本领域已知的用于此目的的任意一种常规装置来执行。在热塑加工期间，例如，由于与此加工相关的高温和/或机械剪切力，存在有(多 种)治疗剂降解的可能性。例如，在普通的热塑加工条件下可乐定可经历大量的降解。因 此，加工优选地在改良的条件下进行，从而防止(多种)治疗剂的大量降解。尽管要理解的 是在热塑加工期间一些降解可能是不可避免的，但降解作用通常被限于10%或更少。在加 工期间可被控制以避免(多种)治疗剂的大量降解的加工条件中，有温度、施加的剪切速 率、施加的剪切力、含有治疗剂的混合物的停留时间，以及聚合材料和(多种)治疗剂混合 所采取的技术。将生物相容聚合物与(多种)治疗剂和任意的其他添加剂混合或配合以形成其基 本上均质的混合物可采用本领域公知的以及常规用于混合聚合材料和添加剂的任意装置 来进行。在采用热塑性材料时，可通过加热生物相容聚合物来形成聚合物熔体，该熔体可 与多种添加剂(例如，(多种)治疗剂、无活性成分等)混合以形成混合物。进行上述工 艺的常用方式是向(多种)生物相容聚合物和(多种)添加剂的混合物施加机械剪切力。 (多种)生物相容聚合物和(多种)添加剂可在其中以此方式混合的装置包括诸如单螺杆 挤出机、双螺杆挤出机、密炼机(banbury mixer)、高速混合机、罗斯釜(ross kettle)等的
直ο如果需要(例如，其中一个原因是为了防止治疗剂的大量降解)，任意的(多种) 生物相容聚合物和多种添加剂可在最终的热塑性材料混合和成形工艺之前进行预混合。例如，在各个实施方式中，在将导致治疗剂大量降解的温度和机械剪切力的条件 下(如果存在的话)生物相容聚合物与造影剂(例如，射线遮光剂)预混。然后在较低温 度和较小机械剪切力的条件下此预混材料与治疗剂混合，并且所得混合物成形为含可乐定 的药物长效制剂。相反地，在另一实施方式中，在较低温度和较小机械剪切力的条件下生物 相容聚合物可与治疗剂预混。然后还在较低温度和较小机械剪切力的条件下，此预混材料 与例如，射线遮光剂混合，并且所得混合物成形为药物长效制剂。用来形成生物相容聚合物、治疗剂和其他添加剂的混合物的条件取决于许多因 素，包括，例如，使用的具体的(多种)生物相容聚合物和(多种)添加剂，以及使用的混合 装置的类型。作为例子，不同的生物相容聚合物一般在不同的温度下软化以促进混合。例如，在 形成包括PLGA或PLA聚合物、射线遮光剂(例如，碱式碳酸铋)和易于被热和/或机械剪切 力降解的治疗剂的长效制剂时，在各个实施方式中，PGLA或PLA可与射线遮光剂在大约，例 如，150°C 170°C的温度下预混合。然后，治疗剂与预混的组合物组合在一起，并在基本上 低于一般用于PGLA或PLA组合物的温度和机械剪切力的条件下接受进一步的热塑加工。例 如，在使用挤出机时，一般控制机筒温度、体积输出量以限制剪切力，并且因此防止(多种) 治疗剂的大量降解。例如，治疗剂和预混的组合物可使用双螺杆挤出机在基本上较低的温 度(例如，100-105°C )下，并使用基本上较小的体积输出量(例如，小于总容量的30%，通 常对应于小于200CC/min的体积输出量)进行混合/配合。要注意的是此加工温度正好低 于可乐定的熔点，因为在这些温度或之上加工将导致治疗剂的大量降解。进一步要注意的 是，在某些实施方式中，加工温度将低于组合物内所有生物活性化合物包括治疗剂的熔点。在配合后，还在较低温度和较小剪切力的条件下所得长效制剂成形为所需的形状。在其他实施方式中，(多种)生物可降解聚合物和一种或多种治疗剂使用非热塑 性技术进行预混合。例如，生物相容聚合物可溶解在含一种或多种溶剂种类的溶剂系统中。 任意所需的药剂(例如，射线遮光剂、治疗剂或射线遮光剂和治疗剂两者)也可溶解或分散 在该溶剂系统中。然后从所得溶液/分散液中去除溶剂，形成固体材料。然后，如果需要， 所得固体材料可被制成粒状用于进一步的热塑加工(例如，挤出)。
作为另一例子，治疗剂可溶解或分散在溶剂系统中，然后被施加于预先形成的药 物长效制剂(预先形成的药物长效制剂可使用多种技术包括溶液和热塑加工技术来形成， 并且其可包括多种添加剂包括射线遮光剂和/或增稠剂)，其中治疗剂被浸入在该药物长 效制剂上或之中。如上所述，如果需要，然后所得固体材料可被制成粒状用于进一步加工。一般来说，挤出工艺可用来形成包括(多种)生物相容聚合物、(多种)治疗剂和 (多种)射线遮光剂的药物长效制剂。也可采用共挤出，其是可用来生产包括相同或不同的 层或区域(例如，包括一个或多个聚合基质层或区域的结构，这些聚合基质层或区域具有 对液体的通透性从而能够进行立即和/或持续的药物释放)的药物长效制剂的一种成形工 艺。多区长效制剂也可通过其他加工和成形技术诸如共注射或顺序注射成型技术来形成。在各个实施方式中，可从热塑加工中生成的长效制剂(例如，带、小球、条等)被冷 却。冷却工艺的例子包括空气冷却和/或浸入在冷却水浴中。在一些实施方式中，水浴用 来冷却挤出的长效制剂。