专利名称：盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及盐酸阿夫唑嗪的新药物剂型，确切地 说是盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸阿夫唑嗪(Alfuzosin),别名桑塔前列泰，是一种选择性ocl-受 体阻滞剂。在生物体外的药理研究已经证实，盐酸阿夫唑嗪对于膀胱三角 部、尿道及前列腺的ocl-受体具有特异性，可降低尿道压力，因而减少排 尿阻力，治疗良性前列腺增生。 一项有5849例良性前列腺增生患者参加的 为期12个月的前瞻性研究表明，接受盐酸阿夫唑嗪每日3次，每次2. 5mg 者，症状改善，生活质量提高。 一项短期研究表明，每日两次服用盐酸阿 夫唑嗪，每次5mg，患者最大尿流量增加，膀胱残余尿量减少。国内徐雯 宇等的研究结果也表明，每曰服用盐酸阿夫唑嗪缓释片2次，每次5mg, 对比其它药物治疗效果更佳且成本更低。中国专利95104072. 3公开了盐酸 阿夫唑嗪的缓释制剂，其形成的是一种在PH7以上溶解的包衣片，从而达 到活性成分在结肠释放。中国专利200380105088. 3公开了含有阿夫唑嗪的 缓释组合物，主要包含阿夫唑嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、对映 体或它们的混合物以及一种或多种阻释成分。中国专利200410042295.5 公开了阿夫唑嗪盐酸盐受控释放的片剂，其为双层片或三层片，其工艺相 对复杂。目前巿场上阿夫唑嗪的制剂主要有阿夫唑嗪片，阿夫唑嗪缓释片， 现有的剂型已经远远不能适合临床上的需要，开发一 曰 一次的缓释制剂符 合医疗巿场的需要。
最早的渗透泵制剂是1955年两位澳大利亚学者发明的，用于牲畜胃肠 给药，称为Rose-Nelson型渗透泵，70年代Theeuwes发明了有关渗透泵 的基本理论，奠定了渗透泵制剂在控释制剂中的特殊地位，并提出了初级 单室渗透泵的概念及构造，简化了渗透泵的结构，从而使之走向工业化生 产和临床，越来越多的渗透泵产品也相应出现。目前制成渗透泵制剂的药 物有沙丁胺醇、硝苯地平、格列吡嗪、地尔硫卓、多沙唑嗪、吲哚美辛等。 由于渗透泵具有可提供大剂量的药物；可调节半透膜的性质、厚度、表 面积和释药孔径等，以取得所需的释药速率；释药与环境(如PH、搅拌、 进食状况等)无关，甚至与药物的性质无关，体内外相关性良好，故可用体
外释药数据预测体内释药情况；可用于调节血药水平；可按不同速率同时 控释多种药物；减少服药次数，提高顺应性；减少刺激和不良反应等优点， 因此使人们对其应用更为关注。
盐酸阿夫唑嗪水溶性好，不容易控制释药速率，控制药物长时间平稳
释放是其主要难度，另一方面是产品批与批之间的差异大，不易进行工业 化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种能在体内恒速释放的盐酸阿夫唑嗪渗透泵型
控释制剂及其制备方法。其由固体药物与渗透压活性物质、赋形剂制成的 片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该 衣膜上开有小孔。
本发明的目的可以通过以下措施来达到
它由下述组分组成
盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组 成，其片芯按重量百分比该制剂含有如下成分盐酸阿夫唑嗪O. 5%~50%、 促渗剂5% ~ 80%、填充剂5 ~ 80%，润滑剂0. 2 ~ 3%、粘合剂0. 01 % ~ 10%。
盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂的包衣膜组成为按重量比计算，高分 子材料为70%~99%,可以为一种或两种以上的高分子材料的组合；包衣膜 中增塑剂为1°/。~30%，可以为一种或两种以上的增塑剂组合。
包衣膜为高分子材料，为聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸 纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙 烯-丙烯聚合物，主要为醋酸纤维素系列产品为 一醋酸纤维素、二醋酸纤 维素、三醋酸纤维素等；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、甘油三酯、邻 苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、 甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等；包衣溶 剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等混合溶剂。
盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂的制备方法如下将处方量的药物与填 充剂、促渗剂分别粉碎后过100目筛，混合均匀后，加粘合剂制软材，18 目筛制粒，45土5。C干燥，16目整粒，干颗粒加润滑剂压制成片心。将片 芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为45'C左右时，进行包衣，包 衣液流速为5-10mL/min，包衣锅内温度为45°C,包衣锅转速^ 10-20rpm, 至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时为止，继续吹入热空气0.5h,然后 将包衣片在干燥箱中45。C下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械 方法在包衣片一侧打成孔径为0.4鹏的小孔，即得成品。
上述制备方法中所述的片剂的填充剂的组成为淀粉、预胶化淀粉、糊 精、乳糖、微晶纤维素中的一种或者多种按任意比例混合。
