双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法
【专利摘要】本发明涉及一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制备方法，该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂包括栓芯及栓芯外层的控释包衣，该控释包衣采用特殊的包衣材料和增塑剂，其使膨胀栓控释制剂具有零级平稳释药的效果；并且该控释包衣起到稳定膨胀栓控释制剂的作用，还能够减少该控释制剂对阴道的刺激性；并且该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂采用了独创的七项领先技术，具有防止药液外流，防止二次感染等有益效果。
【专利说明】双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法
【技术领域】
[0001]本发明属于阴道栓剂领域，特别涉及一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制法。【背景技术】
[0002]双唑泰栓，收录于2010版中国药典中，其由甲硝唑200g、克霉唑160g、醋酸氯已定Sg、羊毛脂适量、石蜡适量和半合成脂肪酸甘油酯适量制成；双唑泰栓疗效得到了多年临床证实，广泛用于细菌性阴道炎、念珠菌性外阴阴道病、滴虫性阴道炎以及其他混合感染性阴道炎等。但双唑泰栓一直存在多种技术问题，多数已经得到了解决；比如本申请的 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司在中国专利CN103284996中公开了一种双唑泰阴道膨胀栓及其制备方法，该膨胀栓内含有膨胀载体，并且膨胀栓为内外双层膨胀栓，该内层为缓释层，外层为速释层；该申请是通过加入吸收阻滞剂来实现活性成分缓慢释放的效果；本 申请人:经过进一步的试验得出，该专利申请公开的膨胀栓释药并不稳定，没有实现零级释放，并且药物的释放速度不可控；并且膨胀栓内活性成分的溶解度不好，其生物利用度低，影响膨胀栓疗效的发挥；且该膨胀栓不宜长时间储存。
【发明内容】
[0003]为了解决上述技术问题，本发明提供能够实现活性成分控释释放的一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂及其制备方法，并且该膨胀栓的稳定性高，疗效显著。
[0004]本发明具体技术方案如下:
[0005]本发明提供一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，该膨胀栓控释制剂包括膨胀载体、涂敷在膨胀载体表面的栓芯及包裹栓芯的控释包衣；栓芯包括活性成分和基质，活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其中，控释包衣具有至少一个释药孔；控释包衣包括包衣材料和增塑剂；膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为:
[0006]栓芯:
[0007]
￥11 唑15-30
克霉唑10-25
醋酸氯已定 0.5-1.5
基质60-220
[0008]控释包衣:
[0009]包衣材料 10-35
[0010]增塑剂3-20
[0011]膨胀载体 50-400[0012]基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂类基质、水溶性基质、氢化油或甘油酯中的一种或多种；优选地，基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质或氢化油中的一种或多种；
[0013]合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、Witepsol、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种；
[0014]天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种；
[0015]类脂类基质包括羊毛脂或羊毛醇；
[0016]水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘
油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯缩合物Idropostal、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种；
[0017]氢化油包括氢化花生油、氢化松香油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种；
[0018]甘油酯包括Adeps Solidus、Massa Estarinum A、Massa Estarinum AS、MassaEstarinum B、Massa Estarinum C、Massa Estarinum D、Massa Estarinum E、MassaEstarinum 1、Massa Estarinum T、Massa Mfl3、Suppository Base W、Suppository BaseAB、Suppository Base A、Suppository Base B、Suppository Base BC、Suppository BaseBDλ Suppository Base BBC、Suppository Base E、Suppository Base BCF、SuppositoryBase C、Suppository Base D、Suppository Base299、Wecobee W、Wecobee K、WecobeeS、Wecobee M、Wecobee ES、MassuppoK Massuppoll5、Suppocire 0S1、Suppocire OSIxSuppocire A、 Suppocire B、 Suppocir`e C、 Suppocire D、 Suppocire DM、 Suppocire H、Suppocire L、 Tegester Triglyceride Bases—9、 Tegester Triglyceride Bases-MAΛTegester Triglyceride Bases-57 中的一种或多种；
