用于治疗恶心的经皮的方法和贴片的制作方法

专利名称：：用于治疗恶心的经皮的方法和贴片的制作方法
技术领域：
：本申请涉及用于治疗恶心和呕吐的经皮的装置和方法，更具体地说，涉及包含5-HT3受体拮抗剂的用于在一段持续时期内治疗恶心和呕吐的经皮的方法、组合物和装置。
背景技术：
：大多数经历抗癌治疗的患者，不管是釆用化学疗法还是放射疗法，均受到治疗副作用如恶心和呕吐这些在患者中常见的抱怨的折磨。为了防止或将这些抗癌治疗的副作用降到最低，广泛釆取了以肠胃外或口服的形式在多日内施用5-羟色胺亚型3(以下称为"5-羟色胺")的拮抗剂，例如以下被称之为5-羟色胺拮抗剂或5-HT3受体拮抗剂的药物恩丹西酮(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、多拉司琼(dolasetron)、氢化多拉司琼(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司琼(ramosetron)、来立司琼(lerisetron)、丐|地司琼(indisetron)、伊他司琼(itasetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、拉莫司琼(lamosetron)、阿诺司琼(allosetron)以及它们的混合物。也可由其他原因导致恶心和呕吐，例如手术后，由暈运病引起的，或患者服用的其他药物产生的副作用。可导致恶心和呕吐副作用的药物的例子为某些抗菌和抗病毒制剂，控制葡萄糖水平的生物活性制剂，例如胰岛素和大鼠胰淀素(amylin)或它们的天然的和合成的类似物，a-葡萄酶(glucodase)抑制剂、磺酰脲、格列奈类(meglitinide)、噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones)、双胍(biguanide)、双重PPARcc/y兴奋剂、PPARy兴奋剂、和胰岛素促分泌素。在患者经历恶心和呕吐的任何情况下，口腔施用止吐剂都是有困难的，患者会产生更多的不舒适感。静脉内(IV)或肌肉内(IM)施用通常不能实现在家中使用。尽管口服、IM和IV这些施用途径会产生止吐剂的波动血浆水平，但给予患者的口服、IM和IV剂量必须是在一定时间内的多重剂量，以获得连续的止吐效果。并且，由于恶心和呕吐很难逆转，因此预防性地给予止吐剂最为有效。为了解决这些问题，人们尝试过配制出贴片形式的止吐剂组合物，从而止吐剂可经皮而施用。但开发经皮施用的止吐剂的尝试带来了其他的问题。例如，一些用于经皮组合物中的穿透增强剂(例如瞎烯)会引起皮肤刺激。通常需要用于稳定用于经皮施用的止吐剂的醇类也会刺激皮肤。并且，由于醇的快速损耗，很难获得超过数小时的持续输送。当使用了由低粘度的溶液组成的经皮组合物时，药物的血液水平很容易降低到有效水平之下，从而降低了期望的药理学效果。其它对经皮施用止吐剂的尝试包括复杂的涂敷装置或技术，例如补充的能量以增强药物的经皮穿透。描述经皮止吐治疗的当前技术通常集中在模仿口服或IV制剂以获得治疗的血浆水平。对这类制剂的典型输送，尝试了釆用药物的盐的形式来维持活性试剂的稳定性。然而，止吐剂的盐的形式具有相对较低的经皮穿透性，且难以在持续时期内获得治疗的血浆水平。通常不会考虑使用游离碱的形式，这是由于它可能造成刺激或者制剂形式中不稳定之故。因此，期望提供止吐剂的经皮组合物，其易于使用，对皮肤无刺激，并可滞留在皮肤上达24小时、2天、3天或更久，以持续和有效地防止、改善或治疗恶心和呕吐。并且，虽然活性渗透增强剂采用了中等但有显著功效的浓度，但却可能遵从目前的教导来配制出在相当持续的时间段内输送止吐剂的贴片，并甚至在移除组合物之后，还能将输送维持在很好的血液水平。已有关于延长到输送到血液的报道，但却使用了缺少渗透增强剂的经皮输送装置。参见WO2004/069141。根据本发明，获得了在有显著功效的浓度的渗透增强剂下显著的持续的输送。在'141申请中教导用缺少渗透增强剂来限制不稳定性和刺激。采用本发明的教导，虽然使用了中等但有显著功效的浓度的渗透增强剂，却获得了相同的效益。
发明内容在一种实施方式中提供了用于在持续时期内治疗个体中急性、延时或预期呕吐的方法，该方法包括在个体中部分完好的皮肤或粘膜上涂敷组合物24小时或更长时间，该组合物包含i.止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5%-15%重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，提供了从开始到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。在一些实施方式中，在移除组合物12小时或更长时间后，涂敷了第二个所述组合物，其中，提供了从开始时到移除第二所述组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。