然而，在治疗剂为水溶的时，浸入时间应该保持在最小以避免治疗 剂在水浴中的不必要损耗。在各个实施方式中，在从水浴中排出后通过使用环境空气或暖空气喷射立即去除 水或水分也将防止在长效制剂表面上的药物再结晶，由此控制或尽量减小在植入或插入后 的高药物剂量“突释”或“单剂量”(如果这不是所需要的释放模式)。在各个实施方式中，药物长效制剂可通过将药物和聚合物混合或喷射，然后将该 长效制剂成型为所需形状而制备，在各个实施方式中，使用可乐定，并将其与PLGA、D，L-丙 交酯/己内酯共聚物聚合物和/或D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物聚合物混合或喷 射，所得长效制剂可通过挤出和干燥而形成。在示例的制剂中，有0. 1-10%可乐定、75-94% PLGA和5-15% mPEG。这些制剂中 的一些将在第1天释放10 30%的活性成分，并且在第10天释放全部或基本上全部的活 性成分。这些制剂中的一些将在第1天释放15 25%的活性成分，并且在第10天释放全 部或基本上全部的产物。在另一示例性的实施方式中，提供了一种用于减轻、预防或治疗需要该治疗的患 者的术后疼痛的可植入药物长效制剂。该可植入药物长效制剂包括治疗有效量的可乐定或 其药学上可接受的盐，并且该长效制剂在皮下部位植入以减轻、预防或治疗术后疼痛。该长 效制剂包括(i)能够在至多48小时的第一时间内释放相对于该药物长效制剂中装载的可 乐定或其药学上可接受的盐的总量的约15% 约45%的可乐定或其药学上可接受的盐的 一个或多个立即释放层，以及(ii)在随后至多4 10天的时间内释放相对于该药物长效 制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量的约55% 约85%的可乐定或其药学 上可接受的盐的一个或多个缓释层。还在另一个示例性实施方式中，提供了可植入药物长效制剂，其中该长效制剂包括(i)治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐；(ii)能够在皮下部位处释放单剂量 的可乐定或其药学上可接受的盐的一个或多个立即释放层；以及(iii)能够在4 10天 的时间内释放有效量的可乐定或其药学上可接受的盐的一个或多个缓释层。一个或多个立 即释放层包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙 交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯 /己内酯共聚物、聚己内酯或其组合中的一种或多种，并且一个或多个缓释层包括丙交酯/ 乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、 L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯 或其组合中的一种或多种。现在已经大体上说明了本发明，通过下面对下列实施例的参照可更容易地理解本 发明，除非指明，下列实施例提供用于说明而非意欲限制本发明。实施例
实施例1根据下列的步骤制备包括可乐定的植入物材料丙交酯与乙交酯摩尔比为50 50的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物 (PLGA50501A)购自 Lakeshore Biomaterials(Birmingham, AL)，其分子量为 8kDa， 比浓对数粘度为0. 12dL/g并具有酸封端的聚合物链端。盐酸可乐定购自Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。平均分子量为550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自 Sigma-Aldrich0 甲醇和丙酮也购自 Sigma-Aldrich。方法喷雾干燥的盐酸可乐定的制备盐酸可乐定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶 液。溶液在 Buchi B-290 微型喷雾干燥机(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超声喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)进行喷雾干燥。加工参数设定 如下入口温度(70°C )、吸气器(80% )、氮气入口(50mm)、喷射流速(80mL/hr)以及超声 发生器(0. 8瓦)。收集喷雾干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小时。熔融挤出柱的制备制备两个制剂用于熔融挤出。