专利名称：吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇女痛经的透皮贴片，吲哚美辛(消炎痛)有很好的抗炎镇痛作用，其片剂、胶囊剂、颗粒剂等被广泛应用临床，和其他非甾体抗炎镇痛药一样，不可避免造成胃肠道损害及头痛、头晕等中枢神经系统的严重不良反应，患者往往不得不中断治疗。
背景技术：
沙丁胺醇(舒喘宁)是β2受体激动剂。能抑制肥大细胞等致敏细胞释放过敏介质，对平滑肌有强而持久的舒张作用；沙丁胺醇易出现恶心、头痛等症状，若剂量过大可出现心动过速和血压波动等不良反应。临床使用的剂型有喷雾剂和片剂。
女性痛经多与子宫内膜合成和释放前列腺素(PG)增高和子宫收缩，经血不畅等病因有关。吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片针对女性痛经而设计，应用吲哚美辛抑制PG合成和沙丁胺醇松弛平滑肌的作用而达到治疗痛经的目的。
透皮贴剂要发挥好的疗效，其关键是克服皮肤屏障的问题。由于皮肤有以角蛋白为主要成分的角质层，其中含有大量脂溶性成分，如脂肪、腊、和胆甾醇，在皮肤上形成一种很强的屏障功能。
本发明的目的是提供一种药物透皮吸收性能好、安全、有效，使用方便，没有不良反应的吲哚美辛沙丁胺醇的透皮吸收的贴片。
本发明采用复合促渗剂和潜溶剂可以使吲哚美辛沙丁胺醇能有效地溶解或分布在水溶性压敏胶中，成为一种固体分散透明薄片，不但没有结晶析出，增加了药物稳定性，且显著增加药物透皮吸收，使用极为安全方便。一日一次，一个月经周期用药1-2次即可。能有效地治疗妇女痛经，而没有橡胶及脂溶性压敏胶带来的过敏反应、刺激反应和剥落反应。药效学和药动学均证明该贴片安全有效，给患者带来福音。
本发明的优点在于本透皮吸收贴片具有极好的透皮吸收性能，疗效好、安全、使用方便，没有不良反应。
发明内容
本发明采用了有效的复合促渗剂和潜溶剂，应用水溶性压敏胶和先进的固体分散工艺，制成了透明的、分子分散的透皮吸收贴片。大大提高了药物的溶解度，在贮存和使用过程中不会析出结晶，同时解决了透皮贴片生物利用度不高的难题，用药方便、安全有效，一日一贴，一个月经周期用药1-2次即可。该贴片是一种新的给药途径，可避免肝脏首过效应，降低了血浆中药物浓度，减少了毒副作用，并具有长效缓释的作用。
本发明由非甾体抗炎镇痛药、β2受体激动剂、复合促渗剂、潜溶剂和亲水性高分子压敏胶组成，经先进的固体分散工艺，制成透明的、分子分散的透皮吸收贴片。吲哚美辛占处方组成的3-8％(g/g)，沙丁胺醇占处方组成的1-4％(g/g)。
为了使吲哚美辛和沙丁胺醇增加透皮吸收，必须应用复合促渗剂、氮酮与月桂醇、氮酮与薄荷脑、氮酮与十二烷基硫酸钠等复合亲脂性促渗剂，以减少药物的渗透阻力。Azone浓度为1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸钠3-7％(g/g)、薄荷脑2-3％(g/g)。
另外，还必须加入潜溶剂，以增加药物在载体中的溶解度，必须应用潜溶剂为乙醇、丙二醇，浓度为3-6％(g/g)，要求制成的固体分散的载体为亲水性高分子丙烯酸脂共聚物乳液，用量为80％±8％(g/g)。
以固体分散工艺制成分子分散的透明粘性贴片。
下面结合实例对本发明作详细的描述。
具体实施例方式
实施例1吲哚美辛3％、沙丁胺醇3％、单因素促渗剂氮酮(Azone)浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％；每1份样品另分别加入5％的丙二醇作潜溶剂。研磨均匀后，分别加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片(固体分散)，分别以Kesary-chien扩散池进行扩散试验，计算每份样品中吲哚美辛的2-24小时的累积释放量，其结果按顺序分别为3.1％、3.8％、4.6％，释放量最高者为3％Azone。
实施例2吲哚美辛5％、沙丁胺醇2％、复合促渗剂为Azone(A)和薄荷脑(B)，前者浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％；后者浓度分别为1％、2％、3％，以乙醇为潜溶剂(C)，其浓度分别为2％、4％、6％，研磨均匀后，分别加丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固体分散薄片。按三因素、三水平L9(34)进行正交试验，在Kesary-chien扩散池进行扩散试验，分别测定并计算1-9号实验的2-24小时吲哚美辛的累积释放量，其优化水平为A3＞B3＞C3，即Azone3％，薄荷脑2％，乙醇为6％，累积释放量为8.5％。