在一些实施方式中，5-HT3受体拮抗剂与其他止吐剂或不同施用形式的相同制剂一同施用。另外还提供了用于经皮施用止吐药的组合物，其包含皮肤接触组合物，其包含i.止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂；渗透增强量的渗透增强剂；ii.其包含0.5%-15%重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，当向个体中部分完好的皮肤上涂敷24小时(或更长时间)然后移除后，该组合物向个体提供了从开始时到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。进一步提供了在个体中用于经皮预防、改善或治疗恶心和呕吐的包含贴片的装置，该装置包含(a)支持层；以及(b)皮肤接触层，其包含i.止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5%-15%重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，当向个体中部分完好的皮肤上涂敷24小时(或更长时间)然后移除后，该装置向个体提供了从开始时到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。图1是使用了本发明的装置的实施方式的经人尸体皮肤的格拉司琼(granisetron)的体外流动的曲线图2是使用了本发明的装置的实施方式的经人尸体皮肤的格拉司琼(granisetron)的体外累积输送的曲线图3示出了使用本发明装置获得的药物代谢动力学分布。具体实施例方式这里使用的术语"5-HT3受体拮抗剂"是指5-羟色胺受体拮抗剂作用，以在个体中提供抗恶心和抗呕吐效果的任何一类药物。这里使用的术语"止吐"是指预防、改善或治疗个体中的恶心和呕吐。这里使用的术语"止吐剂"是指用于预防、改善或治疗个体中的恶心和呕吐的药物或材料。这里使用的术语"止吐有效量"是指提供缓解(包括改善)个体中恶心和呕吐的止吐剂的剂量或血液水平(取决于上下文)。在考虑血液水平的情况下，上述水平如果得到很好地维持的话，将提供缓解(包括改善)个体中的恶心和呕吐。该有效量是预期在目标患者/受试者群中有效的量，且可由输送装置或传送媒介合理分成多次输送到的量。这里使用的术语"个体"是指活动哺乳动物，包括但不限于人或其他灵长类、家畜和野生动物，例如牛、猪和马，宠物，例如猫和狗。这里使用的术语"开始时"是指在个体中应用了经皮装置或组合物后直到这个体的血液中获得止吐有效量。这里使用的术语"渗透增强"是指在渗透增强剂的存在下，皮肤对治疗制剂的渗透性的增加，且该增加是相对于在没有渗透增强剂的存在下皮肤对治疗制剂的渗透性而言的。这里使用的术语"渗透增强剂"是指起到增加皮肤对治疗制剂的渗透性的制剂或制剂混合物。这里使用的术语"渗透增强量"是指在一段相当的施用时期内，提供渗透增强的渗透增强剂的量。这里使用的术语"部分完好的皮肤"是指完好的无破损的皮肤或粘膜组织的规定区域。该区域通常在约5cr^到约100cn^的范围。这里使用的术语"盐"是指不限于药学上可接受的有机或无机盐。典型的无机盐包括卣化氢如盐酸盐，碳酸盐，磷酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，氢溴酸盐，硝酸盐和硫化物。有机盐包括但不限于酸加成盐，包括单羧酸盐和多羧酸例如乙酸，羟基丁二酸，顺丁烯二酸，丙酸，丁二酸，反式丁烯二酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，酒石酸等。这里使用的术语"持续的时期"是指约24小时或更长，且通常是指在约48或72小时到168小时范围的期间。这里使用的术语"经皮"是指经皮的或经粘膜的施用，即药物，如止吐剂通过身体表面或膜，例如完好无损的皮肤或完好无损的粘膜组织进入循环系统。这里使用的术语"经皮装置损耗时间"或"贴片损耗时间"是指经皮装置滞留在个体的皮肤或粘膜部分上的时间间隔。这里使用的术语"经皮可吸收的"是指当配制在本发明的经皮装置中时，药物穿过身体表面或膜，例如完好无损的皮肤或粘膜组织进入循环系统的能力。这里使用的术语"急性恶心和呕吐"是指在个体接受了化疗、放射疗法或药物治疗后持续达24小时的个体内的恶心和呕吐。这也可以是手术后的恶心和呕吐，以及由暈运病引起的恶心和眩暈导致的恶心和呕吐。这里使用的术语"延时的恶心和呕吐"是指在个体接受了化疗、放射疗法、手术或药物治疗后长达五(5)天的个体内的恶心和呕吐。如果个体预期会经历由治疗导致的恶心和呕吐，或者如果个体在以往经受过由治疗导致的恶心和呕吐，则这里使用的术语"预期的恶心和呕吐"与个体在接受了化疗、放射疗法或药物治疗后的条件反应相关。预期的恶心和呕吐也可以在手术后经历或由暈运病引起的恶心和眩暈导致。