两个制剂都含有使用带有80微 米筛滤器的Retsch (Retsch GmbH, Germany)旋转粉碎机粉碎成粉末的PLGA50501A。该第一 制剂含有85% (w/w)碎PLGA50501A、5% (w/w)喷雾干燥的盐酸可乐定和10% (w/w)mPEG。 第二制剂含有87. 5% (w/w)碎PLGA50501A、2. 5% (w/w)喷雾干燥的盐酸可乐定和10% (w/ w)mPEG。两个制剂在加料至 Haake Mini-Lab 双螺杆挤出机(Thermo Fischer Scientific, Waltham, ΜΑ)之前用铲子干混。挤出机设定如下对于2. 5%和5%可乐定制剂，70°C和 30RPM。两个制剂均在1. 5mm直径模具中挤出。条的制备使用设置在50°C的Carver实验用热压机(CarverLaboratory Heat Press) (Carver, Inc. ,Wabash, IN)将挤出制剂压制成具有所需厚度的板。用剃刀刀片将板 切割形成具有所需尺寸的条或带。条或带的尺寸如下(LXWXH为长度X宽度X高度) 包括2. 5%可乐定制剂的条或带为9mmX 1. 5mmXO. 5mm,并且包括5. O %可乐定制剂的条或 带为9mmXl. 5mmXO. 5mm。应该注意的是为大鼠爪植入物选择条或带的尺寸。体外药物释放检测每个条状或带状植入物检测三次，并置于20mL闪烁瓶中用于 药物释放检测。5%可乐定和2. 5%可乐定条或带在5mL磷酸盐缓冲盐水pH 7. 4 (Hyclone)中在37°C下培养并轻轻搅拌。在预先选择的时间点，取出缓冲液用于分析，并替换以新鲜的 缓冲介质。对于可乐定，通过 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)读板器 在226nm处对药物含量进行定量。图3和4显示对于条状或带状植入物可乐定的平均释放 (微克)和释放百分比。具体地，在图3中，5%可乐定条(9天内超过450mcg)比2.5%可 乐定条(9天内超过200mcg)释放快。从图3，很显然，wt. %药物装载量越大，药物的释放 越大。在图4中，2. 5%可乐定条比5%可乐定条释放快，然而，5%可乐定条的释放比2. 5% 可乐定条更稳定。下面的表1总结了 5%可乐定条和2. 5%可乐定条的释放曲线。体内数据这些可乐定植入物在Brerman大鼠中检测以确定其在体内的性能。结 果总结在下表1中表1 对于可乐定1和2植入物两者，聚合物在1月内降解，并且处理性能为可被挤出为 条状或带状制剂的可延展和可成形产品。可乐定1和2植入物制剂的功效在术后切口疼痛 的Brerman大鼠模型中进行检测。使用机械性痛觉过敏作为行为终点以评价在用这些药物 制剂治疗后的动物模型中疼痛的存在/不存在。与未接受治疗的Brerman大鼠相比，可乐 定1植入物显示在给药后第2和3天机械性痛觉过敏有统计学上的显著减小。而可乐定2 植入物显示在第2、3和4天机械性痛觉过敏有统计学上的逆转。此初步的体内研究证明可 乐定1和2植入物制剂均有效地治疗Brerman大鼠的术后切口疼痛，如通过对用可乐定植 入物治疗后大鼠对机械性刺激的行为反应的评价一样。图5显示对于可乐定1和2植入 物，手术后每天的热缩爪阈值(克)(在术后第-1、1天、2天、3天、4天、6天、8天和10天测 定)。在图5中，“η”代表动物的数量。这些测定值指示可乐定治疗的动物的机械性痛觉过 敏。在植入长效制剂后2天开始，疼痛显著减轻(由*表示)。实施例2制备包括可乐定的一些条状或带状植入物，其中聚合物类型、药物装载量和赋形剂(包括其中没有赋形剂的一些制剂)发生变化。条状或带状植入物的代表性制剂在下面 的表2中说明。对这些条状或带状植入物进行一些试验，包括其中测定释放的微克数的体 外释放试验，以及可乐定的累积释放百分数。这些试验的结果显示在图6-13中。材料丙交酯与乙交酯摩尔比为50 50，分子量为18kDa，比浓对数粘度为 0. 2dL/g并具有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 2A)购自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯与己内酯摩尔比为10 90，分子量为 149kDa,比浓对数粘度为1. OdL/g并具有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/己内酯共聚 物(1090DLCL 10A)购自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯与己内酯摩 尔比为65 35，分子量为51kDa，比浓对数粘度为0.4dL/g并具有酸封端的聚合物链端的 D, L-丙交酯 / 己内酯共聚物(653OTLCL4A)购自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。