[0019]本发明所述的英文名称的基质收录于《工业药剂学理论与实践》书中(L.拉赫曼，H.A.利伯曼，J.L.卡尼希.工业药剂学理论与实践，化学工业出版社，第二版:215-217)。
[0020]本发明膨胀载体的加入如中国专利CN103284996中所公开的采用了独创的“阴道内贴附式给药技术”、“防侧漏栓体”设计理念及“内芯膨胀系数控制技术”，并可使膨胀载体在饱和吸水后的膨胀值大于1.1。
[0021]进一步的改进，本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂各成分的重量份数比为:
[0022]栓芯:
[0023]
叩硝唑18-25
克霉 1415-20
11酸氯己定 0.7-1
基质80-175[0024]控释包衣:
[0025]包衣材料 15-30
[0026]增塑剂5-15
[0027]膨胀载体80-250。
[0028]进一步的改进，该控释制剂的基质为水溶性基质和氢化油的混合物；水溶性基质和氢化油的重量份数比为13-17:1。
[0029]优选地，水溶性基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60的混合物，其中，聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温的重量份数比为3.5-7:0.3-2 ;氢化油为氢化松香油。本发明选择特殊的基质，可改善膨胀栓的融变时限，同时减少水溶性基质对阴道的刺激性，提高患者的依从性。
[0030]进一步的改进，控释包衣所具有的释药孔的直径为0.2-0.35毫米，栓芯包衣后增重1%_4%;该包衣材料包括海藻酸、海藻酸钠、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；增塑剂包括二乙酰单甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一种或多种。本发明将释药孔的直径限制在一定的范围内，可对膨胀栓的释药速度进行限制，并且选择特殊的包衣材料和增塑剂可使膨胀栓控释制剂到达零级释药的效果；并且在膨胀栓控释制剂的外层包裹控释包衣，克服了传统栓剂易融化，性质不稳定的技术问题；同时包括的控释包衣可降低基质对阴道的刺激性。
[0031]进一步的改进，所述包衣材料优选海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，其中，海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份数比为1-5:6-10。当包衣材料选择海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物时，膨胀栓控释制剂的控释释药效果更理想。
[0032]为了提高膨胀栓控释制剂的生物利用度，本发明的栓芯内还包括重量份为6.5-15份的丙二醇单棕榈酸双酯。
[0033]为了提高栓芯内各成分的稠度，促进活性成分与基质的混合，所述栓芯还包括重量份为1-3份的羟丙基淀粉。
[0034]为了提闻检芯的稳定性，进一步提闻膨胀检控释制剂的稳定性，本发明的检芯还包括重量份为2-6.5份的单硬脂酸钙。
[0035]进一步的改进，该膨胀栓各成分的重量份数为:
[0036]栓芯:
[0037]
中硝Il20
克霉哺16
醋酸0.8
聚K乙烯中硬脂酸酯 108
吐温6032
[0038]M化松再油10
闪二醇单德糊酸双翻7.5
羟W.墙淀粉1.5
单硬脂酸钙4.5
[0039]控释包衣:
[0040]
海*酸5
聚W烯葡聚糖15
癸+:酸+:丙酷10
膨胀载体201
[0041]进一步的改进，本发明的膨胀载体包括但不限于棉条，还可包括其他能够膨胀的无菌材料，如无纺布、弹性纤维等。
[0042]本发明所提供的膨胀栓控释制剂根据“人体工程学栓剂”形状，设计成鸭嘴形、球形、卵形或子弹形、鱼雷形、圆柱形、圆锥形或棒形等形状。
[0043]本发明提供的膨胀栓控释制剂膨胀值的测定方法及重量差异检测方法按照中国专利CN103284996中公开的方法进行检测。
[0044]另一方面，本发明还提供了双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的制备方法，该方法包括如下步骤:
[0045]I)涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备:
[0046]a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物；
[0047]b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯及单硬脂酸钙混合均匀，制得混合物；
[0048]c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物；
[0049]d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯；
[0050]2)膨胀栓控释制剂的制备:
[0051]e. 将包衣材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂，制成乙醇均一液；
[0052]f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40°C，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重1%-4%，冷冻干燥，制得包衣栓芯；
[0053]g.采用机械钻孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的释药孔，制成膨胀栓控释制剂。[0054]本发明所提供的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂具有稳定性高、释药平稳等有益效果，并且该双唑泰阴道膨胀栓控释制剂采用了独创的七项领先技术，其应用了独创的“药栓一次性灌装一体成形”技术、“内芯膨胀系数控制”技术、“人体工程学栓型”技术、“治疗清洁一体化”剂型、“阴道内贴附式给药”技术、“防侧漏栓体设计”六项技术，“药物长效分层释放”技术；该膨胀载体可使双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的含药层与阴道内壁充分接触，并且防止药液外流；还具有清理阴道防止二次感染的功效；本发明的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂包括栓芯及栓芯外层的控释包衣，该控释包衣采用特殊的包衣材料和增塑剂，其使膨胀栓控释制剂具有零级平稳释药的效果；并且该控释包衣起到稳定膨胀栓控释制剂的作用，还能够减少该控释制剂对阴道的刺激性；同时在栓芯内加入丙二醇单棕榈酸双酯、羟丙基淀粉及单硬脂酸钙，所制成的膨胀栓控释制剂具有生物利用度高，性质稳定，疗效显著等有益效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0055]图1实施例1-10的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的体外释放度试验结果。