实施例3吲哚美辛6％，沙丁胺醇2％，复合促渗剂为Azone(A)和月桂醇(B)，前者浓度分别为0.5％，1.5％，2.5％；后者浓度分别为2％、4％、6％，；潜溶剂为丙二醇(C)，其浓度分别为2％、4％、6％，研磨均匀后分别加丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明固体分散薄片。按三因素、三水平L9(34)进行正交试验，在Kesary-chien扩散池进行扩散试验，分别测定并计算1-9号实验的2-24小时吲哚美辛的累积释放量，其优化水平C3＞B3＞A3，即Azone2.5％，月桂醇6％，丙二醇为6％，累积释放量为11.5％。按吲哚美辛30mg/Kg体重给药，在家兔(n＝6)背部脱毛部位贴敷，以高效液相法(HPLC法)分别测定给药后0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h的血药浓度(单次给药)，吲哚美辛达峰时间(tp)4.6h，最大血药浓度为2.14μg/ml；沙丁胺醇达峰时间(tp)2.51h，最大血药浓度为68.72ng/ml。
实施例4吲哚美辛8％、沙丁胺醇1、单因素促渗剂氮酮(Azone)浓度分别为0.5％、1.5％、2.5％；每1份样品另分别加入5％的乙醇作潜溶剂。研磨均匀后，分别加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片。分别以Kesary-chien扩散池进行扩散试验，计算每份样品中吲哚美辛的2-24小时的累积释放量，其结果按顺序分别为2.8％、3.5％、4.0％，释放量最高者为3％Azone。
实施例5吲哚美辛4％、沙丁胺醇4％、单因素促渗剂月桂醇，浓度分别为1.0％、3.0％、5.0％；每1份样品另分别加入5％的丙二醇作潜溶剂。研磨均匀后，分别加入丙烯酸脂共聚物乳液到100％，研磨均匀后涂布在80μm厚的PVC薄膜上，70±5℃干燥成透明薄片。分别以Kesary-chien扩散池进行扩散试验，计算每份样品中吲哚美辛的2-24小时的累积释放量，其结果按顺序分别为2.7％、3.3％、3.9％，释放量最高者为5％月桂醇。
本发明的成果从动物药效学和家兔体内药动学实验得到有力的证实。本发明例3进行的与治疗有关的药效学试验结果摘要如下
用扭体法与热板法证实了吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片具有良好的镇痛作用。小鼠痛经模型和催产素引致子宫收缩实验，表明本透皮贴片具有治疗痛经作用，同时证实了复方制剂的作用优于单方制剂。
本发明例3还进行了动物皮肤刺激和过敏试验，证明本透皮贴片对完整和破损皮肤均无刺激作用，豚鼠试验证明也无过敏反应。
权利要求
1.一种吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片，其特点在于由非甾体抗炎镇痛药吲哚美辛与选择性β2受体激动剂沙丁胺醇、复合促渗剂、潜溶剂及亲水高分子压敏胶组成，经固体分散工艺，制成透明的分子分散透皮贴片。
2.根据权利要求1所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片，其特征在于吲哚美辛占处方组成的3-8％(g/g)，沙丁胺醇占处方组成的1-4％(g/g)。
3.根据权利要求1或2所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片，其特征在于吲哚美辛沙丁胺醇增加透皮吸收必须应用复合促渗剂，氮酮(Azone)与月桂醇、氮酮与薄荷脑与十二烷基硫酸钠等复合亲脂性促渗剂，以减少吲哚美辛和沙丁胺醇的透皮阻力；Azone浓度1-3％(g/g)、月桂醇、十二烷基硫酸钠2-6％(g/g)、薄荷脑2-3％(g/g)。
4.根据权利要求1或2或3所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片，其特征在于还加入潜溶剂，以增加吲哚美辛和沙丁胺醇在载体中的溶解度，应用的潜溶剂为乙醇、丙二醇，浓度为2-6％(g/g)。
5.根据权利要求1所述的吲哚美辛沙丁胺醇透皮贴片，其特征在于制成固体分散的载体为亲水高分子丙烯酸脂共聚物乳液，用量为80％±8％(g/g)。
全文摘要
本发明涉及一种由非甾体抗炎镇痛药与β
文档编号A61K9/70GK1582924SQ200410027648
公开日2005年2月23日 申请日期2004年6月16日 优先权日2004年6月16日
发明者苏云驰, 余从洪, 徐建平 申请人:苏云驰