丙交酯与己内酯摩尔比为25 75，分子量为62kDa，比浓对数粘度为0.5dL/g并具 有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/己内酯共聚物(2575DLCL 5A)购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。盐酸可乐定购自 SpectrumChemicals (Gardena, CA)。 Pluronic F127是一种非离子型表面活性剂，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(也称为泊洛 沙姆407)购自BASF。甲醇和丙酮也购自Sigma-Aldrich。制备条状植入物的方法根据下列的方法制备几种制剂，并且这些制剂组成与批 号相关地提供在下面的表2中。对于每种制剂，聚合物、可乐定和赋形剂(当包含时)称量 至玻璃冻干瓶中。向瓶中加入冰乙酸并超声处理约45分钟以溶解所有成分(每SOmL乙酸 约5克固体)。然后溶液在异丙醇/干冰浴中进行外壳冷冻(shell-frozen)。然后冷冻的 物质被冻干24-72小时以去除冰乙酸。然后得到的块状物质中间产品使用Carver实验用 热压机(Carver，Inc. ,Wabash, IN)压制成薄膜或板。使用0. 25mm垫片在65°C下制备薄膜 或板，并在5000psi 压力下挤压1分钟。对于每种制剂，使用剃刀刀片切割板以形成具有所 需尺寸的条或带。所有条或带的尺寸为IOmm长X2mm宽XO. 4mm厚，其大小适合大鼠爪。 用来制备条或带的制剂的组成与批号相关地提供在下面的表2中，并且由每种制剂制备的 条或带每天释放的可乐定的平均量也提供在下面的表2中。表 2条或 可乐定 5050 1090 6535 2575 赋形剂 第1天第2_10天带的(wt. % ) DLG DL-C DL-C DL-C (Pluron 可乐定可乐定的批号2A LlOA L4A L5A ic的释放日释放(wt. (wt. (wt. (wt. F127)(ug) (ug)% ) % ) % ) % ) (wt. % )00268 5- 95 - - -60 30-80-1500268 515 - 75 - 525 10-80-2200268 515 - - 75 5130 40-5-2300268 2.5 16 - 38 38 535 30-50
-2400268 5- 47. 5 47. 5 - -45 15-20-3100268 525 - 60 - 530 20-70-3200268 714. 7 - 73.4 - 4.9 40 120-50-3300268 515 - 60 20 -15 5-20-3400268 120 - 37.1 37.1 4.8 10 10-20-3500268 2.5 25.5 - 33.5 33.5 525 20-40-36注意来自表2中鉴定的批号的条或带的处理性能。具体地，批号00268-15、 00268-22,00268-23和00268-24的条或带发现均是非常柔软的。批号00268-15的条是 坚硬的，批号00268-22的条是柔软的并且批号00268-23和00268-24的条是粘的。批号 00268-31、00268-32、00268-33、00268-34 和 00268-35 的条发现均是非常柔软的。体外药物释放检测来自表2各个批号的条检测三次，并置于4mL闪烁瓶中用于药 物释放检测。每个条或带在2mL磷酸盐缓冲盐水pH7. 4(Hyclone)中在37°C下孵育并轻轻搅 拌。在预先选择的时间点，取出缓冲液用于分析，并替换以新鲜的缓冲介质。通过HPLC对药 物含量进行定量。图6和7分别显示来自表2的各个批次的条在第1-8天期间可乐定的平 均释放速率(百分数和微克数)。图8和9分别显示来自表2的批号00268-15、00268-24、 00268-31和00268-35在第1_8天期间可乐定的平均释放速率(百分数和微克数)。图10 和 11 分别显示来自表 2 的批号 00268-15、00268-22、00268-31、00268-32 和 00268-33 在第 1-14天期间可乐定的平均释放速率(百分数和微克数)。图12和13分别显示来自表2的 批号00268-24、00268-34、00268-35和00268-36在第1_14天期间可乐定的平均释放速率 (百分数和微克数)。本发明人能够获得许多释放曲线，包括一些初始突释的制剂和一些线性恒定释放 的制剂。这些制剂成功地达到了药物释放持续至少14天。实施例3制备几种其中药物装载量改变的盐酸可乐定植入物。条状或带状植入物的代表性 制剂在下面的表3中说明。