专利名称：一种氢溴酸高乌甲素透皮贴片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药剂学领域，尤其涉及一种氢溴酸高乌甲素透皮贴片。
背景技术：
氢溴酸高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头(Aconitumsinomoutanum Nakai)中提取的生物碱—拉巴乌头碱(Lappaconitine)的氢溴酸盐。分子量为683.64，熔点为217～221℃，溶于甲醇，微溶于水和乙醇，难溶于氯仿等有机溶剂，其分子结构式为 氢溴酸高乌甲素临床上主要用于治疗中度以上疼痛、手术后疼痛及顽固性疼痛，特别是癌症疼痛。它是国内首创的非成瘾性镇痛药，其镇痛强度与吗啡相当，是氨基比林的7倍，且作用时间长，不成瘾，长期使用不会产生身体依赖，无曲马多样副作用(镇静、口干、出汗、恶心、呕吐、头痛和非特异性中枢神经系统症状如眩晕等不良反应)，同时还具有局部麻醉、降温、解热和抗炎消肿等功能。
现在临床上应用的氢溴酸高乌甲素主要为口服制剂和注射剂，口服制剂生物利用度较低，半衰期较短，需长时间口服给药，且存在药物首过效应。注射剂质量要求高，制备过程需要特定的条件和设备，生产费用较大，价格较高，使用不便，注射疼痛。
公开号CN1686120A公开了一种以氢溴酸高乌甲素为原料制备的药物组合口服剂片，补充了治疗中度以上疼痛的口服药物的不足，提供了一种生物利用度高，并且有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服剂氢溴酸高乌甲素滴丸。
公开号1850077A公开了一种氢溴酸高乌甲素分散片及其制备方法，此分散片由氢溴酸高乌甲素、微品纤维素、交联聚维酮和微粉硅胶组成，被患者服用后，崩解快，溶出度高，身体能迅速吸收，起效快。
发明内容
本发明提供了一种生物利用度高、给药方便且渗透性好的氢溴酸高乌甲素透皮贴片及其制备方法。
贴片一般由背衬层、药库层和保护层组成，氢溴酸高乌甲素贴片药库层的原料包括主药氢溴酸高乌甲素、压敏胶，为加强贴片的皮肤渗透率，还可加入透皮吸收促进剂。
主药氢溴酸高乌甲素分子中含有极性基团和非极性基团，分子量小于1000，容易穿透皮肤组织，药理作用强且剂量小，是一类较理想的经皮给药药物。
压敏胶起着保证药面与皮肤紧密接触及控释作用，它应适合皮肤应用，无刺激性，不致敏，与药物相容性好，具有防水性能。
经皮给药系统中常用的压敏胶有聚异丁烯、聚丙烯酸酯和聚硅氧烷三类。这三类压敏胶与药物的配合性能亦不一样。本发明采用的丙烯酸酯为经皮给药系统中常用的压敏胶材料，具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有显著影响。硅橡胶价格相对较高，粘基力较小，聚异丁烯类则对极性膜材粘性较弱，内聚强度及抗蠕变性能较差。
透皮吸收促进剂系指能加速药物穿透皮肤的一类物质。能增加局部用药的渗透性，增加药物的经皮吸收。本发明选用的透皮吸收促进为丙二醇、油酸、十二醇和月桂氮卓酮中的一种或多种。
月桂氮卓酮又称氮酮，对皮肤、黏膜的刺激性小，毒性小，有效浓度在1％～6％，也可与其它促进剂合用，如丙二醇、油酸等。
丙二醇和十二醇等醇类促渗剂以及油酸能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高药物的经皮渗透。
本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮贴片的药库层原料重量组成为氢溴酸高乌甲素4.7-5.3％，透皮吸收促进剂0-9.6％，压敏胶丙烯酸树脂85-95％。优选为氢溴酸高乌甲素4.7-5.3％，透皮吸收促进剂1-9.6％，压敏胶丙烯酸树脂85-95％。
本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮贴片的制备方法为将氢溴酸高乌甲素加入乙醇中，超声溶解后，再加入压敏胶及透皮吸收促进剂，超声溶解混匀，制成溶液；然后采用流涎工艺，把溶液涂布在背衬层上，至溶剂自然挥干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。
本发明制备过程中采用的溶剂乙醇在制备过程中已经挥发完全，成品药库层已不含乙醇。
本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮贴片作用时间长，给药次数少，可避免口服给药发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，减少了个体差异，提高了药物疗效，用药方便，患者可随时撤销和中断治疗。本发明的透皮贴片其渗透速率可高达0.342μg/cm2·h，可满足治疗需要。
图1为本发明实施例1的药物累积渗透量-时间曲线；图2为实施例2的药物累积渗透量-时间曲线；图3为实施例3的药物累积渗透量-时间曲线；图4为实施例4的药物累积渗透量-时间曲线；图5为实施例5的药物累积渗透量-时间曲线；图6为实施例6的药物累积渗透量-时间曲线；图7为实施例7的药物累积渗透量-时间曲线；图8为实施例8的药物累积渗透量-时间曲线；图9为实施例9的药物累积渗透量-时间曲线；图10为实施例10的药物累积渗透量-时间曲线；图11为实施例11的药物累积渗透量-时间曲线；图12为实施例12的药物累积渗透量-时间曲线；图13为实施例13的药物累积渗透量-时间曲线；图14为实施例14的药物累积渗透量-时间曲线；图15为实施例15的药物累积渗透量-时间曲线；图16为实施例16的药物累积渗透量-时间曲线；图17为实施例17的药物累积渗透量-时间曲线；
图18为实施例18的药物累积渗透量-时间曲线；图19为实施例18的药物累积渗透量-时间曲线；具体实施方式
本发明通过以下的实施例做进一步阐述。除非另有说明，所述的百分比按总量计。
实施例1称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。采用改良Franz扩散池装置测定其对人离体皮肤的渗透率，接受液为20％聚乙二醇400(PEG400)生理盐水水溶液。用HPLC来测定氢溴酸高乌甲素，采用Agilent ZORBAX Eclipse×DB-C 18色谱柱(4.6mm×150mm，5μm)，柱温35℃，流动相为0.1mol·L-1磷酸二氢钠∶甲醇(1∶1)，检测波长252nm，流速1.0ml/min。渗透速率为0.09μg/cm2·h。图1为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例2称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入5.6mg丙二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同例1。渗透速率为0.13μg/cm2·h。图2为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例3称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg丙二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.12μg/cm2·h。图3为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例4称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入41.7mg丙二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.10μg/cm2·h。图4为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例5称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入5.6mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.09μg/cm2·h。