这里使用的术语"皮肤接触层"是用于接触皮肤或粘膜的一层经皮装置。这里使用的术语"流率"是指由装置应用于人尸体皮肤模拟的速率。本发明涉及通过经皮施用止吐剂而在持续的时期内预防、改善或治疗恶心和呕吐的方法。用于本发明中的止吐剂在置于经皮装置中时是游离碱形式的5-HT3受体拮抗剂，其例子包括恩丹西酮(ondansetron)、格拉司琼(gmnisetron)、托烷司琼(tropisetron)、多拉司琼(dolasetron)、氢化多拉司琼(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司琼(ramosetron)、来立司琼(lerisetron)、吲地司琼(indisetron)、伊他司琼(itasetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、拉莫司琼(lamosetron)、阿诺司琼(allosetron)以及它们的混合物。应当认识到，在施用了拮抗剂后，将形成与通过其他施用形式给予形成的或施用盐形式类似的盐或代谢物。本发明还涉及与本发明方法共同使用的装置和组合物。本发明能有效预防、改善或治疗由化疗、放射疗法、其他药物治疗、由暈运病引起的、或手术后反应引起的恶心和呕吐。由于该方法包括在多日内经皮施用止吐剂，因此能在延长的时间内有效地预防、改善或治疗恶心和呕吐。本发明的其它的有益效果包括以下由于该方法包括将经皮装置放置在某些实施方式中的位置上达2,3,4，5,6,7天或更久，因此改善了患者的配合；在从开始应用装置直到其被移除，或在移除后延长的期间，例如6,9,12,18或24小时或更久内，患者获得了对抗恶心和呕吐的保护；由于知道该装置将预防或减少恶心和呕吐，从而增加了患者在化疗后离开医院或医生办公室时的信心。此外，直到移除该装置，其可将止吐剂的血液水平维持在治疗有效的范围。在一些实施方式中，在携带该装置24小时或更长时间(36小时或更久，或48小时或更久，或72小时或更久)后，血液水平将在移除装置后的一段延长到期间内，例如6,9，12，18或24小时或更久，维持在治疗有效的范围。由于装置以可控的速率输送止吐剂，因此当试剂被施用时(例如通过IV)，不会出现最初的峰值血浆浓度；因此，该方法降低了例如头痛和便秘这类有时会在采用其他施用形式时出现的副作用。在某些实施方式中，5-HT3受体拮抗剂的治疗有效的血液水平在施用后24小时，18小时，12小时，或9小时，或8小时，或7小时，或6小时内获得。这样的开始期将根据5-HT3受体拮抗剂和特定的皮肤接触层配方设计而改变。在一些实施方式中，在开始期后，贴片提供lng/cmVhr或更高(例如1-25jug/cm2/hr)的5-HT3受体拮抗剂的流率达24小时或更久，48小时或更久，或72小时或更久，或96小时或更久，或120小时或更久，或144小时或更久，或168小时或更久。在一些实施方式中，在开始期后，贴片提供2pg/cm2/hr或更高(例如2-10jug/cm2/hr)的5-HT3受体拮抗剂的流率达24小时或更久，48小时或更久，或72小时或更久，或96小时或更久，或120小时或更久，或144小时或更久，或168小时或更久。在一些实施方式中，从开始期到24小时或更久，48小时或更久，或72小时或更久，或96小时或更久，或120小时或更久，或144小时或更久，或168小时或更久的时间内，贴片在向个体输送10ug/天(微克/天)或更多(例如10-10,000yg/天)的5-HT3受体拮抗剂。在一些实施方式中，从开始期到24小时或更久，48小时或更久，或72小时或更久，或96小时或更久，或120小时或更久，或144小时或更久，或168小时或更久的时间内，贴片在向个体输送20jUg/天(微克/天)或更多，50ug/天或更多，100jug/天或更多，200jug/天或更多，500jig/天或更多，1,000jig/天或更多，2,000jug/天或更多，4,000jug/天或更多，6,000jug/天或更多的5-HT3受体拮抗剂。应当认识到，被输送到的量将随5-HT3受体拮抗剂而改变。例如，对恩丹西酮(ondansetron)的量的需要可能高于对格拉司琼(granisetron)的需要。用于本发明装置中的渗透增强剂可起到增加皮肤对皮肤接触层中的5-HT3受体拮抗剂的渗透性。一般而言，渗透增强剂的量越大，皮肤的渗透性的增加越大；然而，在较高量的渗透增强剂下，也可发生粘合剂的冷流，从而需要提前移除经皮贴片。"冷流"是储存材料从其垫层等下测流的现象。另外，在较高量的渗透增强剂下，5-HT3受体拮抗剂可从基质中发生结晶，从而限制了它的渗透性。因此，希望使用的渗透增强剂的量是能够可靠地增强药物的渗透性，同时仍能限制或预防粘合剂冷流和药物结晶。在本发明装置的一实施方式中，渗透增强剂的量为皮肤接触层(或组合物)重量的15%或更少(或约14%或更少，或约13%或更少，或约12%或更少，或约11%或更少，或约10%或更少，或约9%或更少)，以增加药物的渗透性，且不会导致明显的粘合剂冷流和药物结晶。