专利名称：盐酸阿夫唑嗪的缓释滴丸的制作方法
技术领域：
本发明属于西药制剂领域，具体涉及一种盐酸阿夫唑嗪的缓释滴丸。
背景技术：
盐酸阿夫唑嗪是一种喹唑啉类衍生物，可选择性地阻断分布于膀胱、尿道和前列 腺三角区的突触后a肾上腺素受体，拮抗该受体介导的下泌尿道平滑肌收縮，从而改善良 性前列腺增生患者排尿困难的相关症状。盐酸阿夫唑嗪具有以下优点
1、对a「受体选择性强 盐酸阿夫唑嗪能高选择性地与前列腺、前列腺囊、近体侧尿道和膀胱底的a ^受 体竞争性结合，拮抗a「受体介导的平滑肌收縮。在体内动物模型中，盐酸阿夫唑嗪与哌 唑嗪和特拉唑嗪相比，对泌尿生殖道a ^受体更具有选择性，其使血压减少20%所需剂量 与使尿道压力减少50%所需剂量的比值分别为3. 2(静脉)和11 ( 口服)，哌唑嗪为4(静 脉或口服)，特拉唑嗪分别为1 (静脉)和3. 5( 口服)，表明盐酸阿夫唑嗪在对血压和心率 作用最小的剂量下可降低尿道阻力。
2、起效快、临床疗效持久 盐酸阿夫唑嗪能快速改善尿流率和缓解症状。单次口服盐酸阿夫唑嗪2. 5mg， 1. 5h 内最大尿流率显著改善。盐酸阿夫唑嗪临床疗效持久，并减少急性尿潴留的发生率。临床 研究表明，对良性前列腺增生的治疗口服盐酸阿夫唑嗪比安慰剂更有效(服药时间《6个 月)，长期给药(《30个月)可维持疗效，疗效与a 1-受体拮抗剂哌唑嗪相当。盐酸阿夫 唑嗪可增加尿流率，减少症状分数和残尿量，对未经治疗的尿流严重异常的患者改善作用 最显著，并可改善良性前列腺增生患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪作为治疗良性前列腺增 生临床症状的一线药物，为不适合前列腺切除术的患者提供了一条新的治疗途径，并可用 于手术前控制患者的临床症状。
3、副作用小 由于盐酸阿夫唑嗪对下泌尿生殖道的a「受体具有高度选择性，在能有效减轻 良性前列腺增生临床症状的剂量下，产生的血管扩张副作用却很小。口服盐酸阿夫唑嗪 7.5 10mg/天30个月的临床试验表明，盐酸阿夫唑嗪的副作用发生率与安慰剂相似，与血 管扩张相关的副作用发生率低于哌唑嗪。 W09808515(
公开日1998年3月15日)公开了一种控制阿夫唑嗪盐酸盐释放到 接近胃-肠道段的口服药物片剂，该片剂的特征在于它构成如下a)第一层(l)，该层具有 的性质是与含水的生物液体接触时显著而又快速地溶胀，所述的层是由含有亲水聚合物的 混合物或颗粒经压制制成的，该聚合物的量为该层重量的5. 0-90%，优选地为10-85%， b) 与第一层相邻的第二层(2)，它输送阿夫唑嗪盐酸盐，这层用亲水聚合物和其他辅助物质配 制，以便达到具有合适的可压縮性质和能够在预定的时间间隔内释放阿夫唑嗪盐酸盐，c) 任选地在第二层上采用压制与涂敷得到第三层(3)，该层一般具体地由亲水聚合物构成，这 种聚合物发生胶凝和/或溶胀后可能或许被侵蚀，该层具有调节从第二层释放阿夫唑嗪盐酸盐的屏障作用，第三层主要是使活性物质非常不容易渗透通过。该工艺制造多层片剂需
要专用的设备，耗时、制造过程复杂且通常较昂贵，给工业生产带来了一定的困难。EP1556014(
公开日2005年7月27日)公开了一种阿夫唑嗪或其药学上可接受的
盐、溶剂合物、对映体或它们的混合物的药物组合物，该药物组合物可以是一种缓释口服剂
型，其中含有单功能层并任选含有一层或多层靠近所述单功能层的非功能层。 目前市场上的盐酸阿夫唑嗪缓释片的包衣层中含有蓖麻油，蓖麻油为剌激性泻
药，口服后在十二指肠分解成蓖麻油酸，剌激小肠，增加蠕动促进排泄，服后2 8小时产生
泻下，其不良反应常见为恶心、呕吐，偶可引起腹泻，也可发生短时便秘的可能，且对小肠有
剌激性，不宜反复应用。 目前国内外尚未发现有关盐酸阿夫唑嗪缓释滴丸的文献报道。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种给药方便、疗效稳定、毒副作用小的盐酸阿夫唑嗪 缓释滴丸制剂。 本发明的目的是这样来实现的本发明的缓释滴丸包含盐酸阿夫唑嗪、滴丸基质、 缓释材料三类组分。为了更好的完成本发明，组成所述缓释滴丸的各组分的质量百分含量 为 盐酸阿夫唑嗪 5 25%
滴丸基质 50 90%
缓释材料 5 25% 优选地，滴丸基质选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯和泊洛沙姆中的一种或几种；缓释材料包括HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、 乙基纤维素、硬脂酸、丙烯酸树脂、胆固醇、e-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡中的一种或几种。 另外，本发明的缓释滴丸还可以在其外面包一层薄膜衣。