上述制备方法中所述的促渗剂为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、 硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥祐酸镁、酒石酸等。
上述制备方法中所述的片剂的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维 素钠、羟丙基曱基纤维素、曱基纤维素、水、任意比例的水或醇的混合溶 液。
上述制备方法中所述的片剂的润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅 料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
^利用本发明制备的盐酸阿夫唑嗪控释片，盐酸阿夫唑嗪的规格为每单 位10mg， 一日服用一次，每次1片。
将盐酸阿夫唑嗪控释片与杭州赛诺菲圣得拉堡制药有限公司生产的 24小时缓释片Xatral进行释放度比较，结果见附图1。由图可见，在0~ 16小时间自制阿夫唑嗪控释片(AH EOP)的释放速度较巿售缓释片(Xatral24)更为恒定。根据相似因子，二者的释放曲线有很高的相似程度，体外释 放结果差别不大。
从理论上讲，控释制剂较普通制剂，具有体内血药浓度平稳，有效血 药浓度维持时间长；减少血药浓度"峰谷"现象，从而减轻药物的毒副反
应；减少给药次数，方便给药和服用等特点。
从治疗学的顺应性上讲，普通片一日三次服药，患者白天经常容易忘 记服药，并且，白天服药的时间间隔较短，晚上服药后到早上时间长，造 成早起时血药浓度低。控释片一日服药一次，减少服药次数，容易按时服
药，维持24小时血药浓度的平稳，所以可以克服上述矛盾，利于患者治疗。 盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂， 一日一次，体内血药浓度平稳，有效血 药浓度维持时间达24小时，减少了血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒 副反应。以巿售Xatral 24h缓释片为对照进行相对生物利用度和药代动力 学研究，结果表明，盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片与对照制剂相比，C,降 低，'T,后移，相对生物利用度为105. 1%，见附图2。体内外相关性研究
结果表明，盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片显示了更好的体内外相关性 (r=0. 9362)。
本发明的优点是利用本发明制备的盐酸阿夫唑嗪控释片，口服后体 内血药浓度平稳，副作用减小，给药次数少，药效维持时间长。阿夫唑嗪 在胃肠道内释药缓慢，药物与胃肠粘膜接触的浓度小，也减轻了对胃肠道 造成的刺激。本发明克服了普通制剂血药浓度的"峰谷"现象，将渗透泵 制剂技术应用于盐酸阿夫唑嗪，达到平稳的血药浓度，提高药物安全性， 减少服用次数，以减少普通制剂的副作用和提高患者的顺应性，更方便患 者使用，可获得不同时间范围内药物的恒速释放。
图1为盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片与巿售Xatral缓释片体外释放度的
对比
4盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释片；巿售24h Xatral缓释片
图2为6条家犬给予盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片与巿售Xatral缓释
片体内平均血药浓度-时间曲线
夸盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释片；巿售24h Xatral缓释片
具体实施例方式
一下述实施例中的处方范围可在上述重量百分比范围内选择，实施例并 不限制选择范围。
片芯制备将辅料与主药过100目筛混合，以95%乙醇制软材，18目
实施例1:
片芯处方
盐酸阿夫唑嗪 乳糖
微晶纤维素 硬脂酸镁
10. 0g 40. 0g 40. 0g 0. 25g 筛制粒，40-45'C烘箱中通风干燥，加入硬脂酸镁，过16目筛混合整粒， 压片。
包衣液处方
醋酸纤维素 100g
聚乙二醇400 4g
邻苯二甲酸二丁酯 4g
丙酮 5L 包衣工艺将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度为45匸左 右时，进行包衣，包衣液流速为5-7mL/min,包衣锅内温度约为45°C,至 片芯外包衣膜的厚度达到增重4. 0-4. 5%,继续吹入热空气0. 5h，然后将包 衣片在干燥箱中45'C下干燥12h，取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法 在包衣片一侧打成孔径为0.4mm的小孔，即得成品。 实施例2:
盐酸阿夫唑嗪
片芯处方:
乳糖
硬脂酸镁 片芯制备，同实施例 包衣液处方
醋酸纤维素
10. Og 35. Og 45. Og 0. 25g
1;
包衣工艺: 实施例3:
片芯处方:
片芯制备 包衣液处方
包衣工艺 实施例4: 家犬药动学研究:
聚乙二醇1500
邻苯二甲酸二丁酯
丙酉同
同实施例1。
盐酸阿夫唑嗪 氯化钠 预胶化淀粉 硬脂酸镁 同实施例1。
^酸纤维素 聚乙二醇400
邻苯二甲酸二丁酯 丙酮
同实施例1。
100g 5g 5g 5L
10. Og 40. Og 40. Og 0. 25g
100g 4. 5g 4g
试验设计
普通家犬六只，体重(15 + 3kg),服药前禁食12h,两次服药间隔7 天，单剂量交叉口服自制盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片1片U0mg/片，批号 20050801 )和巿售Xatral 24h缓释片1片(杭州赛诺菲圣得拉堡制药有限 公司，批号20030702，每片含阿夫唑嗪10mg )。
试验结果.