渗透增强剂以渗透增强量存在。渗透增强剂可以皮肤接触层(或组合物)重量的约0.5%或更多(或约1%或更多，或约2%或更多，或约3%或更多，或约4%或更多，或约5%或更多，或约7%或更多)存在。可改变5-HT3受体拮抗剂的量，例如从以下描述的下限之一(排除或包括端点的界限)或从上限之一(排除或包括)改变。基于皮肤接触层或组合物重量的下限是0.1%,0.2%，0.5%,1%，2%，3%或4%。基于皮肤接触层或组合物重量的上限是15%，14%,13%，12%,11%,10%，9%,8%7%或6%。并且，这些量还可进一步随特定的5-HT3受体拮抗剂而变化。本发明装置的一实施方式是贴在个体的皮肤或粘膜上的经皮贴片。该贴片具有层压或附着在支持层上的皮肤或粘膜接触层(简称为"皮肤接触层")。通常，皮肤接触层在使用前用可揭去的释放衬里覆盖以保护皮肤接触表面并在贴到皮肤或粘膜上前保持其清洁。该支持层起到支持皮肤接触层以及提供一层可防止皮肤接触层中的药物遗失到环境中的屏障层。被选用作为这种支持物的材料应当与粘合剂、药物、渗透增强剂相容，并应当最小程度地透过任何贴片成分。该支持物可以是不透明的，从而保护基质贴片的成分不暴露于紫外光而降解。另外，该支持物应当能够结合到或支持粘合剂层，并应该是柔韧的以适应使用贴片的人的运动。用作载体的适当的材料包括金属箔、金属化聚膜、含有聚酯如聚对苯二甲酸酯、聚酯或铝合金聚酯、聚四氟乙烯、聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯甲基丙烯酸甲酯嵌段共聚物、聚氨基甲酸酯、聚偏二氯乙烯、尼龙、硅氧烷弹性体、橡胶基聚异丁烯、苯乙烯、苯乙烯-丁二烯和苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯和聚丙烯的复合箔或膜。可釆用的厚度例如是约0.0005-0.01英寸。释放衬里可由与载体相同的材料制成，或用其他适合的涂布了适合的释放表面的膜制成。如果有渗透增强剂，则其通常是链长为d2-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯。酯中的醇部分通常为CrC6，或C2-C4,例如异丙醇。贴片可进一步包含各种除粘合剂、止吐剂和渗透增强剂外的添加剂。这些添加剂通常是那些药物输送领域，特别是在经皮药物输送领域已知的药学上可接受的成分。非限制性的添加剂成分包括稀释剂、赋形剂、润肤剂、增塑剂、皮肤刺激降低剂(其也可包括降低粘膜刺激的制剂)、载体，以及它们的混合。例如，适当的稀释剂可包括矿物油，低分子量聚合物、增塑剂等。许多经皮输送的药物配方均容易在长时间暴露于皮肤或粘膜后产生刺激，因此，需另外加入刺激减少剂以帮助获得皮肤或粘膜更耐受的组合物。为了输送根据本发明实施方式的止吐剂，将含有粘合剂、5-HTs受体拮抗剂、和渗透增强剂的贴片装置与在选定点完好的皮肤或粘膜部分与皮肤或粘膜接触，并通过粘合剂粘附于那里。在某些实施方式中，经皮组合物(在应用于患者前)基本上不含水。在某些实施方式中，经皮组合物基本上不含四甘醇(也称为糖糠醛(glycofUrol)或四氢糠基聚乙二醇醚(tetrahydrofiirforylpolyethilenglycole)。在某些实施方式中，经皮组合物基本上不含亲水有机溶剂，包括基本上不含乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、丙二醇、丙三醇、分子量为600或更低的聚乙二醇、二甘醇单乙醚、甘油三醋酸酯、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、癸甲基亚砜、二氧杂环乙烷、内酯或它们的混合物。前述的限制中，"亲水有机溶剂"不包括链长为d2-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯。应当理解，当经皮组合物基本上不含这些成分时，这些成分仍可能以无足轻重的量存在，而与过程参数相符合，但存在量不能对功能、操作、储存或其他对经皮装置的有效使用或行销重要的因素产生显著影响。在本发明的另一实施方式中，提供了用于预防、改善或治疗由化疗、放射疗法、其他药物治疗、由暈运病引起的、或手术后反应引起的恶心和呕吐的方法，该方法是通过经皮施用5-HT3受体拮抗剂，并结合施用(例如，口服、注射(如IV，IP，IM，SC)经皮，颊、直肠)另一种止吐剂(例如皮质甾类)或以分开的施用途径施用的相同5-HT3受体拮抗剂。第二施用形式可按照适用于所给剂量形式的分开的给药计划来施用。已知可同时施用5-HT3受体拮抗剂和皮质甾类。例如，US5,929,059(Sanger等)揭露了治疗和/或预防恶心和呕吐的方法，该方法包括向人或动物受试者施用格拉司琼(granisetron)和类固醇，例如地塞米松或其药学上可接受的盐或酯。