本发明的盐酸阿夫唑嗪的缓释滴丸制剂还具有如下优点 1、滴制法制丸的设备简单，自动化程度高，操作方便，车间无粉尘，卫生条件和劳 动保护好。 2、盐酸阿夫唑嗪缓释滴丸，制备工艺简单，生产周期短，未添加蓖麻油，滴丸基质 价廉易得，从而使缓释滴丸制剂具有明显的成本优势，在方便患者服用的同时，大大降低了 成本，也减轻了患者的经济负担。 3、剂量准确，生产条件易控制，重量差异比较小。 4、操作过程中药物损耗小，接触空气少，受热时间短，质量稳定。 5、完全具备缓释的效果(见附图1-4)，可提高药物的生物利用度。 随着人口老龄化时代的到米，前列腺增生的发病人群必将日益增多，本发明在治
疗良性前列腺增生临床症状方面有很好的应用前景，开发、生产本品不但能节省外汇开支，
具有重大经济效益，而且具有巨大的社会效益。
附图1 :实施例1制备的缓释滴丸的释放曲线
附图2 :实施例2制备的缓释滴丸的释放曲线
附图3 :实施例3制备的缓释滴丸的释放曲线
附图4 :实施例4制备的缓释滴丸的释放曲线 [OO31]具体实施方式
(均为1000粒)
释放度测定法 取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以盐酸溶液 (9 — 1000) 1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经lh、3h、6h时，取溶液10ml， 滤过，取续滤液作为供试品溶液。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在 244nm波长处测定吸收度；另精密称取经105。C干燥至恒重的盐酸阿夫唑嗪对照品适量，用 盐酸溶液(9 — 1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含2. 5 g的溶液，同法测定吸收度，按 外标法计算每片的溶出量，限度分别为标示量的25 55%，55 85%， > 80%以上，应符
合规定。实施例1 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
滴丸处方盐酸阿夫唑嗪5g聚乙二醇400090gHPMC-15M5g包衣处方胃溶包衣材料3g70%乙醇溶液97g常法滴制，包衣即得，释放曲线见图1。
实施例2 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
盐酸阿夫唑嗪5g聚乙二醇400052gHPMC-4M19g常法滴制即得，释放曲线见图2。
实施例3 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
盐酸阿夫唑嗪5g聚乙二醇600010g硬脂酸5g包衣处方胃溶包衣材料3g75%乙醇溶液97g常法滴制，包衣即得，释放曲线见图3。
实施例4 :采用制药工业已知的方法制成的本实施例。
盐酸阿夫唑嗪5g聚乙二醇150010g
泊洛沙姆 10g 乙基纤维素 7g 常法滴制即得，释放曲线见图4。
权利要求
一种用于缓解良性前列腺增生的缓释滴丸制剂，含有主药、缓释材料和滴丸基质，所述主药为盐酸阿夫唑嗪。
2. 根据权利要求1所述的缓释滴丸制剂，其特征在于，它含有如下质量百分含量的组分盐酸阿夫唑嗪 5 25% 滴丸基质 50 90% 缓释材料 5 60%。
3. 根据权利要求1或2所述的缓释滴丸制剂，其特征在于，所述滴丸基质选自聚乙二醇 1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或几种。
4. 根据权利要求1或2所述的缓释滴丸制剂，其特征在于，所述缓释材料选自 HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、乙基纤维素、硬脂酸、丙烯酸树脂、胆固醇、P _谷甾醇、棕榈 酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡中的一种或几种。
5. 根据权利要求4所述的缓释滴丸制剂，其特征在于，所述缓释材料选自HPMC-4M、 HPMC-15M、 HPMC-100M、乙基纤维素、硬脂酸的一种或几种。
6. 根据权利要求1或2所述的缓释滴丸制剂，其特征在于，缓释滴丸外面包薄膜衣。
全文摘要
本发明属于西药制剂领域，具体涉及盐酸阿夫唑嗪缓释滴丸制剂，主要由药物、滴丸基质、缓释材料构成。滴制法制丸的设备简单，操作方便，生产周期短，剂量准确，操作过程中药物损耗小，质量稳定，药物以接近零级释放速度释药，维持体内血药浓度平稳，体内药物作用时间适中，副作用较小，多次给药不易产生耐药性的特点。
文档编号A61K9/22GK101756991SQ20081018849
公开日2010年6月30日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司