图5为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例6称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.20μg/cm2·h。图6为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例7称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入41.7mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.08μg/cm2·h。图7为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例8称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入5.6mg氮酮超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.21μg/cm2·h。图8为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例9称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.34μg/cm2·h。图9为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例10称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入41.7mg氮酮超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.16μg/cm2·h。图10为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例11称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入5.6mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.15μg/cm2·h。图11为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例12称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.10μg/cm2·h。图12为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例13称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入41.7mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.09μg/cm2·h。图13为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例14称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和5.6mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.07μg/cm2·h。图14为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例15称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和17.1mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.09μg/cm2·h。图15为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例16称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和41.7mg十二醇超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.12μg/cm2·h。图16为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例17称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和5.6mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.16μg/cm2·h。图17为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例18称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和17.1mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.19μg/cm2·h。图18为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
实施例19称取29.4mg氢溴酸高乌甲素，加入3ml乙醇，超声溶解后，再加入525mg丙烯酸树脂，再加入17.1mg氮酮和41.7mg油酸超声溶解混匀。采用流涎工艺涂布在42cm2背衬层上，自然挥干溶剂，在80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。以下操作同实施例1。渗透速率为0.12μg/cm2·h。图19为该实施例的药物累积渗透量-时间曲线(时间为小时)。
以上实施例中所述的背衬层和保护层使用的材料分别为铝箔和玻璃纸。
权利要求
1.一种氢溴酸高乌甲素透皮贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层原料重量组成为氢溴酸高乌甲素 4.7-5.3％透皮吸收促进剂 0-9.6％压敏胶 85-95％。
2.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素透皮贴片，包括背衬层、药库层和保护层，其特征在于药库层原料重量组成为氢溴酸高乌甲素 4.7-5.3％透皮吸收促进剂 1-9.6％压敏胶 85-95％。
3.根据权利要求1或2所述的氢溴酸高乌甲素透皮贴片，其特征在于所述的透皮吸收促进剂是丙二醇、十二醇、月桂氮卓酮或油酸中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的氢溴酸高乌甲素透皮贴片，其特征在于所述的透皮吸收促进剂为月桂氮卓酮，加入量为1-7％。
5.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素透皮贴片，其特征在于所述的压敏胶为丙烯酸树脂。
6.根据权利要求1所述的氢溴酸高乌甲素透皮贴片的制备方法，其特征在于(1)将氢溴酸高乌甲素加入乙醇中，超声溶解，再加入压敏胶及透皮吸收促进剂，超声溶解混匀，制备成溶液；(2)采用流涎工艺，把步骤(1)制得的溶液涂布在背衬层上，至溶剂自然挥干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层。
全文摘要
本发明提供了一种氢溴酸高乌甲素透皮贴片，其药库层组成为氢溴酸高乌甲素4.7－5.3％，透皮吸收促进剂0－9.6％，压敏胶丙烯酸树脂85－95％。其制备方法为将氢溴酸高乌甲素加入乙醇中，超声溶解后，再加入压敏胶及促进剂，超声溶解混匀成溶液，然后采用流涎工艺，把溶液涂布在背衬层上，至溶剂自然挥干后，放入80℃烘箱中烘干固化，冷却后盖上保护层即得。本发明提供的氢溴酸高乌甲素透皮贴片用药方便，镇痛效果好，透皮速率最高可达0.34μg/cm
文档编号A61P29/00GK101062019SQ20071006878
公开日2007年10月31日 申请日期2007年5月28日 优先权日2007年5月28日
发明者高建青, 钟韵伟, 吴争, 梁文权 申请人:浙江大学