Sanger等进一步揭露了这两种成分可经口腔、直肠、肠胃外或颊施用，以经口施用为优选。然而，如早先所描述的，口腔施用止吐化合物是有挑战性的，会给患者带来更多的不适感。此外，经口腔、IV、IM、直肠、颊使用活性成分会产生活性成分在血浆水平中的波动。因此，经皮施用5-HT3受体拮抗剂来预防、改善或治疗恶心和呕吐，然后施用止吐有效量的止吐皮质甾类来增强5-HT3受体拮抗剂的止吐性能将是有利的。止吐皮质甾类的施用可在开始经皮施用5-HT3受体拮抗剂的同时开始，或者5-HT3受体拮抗剂已经经皮施用了l小时或更久、12小时或更久、或24小时或更久后施用。施用可维持12小时或更久、或24小时或更久、48小时或更久、72小时或更久、96小时或更久、120小时或更久、144小时或更久、或168小时或更久。皮质甾类的施用可以是在单剂量中，或可在选定的间隔施用额外的剂量。有用的施用途径例如是口腔或肠胃外多途径。适用于本发明实施方式中的止吐皮质甾类可包括如地塞米松、甲基脱氢皮醇、脱氢皮醇，它们的生理学上可接受的盐或酯，或它们的组合。地塞米松可以地塞米松醇或药学上可接受的盐或酯的形式施用。适当的盐和酯包括乙酸盐(酯)、异烟酸盐(酯)、苯丙盐(酯)、新戊酸盐(酯)、叔丁基醋酸酯、三噁十一酸酉旨(trioxaundecanoate)、偏磺酰苯甲酸二钠(disodiummetasulphabenzoate)和磷酸氢二钠。根据本发明的该实施方式釆用的类固醇如地塞米松的剂量可以是在如0.5-20mg每剂量单元的范围。该单位剂量可以每天1-4次进行施用。然而，确切的剂量取决于施用的途径和待治疗的症状，因此应当理解有必要根据患者的年龄和体重，以及待治疗的症状的特质和严重程度进行常规变化。用于口腔施用地塞米松的组合物，例如片剂和胶囊，可用药学上可接受的赋形剂，例如接合剂(例如预胶凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如马铃薯淀粉、或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷硫酸钠)通过传统方法制备。片剂可用现有技术中已知的方法进行涂层。用于口腔施用的液体制剂可釆取如溶液、浆液、或悬浮液的形式，或者它们可以是以干燥产品的形式提供，而在使用前用水或其他适当的媒介构建。这样的液体制剂可通过传统的方法由药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇浆液，纤维素衍生物或氢化的食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水媒介(例如杏仁油、油性酯、乙醇、或分馏的植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯或对羟基苯丙酸酯，或山梨酸)来制备。制剂还可适当含有缓冲盐，调味剂、着色剂和甜味剂。皮质甾类的口腔施用的制剂可适当配制成可控释放活性成分的形式。对于肠胃外施用而言，组合物可以适合推注或连续输注的形式存在。用于注射的制剂可以单位剂量形式例如，在注射器、一次用量的针剂或者多剂量容器中提供，并加入有防腐剂。组合物可釆取悬浮液、溶液、或者油性或水性媒介中的乳化剂的形式，且可含有配方剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。此外，活性成分也可以是是粉末形式，在使用前用适当的媒介，例如无菌无热原水构建。在本发明的一些实施方式中，具有皮肤接触层的经皮贴片包含i.止吐有效量的游离碱形式的5-HT3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其选自由豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯或链长为Cu-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯组成的组；以及iii.粘合剂，其选自由丙烯酸树脂(包括垸基丙烯酸树脂)、醋酸乙烯酯、天然和合成橡胶、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯、聚氨酯、增塑的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-丁二烯橡胶嵌段共聚物以及它们的混合物组成的组；将其贴于需要止吐治疗或预防的个体的皮肤或粘膜上。然后，向个体口腔施用止吐有效量的系统的皮质甾类，以增强5-HT3受体拮抗剂的止吐效果。在进一步的实施方式中，经皮装置与系统的皮质甾类，例如地塞米松，以试剂盒的形式一同提供。在另一实施方式中，本发明提供了用于预防、改善(包括改善预防性施用后产生的症状)或治疗由化疗、放射疗法、其他药物治疗、由暈运病引起的、或手术后反应引起的恶心和呕吐的方法，该方法是通过经皮施用5-HT3受体拮抗剂，并结合口腔施用或注射施用止吐剂。