专利名称：：含有可乐定药物的戒毒贴剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及治疗阿片、烟草依赖的药物制剂及其制备方法。具体是一种含有可乐定药物的戒毒贴剂及其制备方法。
背景技术：
：可乐定为60年代早期合成的咪唑啉衍生物，属于a2肾上腺素受体激动药，其片剂作为抗髙血压药广泛应用于临床。80年代可乐定的戒毒、镇痛及镇静等作用已引起人们极大关注。研究发现，阿片成瘾者在戒断期间蓝斑核肾上腺素能神经元发放冲动速度加快，每次冲动引起的去甲肾上腺素释放增加，去甲肾上腺素外溢也增加。可乐定能通过激活蓝斑核神经元突触前膜的CX2受体，反馈性抑制去曱肾上腺素释放，从而抑制髙度活动的蓝斑肾上腺能神经元，使阿片戒断综合征得以安全有效治疗，而且无欣快感。但是，一般口服用药，存在着血药浓度不稳，服药的个体不同，同样剂量而效果不同，同时某些药物有易成瘾等缺点。
发明内容本发明的目的在于，克服现有技术中阿片类药物脱毒疗法产生欣快感，易成瘾、不能在长时间内使药物以恒定的速率进入人体内的缺点，而提供一种长效、经过皮肤吸收的、不易成瘾，作用迅速，治愈成功率高，携带使用方便的含有可乐定药物的戒毒贴剂。本发明的另一个目的，是提供一种该贴剂的制备方法。本发明的目的通过下述技术方案实现本发明的含可乐定药物的戒毒贴剂，由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层共五层结构组成，其有效成分为可乐定或其与酸形成的盐，如盐酸可乐定、硫酸可乐定等。该制剂的组成为药物储库层中含可乐定10%~40%，促透剂0%20°/。，其他为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含可乐定0%~30%，促透剂2%~20%,其他为压敏胶。其背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜，药物储库层和粘胶层由可乐定、压敏胶和促透剂等构成。所述压敏胶为聚丙烯酸酯类、聚异丁烯类、硅橡胶类等；促透剂为氮酮类、丙二醇、油酸等物或其两种以上的混合物。本贴剂可以做成长方形、正方形、圆形、椭圆形、三角形或两种以上图形的组合的各种形状；贴剂的制备工艺为涂布成型工艺或挤压成型工艺；贴剂贴于身体皮肤表面使用。本发明的积极效果经皮给药制剂与常规给药方法相比，有其独特的优点。l)一次给药可以在长时间内使药物以恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静脉滴注；2)避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的千扰与降解作用，减少了用药的个体差异；3)可维持恒定有效的血药浓度，避免了其它给药方法产生的血药浓度峰谷现象；4)使用方便，容易被患者接受。七十年代国外开始研究可乐定用于阿片戒断。可乐定用于阿片戒毒的适应症经过大量的临床研究证明，其不具有阿片类药物脱毒疗法易成瘾、产生欣快感的一些缺点，作用迅速，治愈成功率高。特别是制成经皮给药制剂后，方便了患者，有利于在戒毒患者中推广和使用。本发明的可乐定经皮给药制剂，其体外释放过程为零级速率过程，体外透皮速率接近恒速。工艺稳定，重现性好，粘贴性良好。图l是体外累积释放曲线；图2是体外累积透皮曲线。具体实施例方式在实施例中，所用可乐定、用作赋形剂、促透剂的原料，均为巿售药用级；所用的比例为重量百分比。制备方法为本行业普通工艺条件。实施例1:在符合制药要求的洁净条件下，按下表处方、工艺进行制备。实施例1处方组成<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>其中背衬层为PET膜，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜，药物储库层和粘胶层由可乐定、压敏胶和促透剂等构成。贴剂的总面积为2.5cm2，每片含可乐定2.5mg。形状为2.5cmxl.ocm的长方形。制备工艺主要包括制浆、涂布、复合、切割、内外包装等。(l)工艺流程如下品药物储库胶浆配制药库涂布—烘千—复^^成品粘胶层胶浆配制粘胶层涂布—烘干""^复合一+切割—内，装成品+—外包装(2)药物储库层与粘胶层的含药胶配制工艺配胶前用环已烷溶解聚丙烯酸酯，使固含量达到30%。分别按药物储库层以及粘胶层的处方称取氮酮及过200目筛的可乐定，逐步加到聚丙烯酸酯的环己烷溶液中，充分混合至均匀，即各自得到药物储库层以及粘胶层的含药压敏胶浆。(3)贴片的制备工艺将混配好的药物储库层均勻涂布在PET背衬膜上，涂布的湿胶厚度按照220um进行控制，干燥后，用EVA控释膜复合好备用；将粘胶层压敏胶同法均匀涂布在PET保护膜上，干燥后，用上面已涂布好的药库层将控释膜面与粘胶面相向复合，得到五层结构的含药贴片。按规定尺寸进行切割、分切后即得可乐定控释贴片。进行体外释放和透皮测定。实施例2:在符合制药要求的洁净条件下，按下表处方、工艺进行制备。实施例2处方组成原料药物储库层(％)粘胶层(％)可乐定358高分子聚异丁烯3741(oppanolB100)'■低分子聚异丁烯1941(oppano皿O)氮酮33.51,2-丙二醇66.5制备工艺如实施例1。