对这些条状或带状植入物进行一些试验，包括其中测定释放的 微克数的体外释放试验，以及可乐定的累积释放百分数。这些试验的结果显示在图14中。材料丙交酯与乙交酯摩尔比为50 50，分子量为8kDa，比浓对数粘度为0.12dL/ g并具有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 1A)购自Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。盐酸可乐定购自 Spectrum Chemicals (Gardena, CA)。 平均分子量为550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自Sigma-Aldrich。甲醇和丙酮也购自 Sigma-Aldricho喷雾干燥的盐酸可乐定的制备方法盐酸可乐定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶液。溶液在 Buchi B-290 微型喷雾干燥机(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超声喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)进行喷雾干燥。加工参数设定 如下入口温度(70°C )、吸气器(80% )、氮气入口(50mm)、喷射流速(80mL/hr)以及超声 发生器(0. 8瓦)。收集喷雾干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小时。熔融挤出柱的制备制备几个制剂用于熔融挤出。所有制剂都含有使用带有80微 米筛滤器的Retsch (Retsch GmbH，Germany)旋转粉碎机粉碎成粉末的5050DLG IA0所有 制剂含有10% (w/w)mPEG。各个制剂的剩余部分含有5050DLG IA聚合物 和盐酸可乐定，两 者的重量百分数显示在下面的表3中。这些制剂在加料至Haake Mini-Lab双螺杆挤出机 (Thermo Fischer Scientific，Waltham，ΜΑ)之前用铲子干混。挤出机设定如下对于所有 制剂，70°C和30RPM。所有制剂均在1. 5mm直径模具中挤出。条的制备使用设置在50°C的Carver实验用热压机(Carver，Inc.，Wabash, IN) 将挤出制剂压制成具有所需厚度的板。用剃刀刀片将板切割以形成具有大鼠爪所需尺寸的 条或带。由这些制剂制成的条或带的尺寸提供在下面的表3中。表3 体外药物释放检测由表3的制剂制备的可乐定条状或带状植入物检测三 次，并置于20mL闪烁瓶中用于药物释放检测。可乐定条状或带状植入物在5mL磷酸 盐缓冲盐水PH 7.4(Hyclone)中在37°C下温育并轻轻搅拌。在预先选择的时间点，取 出缓冲液用于分析，并替换以新鲜的缓冲介质。对于可乐定，通过Molecular Devices SpectraMaxM2 (Sunnyvale, CA)读板器在226nm处对药物含量进行定量。来自各个制剂的条 的药物装载量显示在表3中。图14显示来自表3的制剂ID编号13335-76-4a、13335-76_4d、 13335-76-5a、13335-76-5d和13335-76-6的条在1_12天期间可乐定的平均释放速率百分 数。具有可乐定体外释放曲线的可乐定制剂成功地被配制持续至少11天。(图14)。
实施例4制备盐酸可乐定凝胶制剂。测定可乐定的平均体外累积释放百分数，并显示在图 15中。制备PLA凝胶用十二烷醇解聚聚乳酸聚乳酸(比浓对数粘度为5. 71，重量为15.0克)、4_二甲基氨基吡啶(重量为 9. 16克)和十二烷醇(重量为5. 59克)加入至IOOmL圆底烧瓶中，装满、盖上橡胶隔片并 置于140°C的油浴中。在所有物质熔化后将这些物质在该温度下加热30分钟，并用磁搅拌 棒随意搅拌。冷却后，向烧瓶中加入15mL四氢呋喃以溶解这些物质，并通过加入庚烷沉淀。 在倾析掉溶剂后，将这些物质溶解在氯仿(30mL)中并用盐酸(1摩尔，20mL，三次)洗涤，并 用盐水洗涤一次。溶液在无水硫酸钠上干燥。在通过旋转蒸发去除溶剂后获得黄色油(通 过H-NMR端基分析，Mn为约800g/mol)。盐酸可乐定凝胶制剂的制备方法制备制剂以含有99% (w/w)PLA凝胶和(w/ w)喷雾干燥的盐酸可乐定。两种成分加入至2cc转移杯中并在Flacktek，Inc. Speedmixer DAC 150FVZ中混合2分钟。然后混合的制剂回载在带有18G 1. 5英寸钝尖针头的ImL BD