[0056]
[0057]【具体实施方式】
[0058]实施例1
[0059]
【权利要求】
1.一种双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，所述膨胀栓控释制剂包括膨胀载体、涂敷在膨胀载体表面的栓芯及包裹栓芯的控释包衣；所述栓芯包括活性成分和基质，所述活性成分包括甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，其特征在于，所述控释包衣具有至少一个释药孔；所述控释包衣包括包衣材料和增塑剂；所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数比为: 栓芯:
中硝唑15-30
克裕唑10-25
11酸氯己定 0.5-1.5基质60-220 控释包衣: 包衣材料 10-35 增塑剂3-20 膨胀载体 50-400 所述基质包括合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、水溶性基质或氢化油中的一种或多种；所述合成脂肪酸酯包括混合脂肪酸甘油酯、硬脂酸丙二醇酯、硬化油、半合成脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的一种或多种； 所述天然脂肪酸酯包括乌桕脂、香果脂、茴香脂、柯克姆脂或可可豆脂中的一种或多种； 所述水溶性基质包括聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温60、吐温65、聚氧乙烯单硬脂酸酯或泊洛沙姆中的一种或多种； 所述氢化油包括氢化花生油、氢化松香油、氢化蓖麻油或氢化棉籽油中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为:栓芯:Ψ硝唑18-25克唑15-20
醋酸氣己记 0.7-1
SM80-175 控释包衣: 包衣材料 15-30 增塑剂5-15 膨胀载体 80-250。
3.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述基质为水溶性基质和氢化油的混合物；所述水溶性基质和氢化油的重量份数比为13-17:1。
4.如权利要求3所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述水溶性基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温60的混合物，所述聚氧乙烯单硬脂酸酯和吐温的重量份数比为3.5-7:0.3-2 ;所述氢化油为氢化松香油。
5.如权利要求1所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述释药孔的直径为0.2-0.35毫米，所述栓芯包衣后增重1%_4% ;所述包衣材料包括海藻酸、海藻酸钠、聚丙烯葡聚糖、聚乙烯甲基醚或聚乙烯醇缩丁醛中的一种或多种；所述增塑剂包括二乙酰单甘油酯、癸二酸二丙酯或琥珀酸丙酯中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述包衣材料为海藻酸和聚丙烯葡聚糖的混合物，所述海藻酸和聚丙烯葡聚糖的重量份数比为1-5:6-10。
7.如权利要求5所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为6.5-15份的丙二醇单棕榈酸双酯。
8.如权利要求7所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为1-3份的羟丙基淀粉。
9.如权利要求8所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述栓芯还包括重量份为2-6.5份的单硬脂酸钙。
10.如权利要求9所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂，其特征在于，所述膨胀栓控释制剂各成分的重量份数为: 栓芯: 中硝唑20 克霉唑16 醋酸氯己定0.8
聚氧乙烯单硬脂酸酯108 吐温6032 氣化松再油10
丙.:醇单棕榈酸双丨唱7,5
羟丙楨淀粉1.5
单硬膽酸#!4.5 控释包衣:海藻酸5
聚丙錄葡聚糖15
癸二酸二丙酯10膨胀载体200 C
11.如权利要求9所述的双唑泰阴道膨胀栓控释制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 1)涂覆在膨胀载体表面的栓芯的制备: a.将基质置于水浴中加热熔融，制得熔融物； b.称取处方量的甲硝唑、克霉唑和醋酸氯己定，粉碎，与丙二醇单棕榈酸双酯及单硬脂酸钙混合均匀，制得混合物； c.将步骤b制得的混合物加入步骤a制得的熔融物中，搅拌下加入羟丙基淀粉，混合均匀，制得混合物； d.将步骤c制得的混合物倒入栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，制成涂敷在膨胀载体表面的栓芯； 2)膨胀栓控释制剂的制备: e.将包衣材料溶于乙醇中，搅拌下加入增塑剂,制成乙醇均一液； f.将步骤d制得的涂敷在膨胀载体表面的栓芯置于包衣锅中，用步骤e制得的均一液喷雾包衣，喷雾速度3ml/min，包衣锅内温度40°C，包衣锅转速30r/min，至栓芯增重1%_4%，冷冻干燥，制得包衣栓芯； g.采用机械钻孔或激光打孔在包衣栓芯表面打出0.2-0.35毫米的释药孔，制成膨胀栓控释制剂。
【文档编号】A61P31/02GK103735547SQ201310750222
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】邱学良, 邱明世 申请人:哈尔滨欧替药业有限公司, 邱明世