新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种用于治疗心绞痛的药物单硝酸异山梨酯的控释制剂，尤其涉及渗 透活性物质迟释型微丸及该控释片的制备方法。
【背景技术】
[0002] 单硝酸异山梨酯为新一代的硝酸酯类抗心绞痛的药物，其可以扩张静脉强于动 脉，减少心肌耗氧量，亦可舒张动脉血压以及可扩张冠脉血管，从而降低心脏射血阻力，改 善心肌缺血，特别适用于冠心病、心绞痛患者的防治，是目前硝酸酯类药物中较有前途的品 种之一。
[0003] 单硝酸异山梨酯口服吸收很快，30分钟后达到血药浓度的高峰，无肝脏首过效应， 生物利用度高达1〇〇%，消除半衰期长，约5小时，代谢物无活性，肾脏为该药物的主要排泄 途径，少量经胆汁排泄。
[0004] 单硝酸异山梨酯的上市制剂有普通制剂和缓释制剂，其中普通制剂每天需服用 2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，导致不良反应严重，而缓释制剂虽减少了给药次数， 但由于其非恒速释药，药物的释放和吸收速率又会受到患者体内胃肠液等因素的影响，因 此其血药浓度的波动依然较大，有效作用时间和副作用的大小因人而异，具有不可控性。因 此开发稳定释药的单硝酸异山梨酯控释制剂是很有必要的。而渗透泵制剂便可以达到零级 释药的效果，单硝酸异山梨酯适合制成渗透泵控释片，可长时间维持有效的血药浓度，且血 药浓度波动较小，副作用小，个体差异小，患者顺应性好。
[0005] 渗透泵片的药物释放百分率的基本影响因素是片芯组成，其中产生主要渗透压的 渗透压活性物质更为重要。单室渗透泵片制备简单，但存在着一个问题：随着释药进程的推 进，半透膜内外的渗透压差逐渐减少，释药动力逐渐下降，导致室内药物释放不完全，末端 残留约10%左右的药物。
【发明内容】
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[0006] 本发明的目的是提供一种可以使泵室内药物的末端残留少于5%的单硝酸异山梨 酯控释制剂，它含有有效量的单硝酸异山梨酯及一种或多种药学上可接受的辅料。
[0007] 本发明的一个特点是制备了迟释型渗透活性物质微丸，并将其加入片芯中，因此 片芯中便含有两种形式的渗透活性物质，一种为与药物及其他辅料混合在一起制粒的普通 形式的渗透活性物质，另一种便是该迟释型微丸形式。该迟释型微丸主要在释药后期释放 出适量的渗透压活性物质，来补充减小的渗透压动力，从而进一步推动后期的药物释放。
[0008] 本发明的另一目的是提供了渗透活性物质迟释型微丸和新型单硝酸异山梨酯微 孔渗透泵控释制剂的制备方法。
[0009] 本发明的单硝酸异山梨酯的控释制剂包含含有渗透活性物质的迟释型微丸的含 药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜。
[0010] 所述渗透活性物质迟释型微丸丸芯组成为：
[0011] 渗透活性物质 8-20mg/片
[0012] 填充剂 3-10mg/片
[0013] 渗透活性物质与填充剂的质量比例 8:2-5:5
[0014] 所述的微丸隔离层包衣液组成为：
[0015] 隔离层成膜材料 3%-6%(质量体积比，g/ml)
[0016] 所述微丸控释层包衣液组成为：
[0017] 控释层成膜材料 8%-15% (质量体积比，g/ml)
[0018] 增塑剂 15-30% (质量比，g/g)
[0019] 抗粘剂 40-60% (质量比，g/g)
[0020] 所述片芯处方的组成为：
[0021] 单硝酸异山梨醋 30_60mg/片
[0022] 渗透活性物质迟释型微丸 10_20mg/片
[0023] 渗透压活性物质（一般形式） 10_30mg/片
[0024] 填充剂 适量
[0025] 所述半透性控释衣膜包衣液的组成为：
[0026] 成膜材料 2%-5% (质量体积比，g/ml)
[0027]致孔剂 18%-25% (质量比，g/g)
[0028] 所述迟释型微丸的填充剂为蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或多种。
[0029] 所述迟释型微丸的隔离衣的成膜材料有羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚 乙烯醇中的一种或多种。
[0030] 所述迟释型微丸的控释层的成膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中 的一种或多种；增塑剂有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯、丙二醇中的一种或 多种；抗粘剂有滑石粉、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁中的一种或多种。
[0031] 所述迟释型微丸中及片芯中内加的渗透活性物质有山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化 钠、氯化钾中的一种或多种。
[0032] 所述的片芯中填充剂有淀粉及其衍生物、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种。
[0033] 所述的片芯外的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、欧巴代CA、乙基纤维素、聚乙烯、 丙烯酸树脂中的一种或多种；所述的致孔剂有聚乙二醇400、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维 素、山梨醇中一种或多种；所述的增塑剂有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯、丙 二醇中的一种或多种。
[0034] 其他辅料包括微丸中用到的粘合剂、片剂中用到的粘合剂可选择用水、不同浓度 的乙醇水溶液、糖浆、不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液：润滑剂可选择滑石粉、硬脂酸 镁或氢氧化铝；溶解包衣材料的溶剂可选择用乙醇、甲醇、水、丙酮。
[0035] 所述的渗透活性物质迟释型微丸的制备方法为：渗透活性物质和填充剂分别过 80目筛，将原辅料过60目筛混合均勾，制软材，挤出滚圆，于40°C干燥24小时，筛取24-30 目之间的微丸进行包衣；将隔离层包衣材料溶于乙醇和水的混合物中，用流化床对微丸进 行包衣，隔离层包衣结束后，于40°C干燥3小时；将抗粘剂和增塑剂加入水中，用高速剪切 匀化机匀化IOmin后慢慢倒入尤特奇水分散体中，将经40目筛过滤的混悬液对微丸进行二 次包衣，结束后于40°C老化5小时。
[0036] 所述的单硝酸异山梨酯控释制剂的制备方法为：单硝酸异山梨酯与辅料过80目 筛，将原辅料过60目筛混合均匀，湿法制粒，颗粒与迟释型微丸混合均匀，压片；将半透 膜包衣材料、致孔剂按比例溶于丙酮与水的混合物中，对片芯进行包衣，增至所需厚度，于 40°C固化8小时。
[0037] 本发明的优点是：减少给药次数，提高病人依从性，血药浓度平稳，降低不良发应， 同时使