注射器中。体外药物释放检测100 μ L凝胶制剂注入20mL闪烁瓶中用于药物释放检测。该 制剂检测三次并在IOmL含有0. 5% (w/w)十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲盐水pH 7. 4中在 37°C下温育并轻轻搅拌。在预先选择的时间点，取出缓冲液用于分析，并替换以新鲜的缓 冲介质。对于可乐定，通过 Molecular Devices SpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)读板器在 226nm处对药物含量进行定量。所得制剂(制剂ID13699-13-2)包括1 %盐酸可乐定。图 15显示被检测的制剂的3个样品可乐定的平均体外累积日释放百分数。实施例5制备盐酸可乐定制剂并对由该制剂制成的条或带进行一些试验，包括其中测定释 放的微克数的体外释放试验，以及可乐定的累积释放百分数。这些试验的结果显示在图 16-19 中。材料丙交酯与乙交酯摩尔比为50 50，分子量为8kDa，比浓对数粘度为 0. 12dL/g并具有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/乙交酯共聚物(5050DLG 1A)购自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL) 丙交酯与乙交酯摩尔比为 50 50，分子量 为58kDa，比浓对数粘度为0. 43dL/g并具有酸封端的聚合物链端的D，L-丙交酯/乙交酯 共聚物(5050DLG 4A)购自 Lakeshore Biomaterials (Birmingham, AL)。盐酸可乐定购自 Spectrum Chemicals (Gardena，CA)。平均分子量为550的甲氧基聚乙二醇(mPEG)购自 Sigma-Aldrich0 甲醇也购自 Sigma-Aldrich。喷雾干燥的盐酸可乐定的制备方法盐酸可乐定溶解在甲醇中生成12% (w/w)溶 液。溶液在 Buchi B-290 微型喷雾干燥机(BuchiLaboratorium AG, Switzerland)中使用 120kHz Sono-Tek超声喷嘴(Sono-Tek Corp.，Milton, NY)进行喷雾干燥。加工参数设定 如下入口温度(70°C )、吸气器(80% )、氮气入口(50mm)、喷射流速(80mL/hr)以及超声 发生器(0. 8瓦)。收集喷雾干燥的粉末并在70°C和15mmHg真空下另外干燥24小时。熔融挤出柱的制备含有25wt. % 5050DLG IA和64. 5wt. % 5050DLG 4A的制剂 使用带有80微米筛滤器的Retsch(Retsch GmbH, Germany)旋转粉碎机粉碎成粉末。聚合物粉末在加料至设置在70°C和最大RPM的实验用混合成型机(Laboratory Mixer Molder) (Dynisco, Franklin, ΜΑ)之前与IOwt. % mPEG用铲子干混。聚合物混合物熔融混合5分 钟。下一步，0.5wt. %喷雾干燥的盐酸可乐定加入至聚合物熔体中并在设置在70°C和最大 RPM的混合成型机中混合3分钟。
条的制备使用设置在50°C的Carver实验用热压机(Carver，Inc.，Wabash, IN) 将混合的制剂压制成0. 5mm厚度的板。用剃刀刀片将板切割以形成具有所需尺寸的条/带。 然后包括 25wt. % 5050DLG 1A、64. 5wt. % 5050DLG 4A、10wt. % mPEG 和 0. 5%喷雾干燥的 盐酸可乐定的条状植入物检测其体外释放。体外药物释放检测根据本实施例中所述的步骤制备的三个具有 20mmX5mmX0. 5mm尺寸的可乐定条状植入物置于20mL闪烁瓶中用于药物释放检测。可 乐定条在5mL磷酸盐缓冲盐水pH 7.4中在37°C下温育并轻轻搅拌。在预先选择的时 间点，取出缓冲液用于分析，并替换以新鲜的缓冲介质。对于可乐定，通过Molecular DevicesSpectraMax M2 (Sunnyvale, CA)读板器在226nm处对药物含量进行定量。图16和17是三个无菌可乐定条状植入物的体外累积释放百分数的示意图。从这 些附图中很显然，各条在14天内释放90 % 100 %的可乐定，每天平均释放5 % -10 %的药 物。三个条的平均累积药物释放显示在图17中，其中95%的药物在14天内释放。图18和19是三个无菌可乐定条状植入物的体外日释放曲线及其体外累积平均 日释放(yg)的示意图。从这些附图中很显然，各药物长效制剂具有初始的突释效应，在 约1天内以约45 60mcg的剂量释放盐酸可乐定。第一天后，各药物长效制剂每天释放约 5-35mcg直至在第14天时药物长效制剂被消耗掉。实施例6 可乐定植入物在猪手术模型中的体内功效评价诱导小猪的术后疼痛小鼠用通过面罩递送的异氟烷/氧混合物麻醉。对腹股沟 处的右侧股骨作5cm长的皮肤和筋膜切口，不损伤肌肉。用金属夹闭合皮肤切口。麻醉的 持续时间少于10分钟。