止吐剂可选自由5-HT3受体拮抗剂、大麻素、NK1受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、皮质甾类、或任何其他已知的止吐剂组成的组。在一些实施方式中，止吐剂是在将经皮装置应用于个体皮肤的同时向个体施用的。在其它实施方式中，其它的止吐剂可在选择的时间施用，以在经皮施用的迟滞期内提供最初的到达血浆的输送。在一实施方式中，经皮装置与止吐剂一同以试剂盒的形式提供。在进一步的实施方式中，试剂盒包括描述在向个体皮肤应用经皮装置的大致同时，向个体施用止吐剂的标签。第二成分的例子包括含有与在第一经皮装置中的止吐剂相同或分开的止吐剂的剂量形式。第二剂量形式可以是如通过口腔、注射(例如IV,IP,IM,SC)、经皮、颊、直肠等的施用。在另一实施方式中，在个体经受可导致呕吐危险的事件之前达24小时时，就可将经皮装置用于个体的皮肤。这样的事件包括施用会导致呕吐危险的药物化合物，例如用于抗癌疗法的化疗制剂，以及会导致呕吐危险的手术或其它药物过程。在进一步的实施方式中，在个体经受可导致呕吐危险的事件之前的0.5小时或更久(1小时或更久，或2小时或更久，或4小时或更久，或8小时或更久，或IO小时或更久，或12小时或更久)时，将经皮装置用于个体的皮肤。在其它的适合长期输送格拉司琼(granisetron)到经皮装置中，该长期输送通过避免使用渗透增强剂而获得。本发明提供了包括该增强剂的装置，然而也在避免了可能与增强剂相关的刺激和不稳定的同时，提供了长期输送。并且，在某些实施方式中，在装置面积归一化的基础上，本装置提供了较没有渗透增强剂的相应装置更好的向血浆的经皮输送，而这是由峰值血浆水平或AUC(曲线下面积)测得的。在一些实施方式中，这样的输送至应用装置后的24,48,72，96或120小时测量的值是1.5倍或更高，或1.7倍或更高，或2倍或更高。实施例1:粘合剂混合物和经皮输送装置的制备表1:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>配方A和配方B采用以上表1中的各组分的量配制。用于本实施例中的苯乙烯-丁二烯橡胶压敏粘合剂是DURO-TAK87-6173粘合剂，可由Bridgewater,NJ的NationalStarchandChemical获得。用于本实施例中的丙烯酸酯-乙烯基乙酸酯压敏粘合剂是DURO-TAK87-2516粘合剂，可由Bridgewater,NJ的NationalStarchandChemical获得。用于本实施例中的豆蔻酸异丙酯是NF级的。用于本例中的聚酯释放衬里可由Loparex,Inc.获得，而用于本实施例中的聚酯垫可由3M的2610F获得。步骤将格拉司琼碱溶于适当溶剂如甲苯中，并与所选的粘合剂混合。然后，向混合物中加入豆蔻酸异丙酯，且混合成分至获得均匀的溶液。将均匀的溶液涂布到聚酯释放衬里的经硅化处理的表面，以得到期望厚度。然后将涂布的释放衬里通过干燥炉待溶剂挥发为止。从炉中取出干燥的涂布了粘合剂的释放衬里，然后将其与聚酯垫层层压。多层的层压制品被切割成用于输送期望目标剂量的预期大小和形状的冲压切片单元，或可将其缠绕成卷用于存储或运输到其他地方。然后，可打开成卷的层压制品，并切割成预期的大小和形状的冲压切片单元。然后将这些冲压切片单元放置到独立包装袋中并密封供后面用作贴片。刺激数据用配方A进行在兔的刺激测试、豚鼠的敏感性测试、狗的毒物学和人的刺激测试，没有发现有刺激和毒性。实施例2:从经皮输送装置中的格拉司琼碱的流动测试步骤将热分离的人尸体皮肤切割成期望大小并安置在Franz扩散细胞上。从根据上述实施例1中描述的配方B制备的贴片上剥离释放衬里。将贴片置于皮肤上，并将贴片和皮肤压在一块。向扩散细胞添加受体溶液，并将组装维持在32°C。定期(24小时，48小时，72小时，96小时，和120小时)取出受体溶液的测定用量。测量每一时刻的受体溶液中的格拉司琼浓度，并计算出样品A和B中的流率。结果数据示于图l中。类似地，由各时刻受体溶液中的格拉司琼浓度计算出指示的时间内的累积的格拉司琼的输送，并示于图2中。实施例3:示例实施例中格拉司琼的稳定性表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表3中数据显示在本发明的实施例的组合物中，格拉司琼在5(TC下至少在2个月内保持稳定，相对于在起始时间T。时的配方，只有少量的效力损失以及少量的杂质。实施例4:用于体内测试的样品采用表4中的成分和相应的量，根据上述描述的方法制得贴片。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>用于实施例4中的丙烯酸粘合剂是DURO-TAK87-2516，可由Bridgewater，NJ的NationalStarchandChemical获得。