采用5计矩的非隔室动力学理论对6条家犬血药数据进行处理，自制 片和巿售片的药动学参数计算结果如表1和表2。
表1盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释片6条家犬体内药动学参数No.T隨(h)Cmax (ng/ml)ke (1/h)t1/2 (h)AU(V36(ng-h/ml)
A0.154.65譜110.831614.63
B0.088.437.0085.591170.91
C0.164.415.00120.501243.88
D0.135.287.00115.851470.55
E0.0513.877.0076.431010.96
,F0.116.588.00125.522106.70
Mean0.117.207.00105.791436.27
SD0.043.761.1022.20427.96
表2市售Xatral 24h缓释片6条家犬体内药动学参数No.T隨(h)C脆(ng/ml)ke (1/h)t，,2 (h)AUC0—36(ng-h/ml)
A0.145.106.00183.971556.09
B0.135.278.00106.551380.52
C0.097.684.00201.741722.24
'D0.089.234.00160.19958.24
E0.097.905.00148.07945.95
F0.088.936.00189.741929.59
Mean0.107.355.50165.051415.44
SD0.031.781.5234.78402.23
以非模型统计结果中的血药浓度-时间曲线下面积AUCh数据，求算与 参比制剂同剂量的自制渗透泵控释片的相对生物利用度，结果为105.1%。
权利要求
1、盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，其特征在于片芯按重量百分比含有如下成分盐酸阿夫唑嗪0.5％～50％、促渗剂5％～80％、填充剂5～80％、润滑剂0.2～3％、粘合剂0.01％～10％；包衣膜按重量百分比有如下成分半透膜包衣高分子材料70％～99％、增塑剂为1％～30％，溶解包衣膜的溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等混合溶剂。
2、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素中的一种或 多种按任意比例混合。
3、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素、水、任意比例的水或醇的混合溶液。
4、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、 d-甘露醇、尿素、葡萄糖、蔗糖、琥珀酸镁、酒石酸。
5、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠。
6、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于半透膜包衣高分子材料选自聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、 醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯 和乙烯-丙烯聚合物中的一种或多种；包衣膜中增塑剂为柠檬酸三乙酸、 甘油三酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒 石酸酯中的一种或多种；包衣溶剂为丙酮、丙酮与异丙醇、丙酮与氯仿等 混合溶剂。
7、 根据权利要求6所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征在于所述的半透膜包衣高分子材料为一醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三 醋酸纤维素类醋酸纤维素系列产品。
8、 盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于选择 盐酸阿夫唑嗪、填充剂、促渗剂、润滑剂、粘合剂和95。/。乙醇适量，将 药物与填充剂、促渗剂分别粉碎后过100目筛，混合均匀，用95%乙醇 为润湿剂制软材，18目筛制粒，湿颗粒干燥，16目整粒，干颗粒加润滑 剂混匀后压片即得片芯，将片芯置于包衣锅内，吹入热空气，待片芯温度 为45。C左右时，进行包衣，包衣液流速为5-10mL/min,包衣锅内温度为 45°C,包衣锅转速为10-20n)m,至片芯外包衣膜的厚度达到预定标准时 为止，继续吹入热空气O. 5h,然后将包衣片在千燥箱中45。C下干燥12h, 取上述干燥完毕的包衣片，用机械方法在包衣片一侧打成孔径为0.4 mm 的小孔，即得成品。
9、 根据权利要求1所述的盐酸阿夫唑嗪渗透泵控释制剂，其特征 在于盐酸阿夫唑嗪的规格为每单位10mg。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及盐酸阿夫唑嗪渗透泵型控释制剂及其制备方法。本发明由固体药物与渗透压活性物质、赋形剂制成的片芯，外包一层可以透水但不能透过药物的不溶性薄膜的控释包衣，在该衣膜上开有小孔。它由片芯、包衣膜、释药孔三部分组成，其片芯按重量百分比该制剂含有如下成分盐酸阿夫唑嗪0.5％～50％、填充剂5％～80％、促渗剂5％～80％、润滑剂0.2～3％、粘合剂0.01％～10％；包衣膜按重量百分比有如下成分半透膜包衣高分子材料70％～99％、增塑剂为1％～30％。本发明具有释放平稳且持续，有效血浓度维持时间长，减少血药浓度的峰谷现象的特点。
文档编号A61K47/26GK101095681SQ200710012068
公开日2008年1月2日 申请日期2007年7月13日 优先权日2007年7月13日
发明者何仲贵, 王永军, 翟国松 申请人:沈阳药大制剂新技术有限公司