切口后立即将对照或药物植入物施用于动物的切口腔隙中。吗啡 (Mor)经皮下施用于作为阳性对照的吗啡组的动物。疼痛评价可乐定植入物的止痛作用使用疼痛行为评分来评价。疼痛得分系统总 计有3大类1.动物独居表现(步态和发声)2.动物社会行为3.猪在吊带上停留的时间所有动物在基线(手术前3天)和手术后(研究第0天)1和3小时时观察。然后 每天评价疼痛行为持续4天以上(研究第1、2、3和4天)。在研究第0天在手术后立即将 植入物施用至手术伤口床中。在吗啡组(Mor)的动物中在疼痛评价之前1小时施用吗啡。结果图20显示通过在治疗后0小时(基线)、1小时、3小时、1天、2天、3天和 4天的疼痛得分测定，可乐定高剂量植入物(CL0N H)(长效制剂中负载1500mcg，设计释放 150mcg/天)和可乐定低剂量植入物(CL0N L)(长效制剂中负载750mcg，设计释放75mcg/ 天)的体内功效评价。接受可乐定低剂量植入物的猪显示在治疗后第0天的1小时和3小 时以及治疗后第1天和第2天的疼痛得分与接受对照聚合物的猪相比显著减小。低剂量可 乐定植入物在第3天和第4天的作用不能确定，因为在此模型中术后疼痛在第3天或第4天左右消失。低剂量可乐定植入物显示与对照聚合物相比在第1天和第2天时的疼痛有统 计学上的显著减少。图20还显示了吗啡在所有检测时间点的作用。接受可乐定高剂量植入物的猪显示在治疗后第0天的1小时和3小时以及治疗后 第1天和第2天的疼痛得分与接受对照聚合物的猪相比显著减小。从图20中也很显然，与 对照聚合物相比，接受可乐定高剂量植入物的猪在所有时间点疼痛得分均减小。
结论就在本研究的条件下所获得的发现而言，使用可乐定高剂量和低剂量植入 物的治疗均有效地减少猪的术后疼痛。对本领域专业技术人员显而易见的是，在不背离在此教导的精神或范围的前提 下，可对在此所述的各个实施方式作出多种变型和改变。因此，各个实施方式意欲涵盖包括 在本发明的范围内的各个实施方式的其他变型和变化形式。
权利要求
一种用于减轻、预防或治疗需要该治疗的患者的术后疼痛的可植入药物长效制剂，所述可植入药物长效制剂包括治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐和聚合物；其中所述长效制剂可在皮下部位植入以减轻、预防或治疗术后疼痛，并且所述长效制剂能够(i)在至多48小时的第一时间内，相对于所述药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量，释放约5％～约45％的可乐定或其药学上可接受的盐，以及(ii)在随后至少3天的时间内，相对于所述药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量，释放约55％～约95％的可乐定或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定是盐酸盐的形式。
3.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述聚合物包括丙交酯/乙交酯 共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙 交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯或其 组合中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述聚合物占所述药物长效制剂 的总wt. %的约60 % 约90 %。
5.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中在所述药物长效制剂植入在所述 部位后所述聚合物能够在30天或更少的时间内降解。
6.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定以每天0.05 μ g 3mg的量释放3 10天的时间。
7.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定以所述可植入药物长 效制剂的约0. 1 约IOwt. %的量存在，并且所述聚合物以所述可植入药物长效制剂的约 75 约94wt. %的量存在，并且所述药物长效制剂进一步包括约5 约15wt. %的赋形剂。
8.根据权利要求1所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定以所述可植入药物 长效制剂的约0. 1 约IOwt. %的量存在，并且所述聚合物包括所述长效制剂的约75 约 94wt. %的量的PLGA，并且所述长效制剂进一步包括约5 约15wt. %的mPEG。