在11个接受了经皮贴片或IV格拉司琼溶液的个体中进行了随机交叉临床研究。每个25cn^的贴片都配制成输送2mg/天的格拉司琼。在实施例4中的25ci^的贴片贴于个体的皮肤上，并留置96小时后移除。在以一日一次2mg/天剂量下接收了格拉司琼IV的相同个体在此后进行IO天的洗脱。在第一期间内接受了IV治疗的个体在交叉治疗中接收了经皮贴片。测试中所有个体的格拉司琼的血浆水平均在96小时期间内进行周期测量，该期间内贴片被损耗，并施用IV剂量，在移除了贴片的两天后停止IV施用。结果(图3A)表明接受了IV格拉司琼的个体在每次日剂量施用后经历了格拉司琼的峰值血浆水平，且血浆水平降低非常快。在另一方面，在使用贴片的个体中的格拉司琼的血浆水平稳步增加到一平顶，并在平顶上维持到96小时后移除贴片，此时，血浆水平缓慢稳步下降，但在移除了贴片后的至少24小时内仍维持在治疗有效范围。在整个损耗时间内以及移除贴片后的额外两天中观察到的格拉司琼的典型血浆水平在0.1-25ng/ml的范围。因此，本实施例中的贴片提供了在整个贴片损耗时间和其移除后至少24小时内在治疗有效范围内的血浆水平。在本说明书中引用的文献，包括但不限于专利和专利申请均全文引入本申请，即如同每一篇单独的公开或文献均具体和单独地被全文引入本申请。作为本申请优先权基础的任何专利申请也如同上述公开和文献一样被引入本申请。尽管本发明在对一些实施方式进行了重点描述，但本领域技术人员应当理解，可釆取对优选的装置和方法的变化，并且本发明可根据这里具体描述之外的内容进行实施。因此，本发明包括由以下权利要求限定的本发明精神和范围之内的所有改变。权利要求1.一种用于在持续时期内治疗个体中急性、延时或预期呕吐的方法，该方法包括在个体中完好的部分皮肤或粘膜上涂敷组合物达24小时或更长时间，该组合物包含i.止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5％-15％重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，提供了从开始时到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。2.权利要求1的方法，其中，在移除组合物12小时或更长时间后，在个体中完好的部分皮肤或粘膜上涂敷第二所述组合物，其中，提供了从开始时到移除第二所述组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。3.权利要求l的方法，进一步包括施用止吐有效量的皮质甾类。4.权利要求3的方法，其中，皮质甾类是经皮施用。5.权利要求3的方法，其中，皮质甾类是经口腔或注射施用。6.权利要求l的方法，进一步包括在第二剂量形式中施用止吐有效量的止吐剂。7.权利要求1的方法，其中，5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂是选自由恩丹西酉同(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、多拉司琼(dolasetron)、氢化多拉司琼(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司琼(ramosetron)、来立司琼(lerisetron)、丐l地司琼(indisetron)、伊他司琼(itasetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、拉莫司琼(lamosetron)、阿诺司琼(allosetron)和它们的混合物组成的组。8.权利要求1的方法，其中，5-HT3受体拮抗剂是格拉司琼(granisetron)。9.权利要求8的方法，进一步包括施用止吐有效量的皮质甾类。10.权利要求1的方法，其中，渗透增强剂主要由皮肤接触层重量的15%或更少的链长为Ci2-d8的脂肪酰基的脂肪酸酯或它们的混合物组成。11.权利要求1的方法，其中，渗透增强剂主要由皮肤接触层重量的15%或更少的豆蔻酸异丙酯组成。12.权利要求1的方法，进一步包括配合所述应用的向个体施用导致呕吐危险的药物或过程的步骤。13.权利要求12的方法，其中，所述应用发生在导致所述呕吐危险施用之前。14.一种用于经皮施用止吐剂的组合物，包括皮肤接触组合物，其包含i.止吐有效量的5-H丁3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5%-15%重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，当向个体中完好的部分皮肤上涂敷24小时后移除时，该组合物向该个体提供了从开始时到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。15.