该贴剂的使用方法贴于胳膊、胸前或其他方便的皮肤部位使用，每贴可连续贴用5天。使用剂量和治疗方案应根据病人年龄、体重、健康状况、吸毒历史、戒断症状严重程度及用药后的副作用轻重而调整，可随时揭去或增加贴剂的数量。每贴每天的透过量按200ug计算，戒毒时最高透过量以1417ug/kg/日为宜。以50~60kg人戒毒为例第14天同时贴用4贴，第5天开始，换用3贴新的贴剂，第7天揭去1贴，第9天再揭去1贴，保留l贴直到第11天。如果需要第11天后仅贴用1贴，直到治疗结東，一般治疗周期为10天。医生可根据病人情况进行调整。用于戒烟，一般贴用l贴即可，每五天换用l贴新的。使用注意对基础血压偏低及对药物敏感的病人应注意观察，治疗初期应每日测定血压；治疗的前4日应卧床，避免剧烈活动。药品释放试验1.体外释放度测定方法释放条件取本品6片，照《中华人民共和国药典》2005版(附录XD，第三法)进行，以500ml水为释放介质，温度32土0.5。C，转速100rpm。定点取样测定，每次取样5ml。含量测定条件HPLC法测定。色谱柱十八烷基键合硅胶柱，柱长25cm。流动相为无水乙醇-0.0211101/1盐酸溶液-三乙醇胺(80:20:0.15)，流速0.5ml/min，检测波长254nm。用外标法进行定量。该制剂的体外累计释放曲线如图1所示。2.体外透皮测定方法透皮释放测定条件用改进的Franz扩散池进行测定，用棵鼠完整皮肤作为透过皮肤，以水为接受介质，温度32土0.5。C，转速100rpm，贴剂贴于皮肤的胶质层面，皮肤真皮面与接受介质紧密接触，定点取样测定，每次取样lml。含量测定条件同体外释放测定。体外累积透皮曲线如图2所示。通过图l、图2可看出，其直线回归的相关系数均在0.99以上，说明体外释放和体外透皮过程均符合零级速率过程，控制释放良好。我们又用大鼠、小鼠皮肤分别进行了体外透皮速率的测定，对同一批贴剂，其透皮速率和直线回归的相关系数都非常接近，说明该种类型的贴剂受个体差异影响较小，其体外透皮速率受制剂释放度控制良好，达到了制剂控释的设计目的。权利要求1、一种含有可乐定药物的戒毒贴剂，其由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层五层结构组成，其特征在于其有效成分为可乐定或其与酸形成的盐，如盐酸可乐定、硫酸可乐定等。该制剂的组成为药物储库层中含可乐定10％～40％，促透剂0％～20％，其他为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含可乐定0％～30％，促透剂2％～20％，其他为压敏胶。2、根据权利要求1所述的含有可乐定药物的戒毒贴剂，其特征在于该制剂的组成为药物储库层中含可乐定35%，促透剂10%,其他为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含可乐定10%,促透剂5%,其他为压敏胶。3、根据权利要求1所迷的含有可乐定药物的戒毒贴剂，其特征在于压敏胶材料为聚丙烯酸酯类树脂、聚异丁烯类、硅橡胶类。4、根据权利要求1所述的的含有可乐定药物的戒毒贴剂，其特征在于，促透剂为氮酮类、丙二醇、油酸等物或其两种以上的混合物。5、根据权利要求1所述的含有可乐定药物的戒毒贴剂，其特征在于其中背衬层为PET膜或无纺布；保护层为防粘处理后的PET膜；控释膜为EVA高分子膜。6、一种含有可乐定药物的戒毒贴剂的制备方法，其特征在于，贴剂的制备工艺经过以下几个步骤a.药库层与粘胶层的含药胶配制工艺①用环己烷将压敏胶的含量调节至2040%将可乐定过200目的筛。②按药物储库层及粘胶层的处方分别称取促透剂、过完筛的可乐定，逐步加到压敏胶中，充分混合均匀，即各自得到药物储库层及粘胶层的含药胶浆。b.贴片的制备工艺①将混配好的药物储库层胶浆均勻涂布在背衬膜上，然后烘干，将控释膜复合在药物储库层上备用。②.将胶粘层胶浆均匀涂布在保护膜上，然后烘干，用步骤①中控释膜中未复合的面与粘胶面复合，得五层结构的含药贴片。③.进行切割、筛选、质检、包装。全文摘要本发明公开了一种含有可乐定药物的戒毒贴剂及其制备方法，是治疗阿片、烟草依赖的药物制剂，其由保护层、粘胶层、控释膜层、药物储库层和背衬层五层结构组成，该制剂的组成为药物储库层中含可乐定10％～40％，促透剂0％～20％，其他为水溶性或非水溶性基质。粘胶层中含可乐定0％～30％，促透剂2％～20％，其他为压敏胶。其中背衬层为PET膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜，控释膜为EVA高分子膜，每贴贴剂的面积为1cm<sup>2</sup>～5cm<sup>2</sup>，每片含可乐定1mg～5mg。本发明不会成瘾，作用迅速，治愈率高，使用方便。其体外释放达到零级速率过程。文档编号A61K9/70GK101199495SQ20061013029公开日2008年6月18日申请日期2006年12月15日优先权日2006年12月15日发明者友梁,涛梁,梁炳文,高建义申请人:天津市中宝制药有限公司