9.一种制备权利要求1所述的可植入药物长效制剂的方法，所述方法包括将生物相容 聚合物与治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐组合在一起并由该组合物形成所述 可植入药物长效制剂。
10.一种治疗或预防需要该治疗的患者的术后疼痛的方法，所述方法包括在外科手术 之前、期间或之后将一个或多个包括治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐的生物可 降解药物长效制剂递送至皮下靶组织部位，其中所述药物长效制剂能够在所述皮下部位处 释放初始单剂量的可乐定或其药学上可接受的盐，紧接着在至少3天的时间内释放持续释 放剂量的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的治疗或预防术后疼痛的方法，其中在所述药物长效制剂施 用于所述靶组织部位后3 10天的时间内，所述药物长效制剂释放相对于所述药物长效制 剂中装载的可乐定的总量约55% 约85%的可乐定或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10所述的治疗或预防术后疼痛的方法，其中所述药物长效制剂释放 0. 05 μ g 3mg/天的可乐定或其药学上可接受的盐4 10天的时间。
13.根据权利要求10所述的治疗或预防术后疼痛的方法，其中所述药物长效制剂包括 聚合物，所述聚合物包括丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯 /乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯或其组合中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的治疗或预防术后疼痛的方法，其中所述聚合物包括所述药 物长效制剂的总wt. %的约60% 约90%。
15.一种可植入药物长效制剂，包括(i)治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的 盐；以及( ii)聚合物；其中所述药物长效制剂能够在皮下部位处释放初始单剂量的可乐定 或其药学上可接受的盐，并且所述药物长效制剂能够在随后3 10天的时间内释放持续释 放剂量的有效量的可乐定或其药学上可接受的盐；并且其中所述聚合物包括丙交酯/乙交 酯共聚物、聚丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、聚(D，L-丙交酯)、L-丙 交酯、D，L-丙交酯/己内酯共聚物、D，L-丙交酯/乙交酯/己内酯共聚物、聚己内酯或其 组合中的一种或多种。
16.根据权利要求15所述的可植入药物长效制剂，其中在所述药物长效制剂施用后随 后3 10天的时间内，所述药物长效制剂释放相对于所述药物长效制剂中装载的可乐定的 总量约55% 约85%的可乐定或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求15所述的可植入药物长效制剂，其中所述药物长效制剂释放 0. 05 μ g 3mg/天的可乐定或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求15所述的可植入药物长效制剂，其中所述聚合物占所述药物长效制 剂的总wt. %的约60% 约90%。
19.根据权利要求15所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定是盐酸盐的形式。
20.根据权利要求15所述的可植入药物长效制剂，其中所述可乐定的初始单剂量相对 于所述药物长效制剂中装载的可乐定的总量为约15% 约45%的可乐定或其药学上可接 受的盐。
全文摘要
本发明涉及一种用于减轻、预防或治疗需要该治疗的患者的术后疼痛的可植入药物长效制剂，该可植入药物长效制剂包括治疗有效量的可乐定或其药学上可接受的盐和聚合物；其中该长效制剂可在皮下部位植入以减轻、预防或治疗术后疼痛，并且该长效制剂能够(i)在至多48小时的第一时期内，相对于该药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量，释放约5％～约45％的可乐定或其药学上可接受的盐，以及(ii)在随后至少3天的时期内相对于该药物长效制剂中装载的可乐定或其药学上可接受的盐的总量，释放约55％～约95％的可乐定或其药学上可接受的盐。
文档编号A61K9/20GK101842081SQ200980100906
公开日2010年9月22日 申请日期2009年4月17日 优先权日2008年4月18日
发明者A·沃哈布瑞比, C·M·霍博特, P·E·麦克唐纳德, T·卡特, V·M·金, W·F·麦克凯 申请人:华沙整形外科股份有限公司;麦德托尼克公司