—种用于在个体中经皮预防、改善或治疗恶心和呕吐的包含贴片的装置，该装置包括a.支持层；以及b.皮肤接触层，其包括i.止吐有效量的5-HT3受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5%-15%重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂，其中，当向个体中完好的部分皮肤上涂敷24小时后移除时，该装置向该个体提供了从开始时到移除装置后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。16.权利要求15的装置，其中，当向个体中完好的部分皮肤上涂敷48小时后移除时，该装置向该个体提供了从开始时到移除装置后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。17.权利要求15的装置，其中，当向个体中完好的部分皮肤上涂敷72小时后移除时，该装置向该个体提供了从开始时到移除装置后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。18.权利要求15的装置，其中，当向个体中完好的部分皮肤上涂敷96小时后移除时，该装置向该个体提供了从开始时到移除装置后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT3受体拮抗剂的血浆浓度。19.权利要求15的装置，其中，5-HT3受体拮抗剂是游离碱形式。20.—种试剂盒，包括权利要求15的装置，以及包含止吐有效量的皮质甾类的剂量形式。21.权利要求20的试剂盒，其中，剂量形式是用于口腔施用或注射皮质甾22.权利要求20的试剂盒，其中，剂量形式是用于经皮施用皮质齒类。23.—种试剂盒，包括权利要求15的装置，以及包含了适用于口腔施用或注射的止吐剂形式的剂量形式。24.权利要求23的试剂盒，其中，剂量形式的试剂是5-HT3受体拮抗剂、大麻素、NK1受体拮抗剂、多巴胺拮抗剂、皮质甾类、或它们的混合物。25.权利要求15的装置，其中，5-HT3受体拮抗剂是选自由恩丹西酮(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)、多拉司琼(dolasetron)、氢化多拉司琼(hydrodolasetron)、阿扎西隆(azasetron)、雷莫司琼(ramosetron)、来立司琼(lerisetron)、口引地司琼(indisetron)、伊他司琼(itasetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、拉莫司琼(lamosetron)、阿诺司琼(allosetron)或它们的混合物组成的组。26.权利要求15的装置，其中，5-HT3受体拮抗剂是格拉司琼(granisetron)。27.权利要求26的装置，其中，止吐有效量的格拉司琼含有皮肤接触层重量的0.1%-15%。28.权利要求15的装置，其中，渗透增强剂主要由皮肤接触层重量的15%或更少的链长为d2-ds的脂肪酰基的脂肪酸酯或它们的混合物组成。29.权利要求15的装置，其中，渗透增强剂主要由皮肤接触层重量的15%或更少的豆蔻酸异丙酯组成。30.权利要求15的装置，进一步包含包装以展示出标签描述在向个体皮肤应用装置以配合以下(a)和(b)中的一个或两个(a)向个体施用产生呕吐危险的药物，或(b)向个体实施会产生呕吐危险的手术或其它医疗过程。31.权利要求30的装置，其中，标签描述了在施用或实施前30分钟或更长应用该装置。32.权利要求15的装置，其中，当装置被应用于人尸体皮肤168小时或更久，提供了l-25|ag/cm2/hr之间的流率，该流率维持在1-25jug/cm2/hr之间达168小时或更久。33.权利要求15的装置，其中，当装置被应用于个体中完好的部分皮肤168小时，在开始期后每天向个体输送10-10,000pg/天的5-HT3受体拮抗剂。34.权利要求15的装置，其中，当装置被应用于个体中完好的部分皮肤24-144小时并移除后，在开始期后到移除后12小时内，每天向个体输送IO-IO，OOOiag/天的5-HT3受体拮抗剂。全文摘要提供了用于在持续时期内治疗个体中急性、延时或预期呕吐的方法，该方法包括在个体中完好的部分皮肤或粘膜上涂敷，i.止吐有效量的5-HT₃受体拮抗剂；ii.渗透增强量的渗透增强剂，其包含0.5％-15％重量的皮肤接触层；以及iii.粘合剂的组合物，其中，提供了从开始时到移除组合物后12小时或更长时间内的治疗有效范围内的5-HT₃受体拮抗剂的血浆浓度。文档编号A61F13/00GK101180018SQ200680017295公开日2008年5月14日申请日期2006年5月16日优先权日2005年5月18日发明者卡尔帕那·帕特尔,苏雷什·鲍尔萨迪亚申请人:亚贝丽制药公司